New title

Transfusjon
kontra alternative
behandlingsmetoder
ved akutte blødninger
Rapport fra Kunnskapssenteret Nr 8–2005
En medisinsk metodevurdering
basert på egen litteraturgjennomgang
Om rapporten: Akutte blødninger kan innebære stor fare for pasienten. Rask
og effektiv behandling er svært viktig. Blod-og plasmaprodukter brukes til dette
formål i store deler av den somatiske sykehusmedisinen både i Norge og in-
ternasjonalt. Målet med denne medisinske metodevurderingen fra Kunnskaps-
senteret er å kartlegge effekten av behandling ved akutte og livstruende blød-
ninger (hemoterapi). Den omhandler også bivirkninger ved transfusjon samt
lovverk og etiske forhold. Gjennomgangen av den vitenskapelige litteraturen
på området er basert på et systematisk litteratursøk og er gjennomført etter in-
ternasjonalt anerkjente prinsipper. Konklusjoner: Volumerstatning Evidens-
grunnlaget taler for at væske som inneholder krystalloider og kunstige kolloider
er likeverdige med plasmaproduktet albumin til volumerstatning. Likevel kan
det tenkes at noen undergrupper av pasienter kan ha best nytte av albumin,
fordi det meste av dokumentasjonen er om behandling av intensivpasienter.
Oksygentransport Evidensnivået er generelt lavt for effekt av transfusjon av
røde blodlegemer (erytrocytter) ved akutt blødning. Restriktiv bruk
(fortsetter på baksiden) Transfusjon kontra alternative behandlingsmetoder ved akutte blødninger Rapport fra Kunnskapssenteret Nr 8-2005 En medisinsk metodevurdering basert på egen litteraturgjennomgang Tidligere SMMs styringsgruppe vedtok i 2003 å nedsette en utredningsgruppe for å gjennomføre en medisinsk metodevurdering om "Transfusjon versus alternative behandlingsmåter ved akutte blødninger". Prosjektet ble videreført da SMM og flere andre aktører innen helseområdet ble slått sammen i Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten den 01.01.2004.
Kunnskapssenteret oppnevnte følgende utredningsgruppe:Avd.overlege, professor Hans Erik Heier, Ullevål universitetssykehus (faglig leder)Professor, overlege Dag Sørlie, Universitetssykehuset Nord-Norge Seksjonsoverlege, professor Eldar Søreide, Stavanger Universitetssjukehus Ass.lege Wilhelm Bugge, Nasjonalt Folkehelseinstitutt Ass.lege Knut Hjelmeland, Nasjonalt Folkehelseinstitutt Seniorforsker Lise Lund Håheim, Kunnskapssenteret (prosjektkoordinator) For Bugge og Hjelmeland har deltakelse i utredningsgruppen vært en del av deres spesialistutdanning i klinisk farmakologi.
Alle deltakerne i utredningsgruppen har levert habilitetserklæringer og bekrefter at de ikke er inhabile i dette arbeidet.
Bibliotekar Elizabeth Buntz, Kunnskapssenteret, har utført det systematiske litteratur-søket.
Professor Bjørn Hofmann, Kunnskapssenteret og Universitetet i Oslo, har bidratt til etikk-kapitlet.
Utredningsgruppen ba Jehovas vitner om et autorativt utsagn til rapporten og om deres referanseliste av den vitenskaplige litteratur de benytter. Deres uttalelse ved Hans Jacob Lilletvedt, Sykehusinformasjonstjenesten for Jehovas vitner, er inkludert i rapporten.
Seniorrådgiver Marit Nygård, Statens helsetilsyn, har forfattet kapitlet "Lover som regulerer transfusjon/hemoterapi".
Lise Lund Håheim Nestleder Seniorforsker 2. BAKGRUNN OG MANDAT . 112.1 Mandat . 11 3. INNLEDNING . 133.1 Kort historisk oversikt . 133.2 Transfusjonspraksis i Norge og andre land . 143.2.1 Forbruksmønstre for blodprodukter . 143.2.2 Transfusjonspraksis: Hvem får transfusjon? . 153.3 Fysiologi og patofysiologi ved akutt blødning . 163.3.1 Oksygentransport og forbruk . 163.3.2 Fysiologiske forandringer ved anemi . 173.4 Akutt blødning som klinisk problem . 193.5 Hemoterapi – klinisk bruk av blodprodukter – noen generelle forhold . 3.6 Blodkomponenter . 203.7 Alternative preparater og metoder ved akutt blødning . 203.8 Bivirkninger ved transfusjon med relevans ved akutt blødning . 3.8.1 Immunologiske bivirkninger . 213.8.2 Sirkulatoriske bivirkninger . 223.8.3 Overføring av infeksiøse agens . 223.8.4. Ukjente bivirkninger . 23 4. METODE . 244.1 Litteratursøk . 244.2 Inklusjons- og eksklusjonskriterier . 244.3 Vurdering av litteratur . 25 5. RESULTAT AV LITTERATURSØK . 285.1.1 Volumerstatning . 285.1.2 Oksygentransport . 315.1.3 Hemostase . 34 6. RELEVANTE VURDERINGSELEMENTER . 396.1 Juridiske forhold ved transfusjon og etiske vurderinger knyttet til tolkning av lovverket . 6.1.1 Lover som regulerer transfusjon / hemoterapi . 396.1.2 Uttalelse fra Jehovas vitner . 426.1.3 Moralske utfordringer ved transfusjon . 436.2 Økonomiske forhold i transfusjonstjenesten . 46 7. GENERELL DISKUSJON . 49 8. SCIENTIFIC SUMMARY . 55 10. VEDLEGG . 7310.1 Oversikt over ekskludert litteratur ved Trinn 3 / Table of Excluded literature at stage three . 10.2 Søkestrategi / Search strategy . 75 11. EVIDENSTABELLER/EVIDENCE TABLES . 7711.1. Volume replacement . 7711.2 Oksygentransport . 8711.3 Hemostase . 102 Ordliste
Hemostase – forebygge eller motvirke blødning
Hemoterapi – klinisk bruk av humane blodprodukter
Oksygentransport – transport av oksygen med blodet fra lunge til vev
Transfusjon – tilføre pasienten produkter av humant blod
Erytrocytter – røde blodlegemer
Bakgrunn Akutte blødninger kan innebære stor fare for pasienten. Rask og effektiv behandling er av største viktighet. Blod-og plasmaprodukter brukes klinisk i store deler av den soma-tiske sykehusmedisinen ved behandling av akutt blødning, både i Norge og andre indu-strialiserte land Tidligere Senter for medisinsk metodevurdering (SMM) mottok i 2003 en henvendelse fra Sørlandet sykehus, Kristiansand der senteret ble bedt om "--- å bidra til å avklare om tendensen til bruk av transfusjonsblod i sykehusmedisinen kan sies å være unødig stor". Bakgrunnen for henvendelsen var at medlemmer av Jehovas vitner fortsatt nekter transfusjon når det vanligvis anses å være klinisk nødvendig.
Transfusjonstjenestens kvalitetsråd ble også kontaktet om saken og anbefalte utrednin-gen for ytterligere å optimalisere transfusjonspraksis i Norge. FormålFormålet med rapporten er å kartlegge effekten av behandling ved akutte og livstruende blødninger. Målet med behandlingen er volumerstatning, sikring av evne til oksygen-transport og å forebygge eller motvirke blødning (adekvat hemostase.) En totalvurdering av all hemoterapi ble ansett som umulig å gjennomføre. Utredningsgruppen konsentrerte seg derfor om å kartlegge det vitenskapelige grunn-laget for behandling ved akutt blodtap innenfor 24 timer fra blødningsstart.
Utredningsgruppen ble også bedt om å gi en oversikt over bivirkninger ved transfusjon samt over lovverk og etiske forhold som angår hemoterapi. Ved planlagt kirurgi der man forventer blodtap, kan forebyggende tiltak settes inn. En omfattende medisinsk metodevurdering/Health Technology Assessment (HTA)-rapport fra Danmark for ISPOT-gruppen fra 2001 (1), gir en god oversikt over aktuelle metoder og legemidler. Søkestrategi og arbeidsformDen medisinske metodevurderingen er gjennomført etter internasjonalt anerkjente prin-sipper. Det er foretatt en systematisk gjennomgang av publisert vitenskapelig litteratur basert på et systematisk litteratursøk. Søket identifiserte litteratur om akutte blødninger ved traumer og i forbindelse med kirurgi innen 24 timer etter blødningsstart i Medline, EMBASE og Cochrane. Ingen pasientgrupper skulle ekskluderes. Litteraturen ble fordelt på 3 lesepar. Vurderingen av litteraturen ble gjort trinnvis fra vurdering av 2438 abstrakter til de siste 81 artikler som er inkludert i evidensgrunn-laget. Litteraturgjennomgangen er systematisert etter de tre hovedelementene i hemoterapi ved akutt blødning: Volumerstatning, sikring av evne til oksygentransport og forebyg-ging eller motvirking av blødning (adekvat hemostase.) Det er ikke funnet evidens for at bruk av det eneste humanbaserte preparatet til volum-erstatning, albumin, gir fordeler av betydning ved akutt blødning sammenlignet med væske som inneholder kunstige kolloider eller krystalloider. Det er ikke funnet evi-dens for at kunstige kolloider og krystalloider gir ulike resultater. Hvorvidt tilføring av væske (væskeresuscitering) bør starte prehospitalt eller ikke er fortsatt kontroversielt, og likeså i hvilken grad man bør tilstrebe lavt eller mer normalisert blodtrykk hos pasi-enten i akuttfasen. Det er god evidens for at ellers friske, unge mennesker tåler at hemoglobin-konsentra-sjonen reduseres til 5 g/dl, såfremt blodvolumet opprettholdes. Det inntrer redusert muskelstyrke, tretthetsfølelse og lett reduksjon av kognitive funksjoner, men dette normaliseres umiddelbart når eget blod reinfunderes etter å ha vært oppbevart kort tid utenfor kroppen. Det er sannsynlig, men ikke vist med tilsvarende evidens, at den reduserte hjerte-lun-gekapasiteten hos eldre fører til dårligere toleranse for akutt blodmangel (anemi) enn hos yngre. Det synes derfor rimelig å legge transfusjonstrigger høyere hos eldre og syke enn hos yngre og ellers friske. Det er god evidens for at en restriktiv transfusjonspolitikk for røde blodlegemer (ery-trocytter) generelt er bedre enn en liberal politikk hos intensivpasienter, men forbehold må tas for at resultatene er oppnådd med leukocyttholdige erytrocyttpreparater. Enkelte resultater taler for at transfusjon av erytrocytter bør gis ved høyere hemoglobinnivå hos pasienter med ustabil angina pectoris / hjerteinfarkt enn andre. I Norge brukes leuko-cyttfiltrerte erytrocytt-konsentrater, som ser ut til å være forbundet med færre bivirknin-ger. Det er ikke vist at infusjon av røde blodlegemer lagret i blodbank, har god effekt, ver-ken straks eller etter noen timer. Det inntrer betydelige endringer i egenskapene til ery-trocytter ved slik lagring.
Rutinemessig bruk av blodoppsamler for tilbakeføring av blod under operasjon (intrao-perativ retransfusjon) er vanskelig i mange situasjoner med akutt blødning. Det er ikke funnet evidens for at kunstige oksygenbærere per i dag kan erstatte transfusjon av ery-trocytter. Det finnes derfor ingen etablerte alternativer til erytrocytt-transfusjon når det oppstår alvorlig akutt lav hemoglobinkonsentrasjon i blodet.
Det er svakt evidensnivå for at tilførsel av ferskfrosset plasma / Octaplas® reduserer behovet for transfusjon av røde blodlegemer ved akutt blødning. Antall studier er lavt, og studiene er gjennomgående små. Det er også svakt evidensnivå for effekt av trans-fusjon av trombocytter ved akutt blødning.
Det er funnet god evidens for at bruk av medikamenter med fibrinolysehemmere fører til redusert transfusjonsbehov ved akutt blødning. Det er ingen dokumentasjon for blod-sparende effekt av desmopressin, men det kan ikke utelukkes at desmopressin har effekt i undergrupper, for eksempel ved hjertekirurgi. Hvilken klinisk plass det nye preparatet rekombinant koagulasjonsfaktor VIIa vil få ved akutt blødning er ennå uklart, ettersom studier av medikamentet ikke gir entydige svar.
Evidensgrunnlaget taler for at væske som inneholder krystalloider og kunstige kol-loider er likeverdige med plasmaproduktet albumin til volumerstatning. Mesteparten av dokumentasjonen stammer fra behandling av intensivpasienter, og det kan tenkes at noen undergrupper av pasienter vil profitere på å få albumin til volumerstatning. Betydningen av hypertont saltvann, prehospital væsketerapi og hypotensiv resusci-tering ved akutt blødning er ennå ikke helt avklart.
• Oksygentransport Det er generelt lavt evidensnivå for effekt av transfusjon av røde blodlegemer (ery-trocytter) ved akutt blødning. Evidensgrunnlaget taler for at restriktiv bruk av ery-trocyttkonsentrater gir minst like gode resultater som liberal bruk, med mulig unntak for pasienter med angina pectoris. For behandling ved akutt blødning finnes ingen etablerte alternativer til erytrocyttkonsentrater fra blodbank. Det er uklart i hvilken grad disse har samme effekt som tilbakeføring av ferske, egne erytrocytter. Det er en rekke uavklarte forhold knyttet til kvaliteten av røde blodlegemer i konsentrater fra blodbank. Blødningskontroll ved hjelp av kompresjon og kirurgiske prosedyrer (adekvat kirur-gisk hemostase) er første tiltak ved all behandling av akutt blødning. Evidens for hva som er optimal bruk av ferskfrosset plasma og trombocyttkonsentrater ved akutt blødning, mangler nesten fullstendig. Medikamenter med fibrinolysehemmere er vist å gi redusert blødning uten økt trombosetendens. Betydningen av å bruke medika-mentet rekombinant koagulasjonsfaktor VIIa for å redusere akutt blødning er ikke avklart.
• Forbruk i Norge Det totale blodforbruket i Norge er moderat i forhold til land det er naturlig å sam-menlikne seg med. Det er ikke grunnlag for å konkludere med at det brukes for mye blod- og plasmaprodukter ved norske sykehus, heller ikke ved akutt blødning. Økende alder i befolkningen og økende terapeutiske muligheter kan tilsi at behovet for blodprodukter forblir uendret i lang tid. Det må anses som en høyt prioritert opp-gave for transfusjonsmiljøet i Norge og internasjonalt å sørge for at evidensgrunn-laget for hemoterapi bedres.
2. Bakgrunn og mandat Transfusjon er en medisinsk behandlingsform som består i å tilføre pasienten produkter av blod fra friske mennesker. Transfusjon er substitusjonsbehandling, som tar sikte på å kompensere for misforhold mellom produksjon og forbruk/tap av blod eller blod-bestanddeler hos pasienten. Transfusjon helbreder altså ikke en sykdomsprosess, men kompenserer for følgene av den.
I Norge stammer alt blod til transfusjon fra frivillige, ubetalte givere som forblir anonyme overfor mottakeren. Motivasjonen for givning er altså i hovedsak altruistisk, og blodet er en gave fra et menneske til andre mennesker. All medisinsk behandling bør gi reell hel-segevinst for pasienten. Transfusjon skal behandles med respekt for giverens ønske om å bidra til medmenneskers helse. Er gevinsten tvilsom eller ikke påvisbar, bør behand-ling vanligvis ikke gis. Disse forholdene understreker forpliktelsen behandleren har til å anvende transfusjon på sikrest mulig vitenskapelig grunnlag. Tilgangen på giverblod vil alltid være begrenset. Ingen kan presses til å gi blod. Transfusjon kan dessuten aldri skje fullstendig risikofritt. Derfor skal helsevesenet være best mulig orientert om alternative behandlingsformer og anvende slike der effekt og risi-konivå er sammenlignbar med transfusjon. Ved planlagt kirurgi der man forventer blodtap, kan blodtapet forebygges. En omfattende medisinsk metodevurdering/Health Technology Assessment (HTA)-rapport fra Danmark for ISPOT-gruppen fra 2001 (1), gir en god oversikt over aktuelle metoder og legemidler. Den foreliggende rapporten beskriver især kunnskapsgrunnlaget for transfusjon i klinisk praksis med utgangspunkt i behandling av akutt blødning. 2.1 MandatDen opprinnelige tittel for prosjektet var "Blodoverføring kontra alternative behand-lingsmetoder". Etter drøftinger i utredningsgruppen foreslo man for Styringsgruppen å endre tittelen på prosjektet til "Transfusjon kontra alternative behandlingsmetoder ved akutt blødning". Med akutt blødning forstår man blødning som er så stor og så rask at transfusjon anses som aktuell behandling.
Bakgrunnen for å endre tittelen var at transfusjon brukes i store deler av dagens soma-tiske medisin på mange og svært ulike indikasjoner og at det anvendes en rekke ulike blodprodukter. Man ønsket videre å konsentrere seg om det som var den opprinnelige og relativt veldefinerte indikasjonen for blodoverføring, nemlig akutt, større blødning. Styringsgruppen sluttet seg til dette forslaget. Ekspertgruppen skal foreta en systematisk gjennomgang av den foreliggende vitenskapelige dokumentasjonen for transfusjon kontra alternative behandlingsme-toder ved akutt blodtap. Formålet med behandlingen er å forebygge og behandle hypovolemi og/eller anemi. Behandlingsmetoder omfatter her blodprodukter og blod-produkterstatninger, samt relevante prosedyrer. Mulige bivirkninger skal også vurderes. Vurderinger av etiske og økonomiske aspekter ved tiltakene skal inkluderes.
Utredningsgruppen var i tillegg bedt av Kunnskapssenteret spesielt om å innhente informasjon om effekt av rekombinant koagulasjonsfaktor VIIa.
Utredningsgruppen har konsentrert seg om å kartlegge det vitenskapelige grunnlaget for behandling ved akutt blodtap innenfor 24 timer fra blødningsstart. Funnene blir også diskutert i bredere sammenheng med henblikk på å besvare den opprinnelige henven-delsen fra Jehovas vitner, og for å bidra til å optimalisere transfusjonstjenesten i tråd med ønske fra Transfusjonstjenestens kvalitetsråd.
3.1 Kort historisk oversiktJames Blundell regnes gjerne som den første som utførte transfusjon basert på grunn-leggende patofysiologisk forståelse (1818-ca.1840). Han var obstetriker i London og ga transfusjon til kvinner med livstruende blødninger ved fødsel. Mangel på antikoagula-sjon og forståelse av blodtyper gjorde imidlertid at transfusjon nesten ikke ble foretatt i det 19. århundre. Grunnleggende immunbiologiske og tekniske fremskritt gjorde det mulig å ta transfusjon i bruk fra begynnelsen av det 20. århundre. Bruken skjøt fart under den spanske borgerkrig og under 2.verdenskrig. Tekniske fremskritt da og under Koreakrigen la grunnen for vår tids oppdeling av blodet i ulike blod-og plasmaproduk-ter, som anvendes på ulike indikasjoner. Blodbehovet hos blødende kvinner som føder og soldater har vært den opprinnelige drivkraften bak utvikling av transfusjon på fysiologiske indikasjoner. Det vitenskapelige grunnlaget for transfusjon reflekterer likevel en utvikling som omfatter de siste 400 år (2-4): • Forståelsen av at blodet sirkulerer i et lukket system: William Harvey, ca. 1625• Forståelsen av at blod som tapes ved blødning, kan erstattes ved tilførsel av blod: Richard Lower, ca. 1660 • Forståelsen av at det eksisterer en artsbarriere som gjør at blod ikke kan overføres mellom arter: James Blundell, ca.1820 • Livreddende effekt av transfusjon ved alvorlige blødninger hos fødende kvinner: James Blundell, ca.1820 • Blødningsstansende effekt av transfusjon: James Blundell, ca.1840• Grunnleggende human blodtypeserologi: Karl Landsteiner, 1901-2• Klinisk transfusjon ved kirurgiske inngrep: Ludvig Hektoen (Chicago) / Alexis Carrel (New York) 1905-10 • Transfusjon som behandling ved ikke-akutt anemi: Olav Hanssen, RH, Oslo 1912• Antikoagulasjon med citrat: Louis Agote og Richard Lewisohn 1913-14• Antisjokkeffekt av transfusjon av helblod: Allierte styrker 1918• Blodbankprinsippet: Innført 1936-9 under den spanske borgerkrig• Antisjokkeffekt av plasma: John Elliott 1938 (tilfeldig oppdagelse)• Antisjokkeffekt av pasteurisert albumin fraksjonert fra plasma: Edwin Cohn 1942; ekstensiv utbygging av plasmafraksjonering i USA og UK • Mer avansert blodtypekunnskap: R.R.A.Coombs o.a. 1945-85• Fremstilling og transfusjon av trombocytter (blodplater): Ca.1950 som følge av frykt • Plastposer til tapping av givere, velegnet til oppdeling av blodet i røde blodlegemer, trombocytter (senere) og plasma: Korea-krigen 1951-54 • Systematisk volumterapi ved blødningssjokk: Yom Kippur-krigen 1967• Behandling av hemofilikere med proteinkonsentrater fra fraksjonert plasma: USA • Vevstypeimmunologi: fra ca. 1965 • Immundefektbehandling: Fra ca. 1970• Forskning omkring blodets og sirkulasjonsapparatets oksygentransporterende evne: • Trombocyttimmunologi (fra ca. 1980)• Infeksjonsforebyggende tiltak (særlig fokusert etter 1985) pga. risiko for HIV-smitte.
Transfusjon ble tatt i bruk som antatt livreddende eller livsforlengende behandling, især i relasjon til behov i krig. Lista foran viser at forskningen har vært konsentrert om tekniske løsninger, det immunbiologiske grunnlaget for å kunne gi transfusjon, og om utvikling av stadig mer avanserte blodprodukter, først og fremst fra plasma. Forbausende lite forskning synes å ha vært utført for å definere klinisk optimal bruk av blodprodukter (6). Intet blodprodukt har vært tatt i bruk på basis av kontrollerte kliniske undersøkelser, men i de senere år er transfusjonspraksis etterprøvd i enkelte slike stu-dier. Disse omtales nedenfor.
Vår tids grunnleggende forståelse av patofysiologien ved akutt blødning ble først utvi-klet i 1970-årene. Det oppsto derfor et misforhold mellom utviklingen av de tekniske mulighetene for transfusjon og det medisinsk-biologiske grunnlaget for klinisk anven-delse av blodprodukter. Tiden synes mer enn moden for en gjennomgang av kunnskaps-grunnlaget for dagens transfusjonspraksis. 3.2 Transfusjonspraksis i Norge og andre land 3.2.1 Forbruksmønstre for blodprodukter Det er ikke kjent hvor mye blod og blodprodukter som transfunderes årlig globalt. Derimot er det kjent at antall tappede enher blod per 1000 innbyggere varierer betydelig mellom de enkelte europeiske landene (fig.1). Siden det er liten utveksling av cellulære blodprodukter over landegrensene og få blodprodukter utdateres, reflekterer tappetalle-ne i stor grad forbruket. Ulikhetene har bestått med bare små endringer over mange år. Donations per 1000 inh. in European countries 2001
Irland krike tland Hellas Island skland Kild e :Eila S a n dbo r g, EBA, og Nie ls Mikk e lse n, FIBD O N = Nordic country – only voluntary, non-remunerated donations. Paid donations may be included in some
of the other countries. Figures reflect domestic consumption, since exchange across state borders is negligible.
Figures have been fairly stable for many years
Source: European Blood Alliance / Øystein Flesland,MD Figur 3.2.1 Forbruk av blod per 1000 innbyggere i europeiske land i 2001. Forbruket er lavere i Norge enn i de andre nordiske landene. Tas Europarådets østlige medlemsstater med der forbruket er lavt, ligger Norge på europeisk gjennomsnittsfor-bruk (fig.3.2.1). Av vesteuropeiske land oppgir Frankrike og Italia lavere relativt for-bruk enn Norge. Forbruket i USA er noe høyere enn i Norge (7) (ca. 50 mot 41 enheter erytrocyttkonsentrat / 1000 innbyggere / år), mens forbruket i Canada angis å være lavere (28 enheter /1000 innb /år) (8). De vedvarende forskjellene i forbruk mellom land med velutviklet helsevesen og noen-lunde likt sykdomspanorama tyder på at andre forhold enn evidensbasert kunnskap har betydelig innflytelse på hvordan blodprodukter brukes. Det er også kjent at forbruket av blodprodukter varierer mye mellom sykehus, både i Norge (9) og i Europa (10). En spørreundersøkelse blant norske anestesiologer har vist varierende praksis når det gjel-der vurdering av transfusjonsbehov, og det ser ut til at yngre kolleger gjennomgående aksepterer lavere hemoglobinverdier enn eldre før transfusjon ordineres (11). Det er ingen alminnelig enighet om hvilke forhold som har ledet til de vedvarende for-skjellene i forbruk landene i mellom. Utredningsgruppen vil peke på at det som især drev opp tappetallene i 1970- og 1980-årene var behovet for plasma til fremstilling av faktor VIII til behandling av hemofili A (4). Praksis i hemofilibehandling varierte mye fra land til land, og forbruket av FVIII ble gjerne høyere i land som hadde egne plas-mafraksjoneringsanlegg enn i land som ikke hadde slike. Det store behovet for plasma fremstilt fra fullblod gjorde at tilbudet av erytrocytter til transfusjon ble rikelig. Både Danmark, Finland og Sverige fikk slike anlegg, i motsetning til Norge. Fullgod sta-tistikk er ikke tilgjengelig, men forskjellene i forbruksmønster etablerte seg tydelig i denne perioden, og de har fortsatt etter at behovet for human faktor VIII avtok i løpet av 1990-årene. Forbruket på nasjonalt nivå er godt beskrevet, mens forbruket i gitte kliniske situa-sjoner er mindre kjent. Fra Finland er det publisert at konsentrasjonen av hemoglobin før transfusjon ved utvalgte, elektive ortopediske og urologiske inngrep i 1990-årene, var ca. 10 g/dl (12). Ved Ullevål Universitetssykehus er det vist at gjennomsnittlig trans fusjonsterskel for multitraume-pasienter i 2002 var 7,6g /dl (13), Det er ikke klart hvor representative disse tallene er for klinisk praksis i de to landene, men som enkelt-observasjoner er de i tråd med at man har høyere forbruk av erytrocytter i Finland enn i Norge i forhold til folkemengden. Fra USA er det publisert tall som viser store varia-sjoner i transfusjonspraksis ved alminnelige kirurgiske prosedyrer (14;15), uten at dette nødvendigvis ga signifikant utslag på konsentrasjonen av erytrocytter (målt ved hema-tokrit) ved utskrivelse fra sykehuset (15).
Også i Norge varierer forbruksmønsteret for blodprodukter fra sykehus til sykehus. For eksempel bruker Rikshospitalet langt mer albumin og Octaplas i forhold til erytrocytt-forbruket enn Ullevål Universitetssykehus (16). Det er ikke foretatt noen analyse av årsaken til disse ulikhetene, og det er derfor ikke klart om ulike pasientmaterialer eller ulike retningslinjer og terskelverdier for transfusjon ligger til grunn.
3.2.2 Transfusjonspraksis: Hvem får transfusjon? Tall fra Storbritannia viser at ca. 20% av transfusjonene gis til personer under 40 år,
mens ca. 50% blir gitt til personer over 65 år. Transfusjon gis til omtrent like mange
kvinner som menn, men kvinner i yngre aldersklasser transfunderes litt oftere enn menn (17). Andre tall fra samme land viser at snaut 50 % går til kirurgiske og gynekologiske pasienter og ca. 50% til medisinske pasienter, men for sammenligning med andre land må en ta forbehold om at definisjonen av kirurgiske og medisinske pasienter kan vari-ere. Median alder for transfusjonsmottakerne var 63 år (18).
Delvis publiserte tall fra Ullevål Universitetssykehus 1. halvår 2002 viser at 62% av blodproduktene ble gitt til personer over 45 år. Ca. 65% av erytrocyttene ble gitt til kirurgiske og gynekologiske pasienter og vel 20% til medisinske. 12% av erytrocyttene ble gitt til multitraumepasienter, hvorav 75% var menn med gjennomsnittsalder 30 år. Transfusjon ble gitt noe hyppigere i nyfødtperioden enn til eldre barn. I gjennomsnitt mottok hver transfusjonsmottaker ved UUS 5 enheter erytrocytter. Hvis dette tallet er representativt på landsbasis, betyr det at ca. 40 000 personer mottar erytrocytt-trans-fusjon hvert år i Norge. Det er rimelig å anta at hovedindikasjonene for transfusjon er annerledes hos personer over enn under 45 år og at mange av de overlevende yngre mottakere vil bli transfundert på nytt for andre diagnoser. Ut fra dette er det rimelig å anta at inntil 50% av befolkningen vil motta transfusjon i løpet av livet dersom nåvæ-rende transfusjonspraksis opprettholdes. Mindre enn halvparten av disse vil få trans-fusjon for akutt, uventet blødning . Transfusjon blir ofte gitt til meget syke pasienter. For eksempel døde 18% av de trans-funderte multitraumepasientene i et UUS'materiale, mot 5,1% av de ikke-transfunderte (19). 3.3 Fysiologi og patofysiologi ved akutt blødning 3.3.1 Oksygentransport og forbruk En betydelig blødning kan føre både til sykelighet og død. Tapes mye blod raskt, vil det sirkulerende blodvolumet bli sterkt redusert (hypovolemi). I første fase vil da blodfor-syningen til mindre viktige organer bli sterkt redusert, mens hjertet øker slagfrekvensen for å sikre forsyningen til vitale organer. Pasienten blir blek, har høy pulsfrekvens og lavt blodtrykk. Fortsetter blodtapet uten tilstrekkelig blod- og/eller volumerstatning, vil hjertet etter hvert bremse frekvensen for i det lengste å forbli fylt ved hvert slag. Til slutt vil hjertet stoppe. Opprettholdes blodvolumet helt eller delvis, vil antallet sirkule-rende røde blodlegemer være nedsatt (anemi). Dette vil føre til nedsatt oksygentilførsel til vevene. Hvert individ har sannsynligvis en minste hemoglobinverdi for tilstrekkelig vevsoksygenering spesifikk for dette individets generelle allmenntilstand (hjerte, lunger, sirkulasjon, alder, ernæring, infeksjon m.m.). Organismen er avhengig av oksygentilførsel til alle celler og vev. Dermed er vedlike-hold eller gjenopprettning av normal vevsleveranse av oksygen (DO2) av grunnleggen- de betydning, og en eventuell påvisning av unormal eller utilstrekkelig DO2 en grunn til å overveie transfusjonsbehandling (fig. 3.3.1).
Det er tre grunnleggende komponenter for å sikre tilstrekkelig oksygen til alle deler av organismen: lungefunksjonen, hjertefunksjonen og blodets transport av oksygen.
1. Faktorer som kan påvirke transporten av oksygen over de små lungeblærene (alve- olene) kan påvirke DO2 (kronisk obstruktiv lungesykdom, KOLS, lungebetennelse, sammenfall av lunge m.m.). Med nedsatt lungefunksjon og derav følgende dårligere tilførsel av oksygen til de røde blodlegemene vil man kunne påvise en nedsatt oksy-genkonsentrasjon i pulsåreblodet (SAO2). Den enkleste måten å øke SAO2 på er å øke mengden av oksygen i den luften som pasienten puster inn. 2. Hjertets minuttvolum er en funksjon av tilførsel av blod, hjertets sammentreknings- kraft og intensitet og motstanden mot utpumpingen av blod. Disse forhold kan mani-puleres farmakologisk for å øke minuttvolumet og derigjennom øke leveransen av oksygen. Det enkelte individ har imidlertid spesifikke og viktige begrensninger på hvor langt det er hensiktsmessig å presse hjertet gjennom slik påvirkning.
3. Å opprettholde det sirkulerende blodvolumet er i de fleste blødningssituasjoner vel begrunnet selv om det fører til at resterende hemoglobin da blir tynnet ut (normovo-lemisk anemi). Unge, friske mennesker tåler en stor blødning ned mot en hemoglo-binkonsentrasjon på 5 gr/dl under forutsetning av at tapt volum erstattes (20-23).
Figur 3.3.1. Figuren viser forandringer i DO2 med forandringer i hemoglobin (Hgb) konsentrasjon og oksygenmetning (SAO2). Nedsatt SAO2 fører til økt behov for minutt- volum (cardiac output, CO) for å opprettholde normal oksygenleveranse. Korreksjon av SAO2 vil redusere minuttvolum tilsvarende. 3.3.2 Fysiologiske forandringer ved anemi Ved kritisk lav oksygenleveranse (DO2) kan en måle opphopning av melkesyre (laktat) og mer og mer av tilgjengelig oksygen trekkes ut av blodet (økende oksygenekstrak-sjons ratio). Det er grunn til å mistenke utilstrekkelig blodsirkulasjon og oksygenman-gel i deler av organismen ved lavere oksygenmetning enn 55 % i det sentrale venesys-temet. Overvåkning av disse variablene krever vanligvis innleggelse av et Swan Ganz termodilusjonskateter som også kan måle hjertets minuttvolum og derved bidra til å sortere de enkelte faktorer mot hverandre.
Tabellarisk oversikt over fysiologiske forandringer ved anemi
Fra tabell 12.1 i kapittel 12 "Anemia and red blood cell transfusion. Physiologic adapta-
tions to blood loss and anemia" ((24) ).
Hjertets minuttvolum (CO)
1. Hjertets minuttvolum øker med økende normovolemisk anemi.
2. Økende minuttvolum ved normovolemisk anemi er et resultat av øket slagvolum.
3. Bidraget fra økt hjertefrekvens til det økte minuttvolum ved normovolemisk anemi
er individuelt variabelt (for eksempel på grunn av betaadrenerg receptorblokkade).
Andre sirkulatoriske endringer
1. Blodseigheten (viskositeten) reduseres.
2. Normovolemisk anemi fører til økt sympatisk aktivitet.
3. Økt kraft og intensitet i hjertets sammentrekninger (myokardkontraktilitet)
4. Nedsatt motstand i pulsåresystemet (systemvaskulær motstand)
5. Redistribuering av minuttvolumet mot hjertet og hjerne og bort fra mage-tarmområ-
6. Maksimal oksygenleveranse ses ved hemoglobinverdier på fra 10-11 g/dl.
7. Global oksygenforsyning avtar ved hemoglobinverdier under 10g/dl.
Blodføring i hjernen og hjertets kransårer
1. Hjernens blodføring øker under anemi.
2. Blodføringen i hjernen og i hjertets kransårer øker under anemi.
3. Moderat anemi forverrer ikke oksygenmangel i hjernen hos pasienter med karsyk-
dom i pulsårene til eller i hjernen. 4. Forkalkning i hjertets kransårer kan føre til sviktende oksygenleveranse og sviktende pumpefunksjon (hjertesvikt) selv ved moderat anemi (< 10 g/dl).
Pasienter med nedsatt koronar reserve ved koronarsykdom og/eller høy alder har ned-satt toleranse for anemi. Kombinasjonen av anemi og koronarsykdom reduserer maksi-mum koronarflow betydelig. Et fysiologisk definert endepunkt for utilstrekkelig oksygentilførsel i vevene synes å være økt grad av uttrekk av oksygen fra tilgjengelig blod (oksygenekstraksjonsratio over 0,30), - en økning i melkesyrenivå (laktatnivå) og en samlet oksygentilførsel for hele individet på mindre enn 10-12 ml/kg/min (DO2). Både økning av oksygenkonsen- trasjonen i luften til lungene, stimulering av hjertet, økning av det sirkulerende blodvo-lum (tilførsel av væske/blod, endring av distribusjon med for eksempel hodet lavt, kom-presjon/avstenging av større vevsavsnitt som ved sjokkbukse) kan i det enkelte tilfellet være aktuelle tiltak for å bedre vevsoksygenering. I enkelte spesielle situasjoner kan det være mulig å manipulere oksygenforbruket også ved å senke organ- eller kroppstempe-ratur.
3.4 Akutt blødning som klinisk problemVed akutte blødninger vil manglende erstatning av blodvolumet medføre nedsatt sirku-lasjon (hjerteminuttvolum). Kroppen kompenserer ved å sentralisere sirkulasjonen til de to viktigste organene; hjertet og hjernen. I første omgang vil sirkulasjonen til hud og muskulatur bli nedsatt, deretter sirkulasjon til indre organer som nyre og lever. Raskt tap av mer enn 40% av det totale blodvolumet vil kunne gi umiddelbar hjertestans. Langvarig nedsatt sirkulasjon vil kunne medføre organskade og senere død. Av denne grunn står erstatning av det tapte blodvolumet ved hjelp av intravenøse væsker sentralt i behandlingen (25). Selv om prinsippet er alment akseptert er det en betydelig medisinsk diskusjon rundt valg av erstatningsvæske, endepunkter for optimal volumerstatning og hvor aggressiv væskebehandlingen bør være før man har fått stoppet blødningen. Ved stor blødning som man antar at man ikke raskt får kontroll over, bør transfusjon over-veies tidlig. Antar man derimot at man raskt vil få kontroll, kan man avvente transfu-sjon.
Som eksempel på informasjon om forekomst av akutte blødninger, kan Traumesenteret ved Ullevål Universitetssykehus (UUS) vise til at det blir gitt massiv transfusjon (=mer enn 10 enheter erytrocytter på 24 timer) til 30-40 pasienter per år (19). Traumesenteret er landets største og fungerer delvis som nasjonalt senter, men det er ikke kjent hvor stort antall tilsvarende pasienter som behandles ved andre sykehus. Ca. 5% av blod-forbruket ved UUS går til massive transfusjoner ved behandling av akutt blødning ved traumer. Hvor stor del av forbruket som går til å behandle akutt blødning i andre sam-menhenger, er ikke kjent. Man må også regne med at en del blod benyttes til å øke hemoglobinkonsentrasjonen etter operasjon i den hensikt å mobilisere pasienten tidli-gere. Det finnes ikke data som sier noe om hvorvidt slik bruk av transfusjon har den tilsiktede effekt. Det har vært hevdet at akutt blødning ved fødsel står for ca. 25% av alle mor-dødsfall ved fødsel globalt (26). Massiv blødning (>2000ml) forekom hos ca.0.25% av alle fødende i London (27) og krevde i gjennomsnitt transfusjon av 6.4 enheter erytrocyt-ter. Alvorlig blødning (>1500ml) synes å forekomme ved snaut 1% av fødsler i Norge (28;29).
3.5 Hemoterapi – klinisk bruk av blodprodukter – noen generelle Ved akutt blødning anvendes blodprodukter til 3 formål:
1. Volumerstatning: Hensikten er å normalisere og opprettholde volumet av den væs-
ken som befinner seg i sirkulasjonssystemet. Et væskevolum inne i blodåresystemet (intravasalt volum) over et visst minimumsnivå er nødvendig for at blodtrykket skal opprettholdes slik at det blir tilstrekkelig blodgjennomstrømming i kritiske organer. Adekvat volumerstatning er derfor grunnleggende ved behandling av akutt blødning. 2. Oksygenering: Hovedoppgaven til erytrocyttene er å frakte oksygen fra lungene til
vevene. Blødning fører til at antall erytrocytter reduseres, slik at transportkapasiteten for oksygen kan bli for liten selv om blodvolumet er tilstrekkelig. 3. Sikring av hemostase: Blod inneholder blodplater (trombocytter) og en serie pro-
teiner som kan reagere med hverandre i sekvens slik at det dannes en plateplugg som tetter igjen hull i åreveggen og stanser blødning. Ved større blødninger eller som følge av ulike sykdommer kan én eller flere av disse faktorene komme ned under kritisk nivå slik at det tross ellers adekvat behandling ikke er mulig å få stanset pågående blødning. 3.6 BlodkomponenterVed blodbankene er følgende produkter tilgjengelige for transfusjon ved akutt blødning: Albumin 4% løsning i 100ml og 250 ml flasker, albumin 20% løsning i 100ml flas-ker.
• Oksygentransport: SAGMAN erytrocyttkonsentrat: Inneholder 40-60 g hemoglobin i erytrocytter. Kan etter gjeldende regler oppbevares i blodbanken i inntil 35 dager ved 4oC. Vil hos en pasient på 70 kg med normalt blodvolum gi en stigning av hgb-konsentrasjon = 0,7-1g/dl. Preparatet er leukocyttfiltrert og inneholder <1x106 leukocytter.
• Sikring av hemostase: Trombocyttkonsentrat fra 4 givere (fra buffy coat) eller 1 giver (trombaferese): Inneholder 250-300 x 109 trombocytter. Kan etter gjeldende regler oppbevares i blodbanken i inntil 6,5 døgn ved 22oC. En enhet trombocyttkonsentrat vil hos en pasient på 70 kg med normalt blodvolum gi en stigning i antall sirkulerende trombo-cytter på 25-40 x 109/l. Preparatet er leukocyttfiltrert og inneholder <1x106 leuko-cytter.
Plasmaprodukter: Helplasma/Octaplas®: Preparatet er virusinaktivert, standardisert helplasma fremstilt fra pools av plasma fra ca. 3000 givere. Det foreligger i blodtype A og AB i poser à 200 ml. Innholdet tilsvarer plasmainnholdet i ca. 450 ml helblod. Blodbanken leverer konsentrater av koagulasjonsfaktorer. 3.7 Alternative preparater og metoder ved akutt blødning
1. Alternative preparater til volumerstatning omfatter kunstige kolloider (dekstra-
ner, gelatiner og stivelsespreparater), samt krystalloidløsninger (saltløsninger, oftest
bufret og som kombinasjon av flere salter). De alternative preparatene er i utstrakt
klinisk bruk.
2. Alternative preparater til oksygenering omfatter hemoglobinløsninger og løsnin-
ger av perfluorokarboner. Hemoglobinløsninger har langt kortere halveringstid enn
erytrocytter (0,5-1 døgn vs. 50-60 døgn), og flere preparater har vist seg å føre til at
arterier trekker seg sammen slik at det oppstår uønsket blodtrykkstigning. Foreløpig
har ingen hemoglobinløsninger funnet etablert klinisk anvendelse. Perfluorocarboner
har lineært forhold mellom oksygen partialtrykk og oksygeninnhold og har vist seg
lite brukbare i praksis. Verken hemoglobinløsninger eller perfluorokarboner er tatt i
bruk i Norge. (for oversikt se (24;30;31).
3. Alternative preparater til sikring av hemostase: Fibrinolysehemmere kan anven-
des for å hemme nedbrytingen av fibrin og dermed stabilisere det blødningsstansende
koagelet og tilhørende trombocyttyplugg. Av rekombinante (genteknologisk frem-
stilte) koagulasjonsfaktorer er faktor VIIa (aktivert faktor VII) av særlig interesse
ved akutt blødning. I noen sammenhenger kan også lokal applikasjon av koagula-
sjonsfaktorer være en terapeutisk mulighet. Hypofysehormonet oxytocin brukes til å
begrense akutt blødning ved fødsel. Desmopressin (en syntetisk analog av hypofyse-
hormonet vasopressin) virker på hemostasen ved å øke konsentrasjonen av FVIII og
von Willebrands faktor.
4. En alternativ metode til oksygenering er autotransfusjon i form av oppsamling av
eget blod fra blødende område og retransfusjon. Slik autotransfusjon kan skje med flere teknikker, også ved akutt blødning. 5. For å samle blodet rundt vitale organer har såkalt sjokkbukse vært anvendt. Denne
virker ved å redusere blodtilførselen til underekstremitetene.
3.8 Bivirkninger ved transfusjon med relevans ved akutt blødning 3.8.1 Immunologiske bivirkninger • Blodtypeuforlikelighet og hemolytiske transfusjonsreaksjoner: Hvis mottaker har
antistoff mot blodtypeantigener på giverens erytrocytter, kan disse bli hemolysert. Den hemolytiske reaksjonen er særlig sterk ved reaksjon mellom antistoff av IgM klasse ved reaksjon med antistoffer i blodtypesystemet ABO. Slike reaksjoner kan være livstruende. Det nystartete systemet for overvåking av bivirkninger ved trans-fusjon i Norge har registrert ett slikt tilfelle i 2004 (32). Frekvensen av hemolytiske transfusjonsreaksjoner i andre blodtypesystemer har vært angitt som 1:3000 – 1:6000 transfusjoner (33;34).
• Febrile
Ved oppbevaring i blodbanken blir blodceller ødelagt. Derved frigjøres betennelsesmediatorer og vasoaktive substanser, som kan gi febrile reaksjoner hos mottaker. Slike reaksjoner angis å ha blitt langt sjeldnere etter innføring av leukocyttfiltrering av alle cellulære blodprodukter, men tall er ikke publisert. Uten leukocyttfiltrering angis fra USA "Minor allergic reactions" = 1:100 transfusjoner (33). • Immunsuppresjon:
En rekke undersøkelser, herunder randomiserte kliniske trials, tilsier at transfusjon av celleholdige blodprodukter fører til redusert immunforsvar og økt forekomst av postoperative bakterielle infeksjoner. Det har også vært hevdet at transfusjon gir økt fare for recidiv av visse former for cancer, for eksempel ca.coli. Effekten minimaliseres sannsynligvis ved konsekvent bruk av leukocyttfiltrerte blod-komponenter, slik man gjør i Norge (for oversikt se (33) og (31).
• Transfusjonsassosiert akutt lungeskade (TRALI): Dette er en tilstand med
akutt respirasjonsbesvær som følge av lungeødem. Tilstanden inntrer få timer etter transfusjon og kan være livstruende. Frekvensen er usikker, men angis av noen til 1:5000 transfusjoner (33). Tilstanden kan utløses av HLA-antistoffer i plasma fra blodgiveren rettet mot antigener hos mottakeren. I Norge anvendes pool-preparatet Octaplas®, HLA-antistoffer fra givere med slike er fortynnet i annet plasma i så stor grad at TRALI ikke utløses. Sannsynligvis kan TRALI også utløses av lipidnedbry-tingsprodukter fra cellerester i blodproduktet. TRALI er ikke beskrevet i Norge etter at Octaplas® ble tatt i bruk i 1992, men tilstanden er lett å overse hos intensivpasien-ter som kan ha respirasjonsproblemer av ulike og sammensatte årsaker. 3.8.2 Sirkulatoriske bivirkninger • Sirkulatorisk
De fleste blodkomponenter har volumeffekt og belas- ter derfor sirkulasjonssystemet. Transfusjon bør doseres mest mulig nøyaktig, slik at ikke sirkulasjonssvikt oppstår. Dette er særlig viktig hos eldre, sirkulatorisk svekkete individer. • Acidose:
Lagrete erytrocyttpreparater har redusert pH. Dette forstyrrer organismens syre-base-status og dermed bl.a. svekke evnen til hemostase. Det kan antas at dette er særlig viktig ved massive transfusjoner.
• Utilstrekkelig
Ved lagring reduseres erytrocyttenes innhold av 2,3- difosfoglycerat (2,3-DPG). Dette fører til at oksygenet blir hardere bundet til hemo-globin. Det er ikke avklart om dette fører til at transfunderte erytrocytter har redusert evne til å avgi oksygen i vevene. Skulle så være tilfelle, kan transfusjon av erytrocyt-ter ha paradoksal effekt på organismens evne til å transportere oksygen til vevene. Relevant forskning er i gang (35).
• Bilirubinemi:
Siden opptil 25% av de transfunderte cellene fjernes i løpet av første døgn etter transfusjonen, skal store mengder hemoglobin brytes ned. Ved massive transfusjoner kan derfor pasienten bli icterisk uten at det foreligger immunmediert, hemolytisk transfusjonsreaksjon (36). 3.8.3 Overføring av infeksiøse agens • Virusinfeksjoner: Følgende sykdomsgivende vira kan overføres ved transfusjon:
• Retrovira (Human Immunodeficiency Virus (HIV) 1 og 2, Human T-cell Leukemia Virus (HTLV) 1 og 2) • Hepatittvira: Hepatitt A, B og C • Cytomegalovirus For å forebygge overføring av virus blir alle blodgivere testet for HIV og hepatitt B og C ved hver givning. Ved første gangs registrering blir giverne også testet for HTLV. Ingen blodprodukter blir gitt før testene er funnet negative. Da Cytomegalovirus bare overføres med celler, forebygges denne overføringen ved hjelp av blodbankenes leuko-cyttfiltrering (se nedenfor). Smittepresset for hepatitt A er meget lavt i Norge, og denne sykdommen gir ikke bærertilstand. Alle plasmaprodukter blir dessuten behandlet med termiske og/eller kjemiske metoder for å inaktivere virus som ikke er påvist ved testing. Siden testing av blodgivere for HIV ble innført i Norge i 1985, er det registrert 1 over-føring av HIV ved transfusjon (i 1995). Etter 1990 er det registrert 1 overføring av hepatitt B (i 1993) og 1 av hepatitt C (i 1995) (37). Det er ikke registrert overføring av hepatitt A. Siden 1990 antas det å være transfundert ca. 2,5 millioner enheter erytro-cyttkonsentrat i Norge (9;38), trolig til noe over 500 000 mottakere. Det er ikke påvist overføring av virus med plasmaprodukt i Norge etter 1985. • Bakterielle infeksjoner: Bakterier kan komme inn i blodposen fra giverens hud eller
blod og forårsake til dels alvorlig, akutt sykdom hos mottakeren. Bakterier fra hud vil
sjelden vokse ved 4oC, mens tarmbakterien Yersinia enterocolitica vil kunne vokse ved
denne temperaturen og infisere mottakeren. I Norge er det beskrevet 1 overføring av Y.
Enterocolitica siden 1990 (39). Siden trombocyttkonsentrater oppbevares ved 22oC, kan
også vanlige hudbakterier mv. vokse i slike produkter.Det er antatt at faren for sepsis
ved trombocytt-transfusjon er i størrelsesorden 1:12000 transfusjoner når ikke særlige
overvåkingstiltak gjennomføres (40). I Norge er det rapportert ett tilfelle av overføring
av B. cereus til immunkompromittert pasient med dødelig utgang. For å forhindre slik
overføring er det etablert bakteriologisk overvåking av trombocyttkonsentrater ved 19
av 24 norske blodbanker som produserer slike for transfusjon (41).
• Spirocheter: Syfilis kan overføres med ferskt fullblod. Alle nye givere blir testet for
syfilis, men da smittepresset i Norge er meget lavt, testes ikke giverne ved senere giv-
ninger. Syfilis-spirocheten dør i løpet av få timer ved oppbevaring ved 4oC. Syfilis vil
derfor ikke overføres med erytrocyttkonsentrat eller plasmaprodukter. Overføring med
trombocyttkonsentrat er ikke beskrevet.
• Prioner: Det er sannsynlig, men ikke endelig vist, at prioner som utløser variant
Creudtzfeldt-Jacobs sykdom kan overføres med celleholdige blodprodukter. Det antas,
men er heller ikke vist, at risikoen reduseres betydelig ved å filtrere vekk leukocyttene
i disse produktene. Det finnes ikke observasjoner som tilsier at prioner kan overføres
med plasmaprodukter, men det skal understrekes at metodene som inaktiverer vira i
slike produkter, ikke inaktiverer prioner.
3.8.4. Ukjente bivirkninger I kjølvannet av AIDS-krisen i 1980-årene har stadig nye bivirkninger og komplikasjo-ner ved transfusjon blitt beskrevet. Priontrusselen er ett av de nyeste eksemplene. Det synes klokt å anta at vi ennå ikke har full oversikt over de farer som truer ved trans-fusjon.
4.1 Litteratursøk Utredningsgruppens arbeid ble basert på systematiske litteratursøk. Prosjektleder sørget for å få utført litteratursøket i henhold til mandatet og prosjektplanen.
SøkestrategiDet ble søkt etter relevant litteratur i følgende bibliografiske databaser: • Medline • HTA-database • Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE) • Cochrane Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR)Cochrane Controlled Trials Register (CCTR)Det ble utarbeidet et søk som favnet all relevant litteratur i henhold til mandatet. For detaljert søkestrategi se vedlegg. Siste oppdaterte søk ble foretatt per 13.01.2005. Tilleggssøk:1. Det ble foretatt tilleggssøk om "post-transfusion survival". Der ble 19 artikler iden- tifisert, én ble vurdert og ekskludert. 2. Tilleggssøk ble utført for "hemoglobin solutions" og 62 artikler ble identifisert, men ingen ble inkludert. 3. Da det ikke ble identifisert aktuelle artikler om blodplater, ble det gjennomført et ekstra søk i Medline med søkeord: Platelets AND hemostasis AND temperature AND haemorrhage. Søket ga 25 referanser og ingen av dem var aktuelle. Tre aktuelle retningslinjer for behandling ved akutte blødninger ble identifisert (42-44).
Det ble innhentet informasjon fra produsenten NovoNordisk A/S av rekombinant faktor VIIa for å få rede på status av pågående studier, publikasjoner sendt til tidsskrift, publi-serte abstrakter og status for godkjennelse av rekombinant faktor VIIa ved forskjellige tilstander (f.eks. traumer, fødsler m.m.). Utredningsgruppen har innhentet informasjon om pågående studier fra Northfield Laboratories Inc., USA, og fått forbruksdata for kolloider for volumerstatning fra IMS Health Norway. Jehovas Vitner har, på vår anmodning, oversendt kopi av den referanseliste over littera-tur som Jehovas Vitner benytter. 4.2 Inklusjons- og eksklusjonskriterierStudiene skal omhandle alle fire inklusjonskriteriene: pasientgruppe, intervensjon, ende-punkt og studiedesign 1. Pasientgruppe: Omfatter alle pasienter som vanligvis vurderes for transfusjon ved 2. Intervensjon: Dokumentasjonen skal omfatte blodprodukter og blodprodukterstatnin- ger, samt prosedyrer som forebygger og behandler hypovolemisk sjokk under akutte blødningstilstander og /eller anemi. Klinisk bruk av blodprodukter omfatter: • Oksygentransport 3. Primært endepunkt: overlevelse og liggetid. Sekundært endepunkt: komplikasjoner og funksjonssvikt så som infeksjoner, sirkula-sjonssvikt og transfusjonsreaksjoner. Økonomiske og etiske vurderinger som for eksempel manglende beredskap.
4. Studiedesign- Systematiske oversikter: meta-analyser og metodevurderinger- Randomiserte kontrollerte studier (RCTs) - Kontrollerte studier med quasi-randomisering (pseudo-RCTs)- Prospektive - Kasus-kontroll-studier- Ikke-kontrollerte studier og kohort-studier med historiske kontroller- Retningslinjer Ytterligere inklusjonskriterier:Språk: Artikler som har engelskspråklige abstrakt samt norsk litteratur. Franske og tyske artikler er av interesse.
Tidsperiode: 1980-2004Det er aktuelt å gi en oversikt over relevante pågående studier. Dyrestudier er av interesse. Eksklusjonskriterier for litteratur var ikke-systematiske oversikter, lederartikler, kasuistikker, brev, ekspertkommentarer eller konsensus-rapporter. Denne litteraturen kunne imidlertid bli brukt som bakgrunnslitteratur og for søk etter relevante primær-studier.
4.3 Vurdering av litteratur Identifiseringen av litteraturen ble gjennomført som beskrevet i "Medisinsk metode-vurdering. En innføring". Ved Trinn 1 ble alle innhentede abstrakter fra litteratursøket fordelt og vurdert av lese-par. Hver enkelt leser gjorde en selvstendig vurdering av de utleverte abstraktene for relevans. I alt 2438 abstrakter ble vurdert. De artikler som ble funnet relevante av minst én leser, ble bestilt i fulltekst. Hver artik-kel ble igjen vurdert av leseparet. Artikler som ikke oppfylte kravene til studiedesign, populasjon, intervensjon og utfallsmål ble ekskludert. På Trinn 2 ble 618 artikler gjen-nomgått.
Ved Trinn 3 ble artiklene gjennomgått nøye for å se om de skulle inkluderes til bruk i dokumentasjonsgrunnlaget for rapporten. De artikler som ble funnet å ha mangler eller svakheter med tanke på intern validitet spesielt, ble ekskludert. Intern validitet ble vur-dert i henhold til sjekklister for hver type studiedesign med formål om spesielt å se i hvilken grad resultatene var påvirket skjevt. De ekskluderte artikler på dette trinnet er listet opp med begrunnelse; se vedlegg. Overføringsverdien (ekstern validitet) til nor-ske forhold ble vurdert på dette stadium. Hver artikkel ble rangert (tabell 4.1) og gitt en evidensstyrke (tabell 4.2) (45). Det ble vurdert 214 artikler på Trinn 3 hvorav 81 artikler ble inkludert i dokumentasjons-grunnlaget og 133 artikler ble beholdt som bakgrunnslitteratur eller ekskludert. De 81 artiklene fordelte seg med 18 artikler om volumerstatning, 31 om oksygentransport og 32 om hemostase. I tillegg ble resultatene presentert i forhold til kliniske problemstil-linger. Flere studier omhandler behandling ved elektive operasjoner, og utrednings-gruppen er av den oppfatning at disse studiene har overføringsverdi til akutt uventet stort blodtap. Det ble gitt en evidensstyrke (tabell 4.3) for dokumentasjonsgrunnla-get for hvert område som rapporten tok opp; volumerstatning, oksygentransport og hemostase. Etter avslutning av litteratursøket er det publisert to forventede artikler om rFVIIa som er inkludert i evidensgrunnlaget. Informasjon om rFVIIa var spesielt etterspurt i man-datet.
Tabell 4.1. Rangeringen er basert på total vurdering av kvalitet Brukes hvis alle eller de fl este kriteriene fra sjekklisten er oppfylt; der kriteriene ikke er oppfylt hvis studien eller oversikten høyst sannsynlig ikke vil endre seg Brukes hvis noen av kriteriene fra sjekklisten er oppfylt; der kriteriene ikke er oppfylt eller ikke er adekvat beskrevet hvis konklusjonene av studien eller oversikt sannsynligvis ikke vil endre seg Brukes hvis få eller ingen av kriteriene fra sjekklisten er oppfylt; hvor kriteriene ikke er oppfylt eller ikke er adekvat beskrevet hvis konklusjonene av studien eller oversikt antas å ville endre seg Tabell 4.2. Studietyper og studiekvalitet Studietyper og studiekvalitet
Meget god meta-analyse, systematisk oversikt av RCT eller RCT som har meget liten risiko for bias Vel gjennomført meta-analyse, systematisk oversikt av RCT eller RCT med liten risiko for bias Meta-analyse, systematisk oversikt av RCT eller RCT med stor risiko for bias Meget god systematisk oversikt av kasus-kontroll- eller kohortestudier med meget liten risiko for konfundering, bias, eller tilfeldighet og en høy sannsyn-lighet for at sammenhengen er kausal Vel gjennomført kasus-kontroll- eller kohortestudier med liten risiko for kon-fundering, bias, eller tilfeldighet og en moderat sannsynlighet for at sammen-hengen er kausal Kasus-kontroll- eller kohortestudier med høy risiko for konfundering, bias, eller tilfeldighet og en signifikant risiko for at sammenhengen ikke er kausal Ikke-kontrollerte studier (med et element av sammenligning til stede); regis-terstudier, pasientserier Ekspertuttalelser, deskriptive studier, kasuistikker Tabell. 4.3. Evidensstyrke for rapporten Styrke Studiedesign og evidensnivå
Minst en meta-analyse, systematisk oversikt eller RCT på nivå 1++ og med høy ekstern validitet ellerEn systematisk oversikt av RCT eller studier som i hovedsak er på nivå 1+ der resultatene er direkte overførbare og viser konsistente resultater Studier på nivå 2++ og som er direkte overførbare og viser konsistente resul-tater ellerEkstrapolerte resultater fra studier på nivå 1++ eller 1+ Studier på nivå 2+ og som er direkte overførbare og viser konsistente resul-tater ellerEkstrapolerte resultater fra studier på nivå 2++ Studier på nivå 3 eller 4 ellerEkstrapolerte resultatert fra studier på nivå 2+ 5. Resultat av litteratursøk Hvert kapittel har en tabellarisk oversikt som viser hva slags type preparater som er studert. Studienes evidensnivå er oppgitt i tabellene. Presentasjonen er inndelt etter: 1. Volumerstatning2. Oksygentransport3. Hemostase 5.1.1 Volumerstatning Oversikt over studier som utgjør evidensgrunnlaget innen volumerstatning:
Tidspunkt for behan- dlingsstart og behan- Krystalloider Bunn Kunstige kolloider Jungheinrich (56) Krystalloider vs Sammenlikning Syntetiske og Volumerstatning vs Behandlingsmål og – strategi (inkludert dyrestudier) Ved akutte blødninger vil manglende erstatning av blodvolumet medføre gradvis nedsatt sirkulasjon (hjerteminuttvolum). Kroppen kompenserer ved å sentralisere sirkulasjonen til de to viktigste organene; hjertet og hjernen. Det ble funnet en pasient-serie med akutte store blødninger i forbindelse med kirurgi hvor forfatterne tilskrev den lave mortaliteten at behandlerne hele tiden tilstrebet normovolemi (25). To meta-analyser av intravenøs volumbehandling hos pasienter med alvorlige skader konkluderte derimot med at det ikke er god vitenskapelig støtte for at tidlig (prehospital) og stor volumterapi generelt er fordelaktig, men fant heller ikke god dokumentasjon for det motsatte (46;47). Flere randomiserte studier er ønskelig for å kunne definere den optimale volumterapi hos denne pasientgruppen. Meta-analy-sene bygger på 4 RCTs, men også resultater fra eldre studier hos andre typer pasienter er tatt med i den ene (47). I en av de randomisert studiene som er inkludert i begge meta-analysene (46;47), ble preoperativ (inkludert prehospital) krystalloid væsketerapi sammenliknet med ingen væske før kirurgi start hos unge pasienter med penetrerende skader (kniv- og skuddskader) mot kroppen (48). Studien viste signifikant økt dødelig-het ved tidlig væskebehandling og vakte stor oppmerksomhet. Senere er studien blitt kritisert på grunnlag av lang tid til hemostatisk kirurgi tross kort transporttid. Videre er det vist at de negative resultatene alene skyldes en overdødelighet i pasientgruppen med direkte hjerteskade. Det pågår derfor fremdeles en diskusjon om hvorvidt resultatene kan appliseres på andre traumeundergrupper, som f.eks eldre, stumpe skader med og uten hodeskade og ved lange transporter (46). Hypotensjon hos pasienter med alvorlig hjerneskade er assosiert med økt dødelighet, og denne pasientgruppen er således ikke aktuell for væskerestriksjon prehospitalt (50).
Flere forfattere har lansert kompromisser i volumbehandlingen som skal ivareta behovet for å erstatte tapt blodvolum uten dermed å øke blødningen ytterligere. Det fysiologiske rasjonale er å motvirke alvorlig hypovolemi uten at samtidig systolisk blodtrykk og dermed blødningen øker (hypotensiv resuscitering) (46;47). Disse anbefalingene bygger i særlig grad på en meta-analyse av dyrestudier (60), som viste at i modeller med pågå-ende blødning var både ingen væskebehandling og for mye intravenøs væske forbundet med økt dødelighet. Kun én studie har forsøkt å teste om hypotensiv resuscitering lar seg gjennomføre i klinisk praksis og om det påvirker utfallet (49). Her ble traumepa-sienter randomisert til to forskjellige verdier for systolisk blodtrykk ( > 100 mmHg vs. > 70 mmHg) for å se om en lavere akseptert verdi ga klinisk gevinst i form av økt over-levelse. Forfatterne fant ingen forskjell i overlevelse, og en styrkeanalyse etter avslut-tet undersøkelse viste at en slik forskjell nesten ville være umulig å vise. Forfatterne observerte også at blodtrykket endret seg uavhengig av volumerstatning eller ikke. Transfusjonsbehov eller bruk av blodprodukter i de to gruppene ble dessverre ikke rap-portert. Valg av intravenøs volumerstatningI enkelte land og på enkelte sykehus har 4% albumin blitt brukt som volumerstatning helt frem til i dag. En nyere studie fra Australia og New Zealand (52) som sammenlik-net isotont saltvann og 4% albumin som resusciteringsvæske hos 7000 intensivpasienter (traumer, sepsis, lungesvikt) konkluderte med at det ikke var noen forskjell i dødelig-het eller komplikasjoner. Akutt blødning var bare en av mange årsaker til volumterapi i denne studien. En viktig subgruppeanalyse er derfor traumepasientene hvor man fant økt dødelighet i albumingruppen (P=0.06). Forfatterne har senere meddelt at overdø-deligheten i traumegruppen kun gjaldt traumer med samtidig hjerneskade, men disse resultatene er kun presentert som kongressinnlegg. En egen meta-analyse (51) gav hel-ler ikke holdepunkter for at albumin er å foretrekke som resusciteringsvæske.
Hvorvidt kolloider eller krystalloider alene er å foretrekke som volum erstatning har vært gjenstand for diskusjon i flere tiår. Nyere meta-analyser har ikke kunnet bekrefte eller avkrefte at noen av disse har fordeler i form av økt overlevelse (53;58). Med tanke på lavere kostnader og mindre komplikasjoner har dog krystalloider (isotont saltvann eller balanserte saltvannløsninger som Ringer laktat) klare fordeler.
Stivelsprodukter dominerer kolloidbruken både i Norge (salgsinformasjon fra IMS Health Norway) og andre europeiske land, og særlig HES 130/0.4 (= Voluven®) har vært mye brukt og studert (55-57). Hvorvidt et kunstig kolloid er mer velegnet enn de andre til væskeresuscitering har også vært gjenstand for en Cochrane-analyse (58). Studier av kunstige kolloider og albumin 4% ble inkludert. Forfatterne konkluderte med at det ikke var sikre holdepunkt for at et kolloid var mer effektivt og sikrere enn de andre. Samme konklusjon kom også forfatterne av en mindre sammenlikning av forskjellige kolloider ved akutt normovolemisk hemodilusjon frem til (59). Nyere sam-menliknende studier av stivelseprodukter med stor og mindre molekylvekt har vist at produktet med mindre molekylvekt (130/0.4) har bedre volumeffekt, gir mindre påvirk-ning på koagulasjonen og kan gis i større mengde (55-57).
Bruk av hypertone saltvannsløsninger, med eller uten tilsetning av kolloider (kombina-sjonsprodukter), har også vært utprøvet ved akutte blødninger. En ny meta-analyse (53) fant ingen sikre fordeler med hypertone saltvannsløsninger sammenliknet med isotone løsninger hos traume- og postoperative pasienter. Konfidensintervallene utelukker like-vel ikke en betydelig gevinst ved bruk av hypertont saltvann i undergrupper, hvorav pasienter med alvorlige hjerneskader er en særlig aktuell gruppe. De inkluderte studiene gjaldt både sammenlikninger mellom hypertont og isotont saltvann, og kombinasjons-produkter sammenliknet med isotone løsninger. Medisinsk sjokkbukse har vært anvendt i traumatologien for å bremse den pågående blødningen og sentralisere blodvolumet. En Cochrane-rapport fra 1999 (61) identifise-rer 2 studier av tilstrekkelig kvalitet med ca 1200 inkluderte pasienter, og konkluderer med at det ikke er god evidens for at bruk av buksen reduserer hospitaliseringstid, leng-den på intensivopphold eller dødelighet. Sjokkbuksen er nå lite i bruk i Norge både hos traumepasienter og ellers.
5.1.2 Oksygentransport Oversikt over studier som utgjør evidensgrunnlaget innen oksygentransport:
Transfusjonstrigger /lavest Retransfusjon av egne røde Erytrocytter vs annen behan- Vane (86) dling (kunstige oksygen- Oksygenopptak ved anemi Van der Hoeven (88) Lagring av røde blodlegemer Fitzgerald (89) Oksygentransport
Akutt reduksjon av konsentrasjonen av hgb til 7 g/dl forårsaker ingen registrerbare
endringer i menneskelige kognitive funksjoner. Videre reduksjon fører til små reversi-
ble forandringer i reaksjonstid og en reduksjon i både korttids- og langtidshukommelse
(23). Ved akutt isovolemisk reduksjon av hgb-konsentrasjonen til 5 g/dl hos friske for-
søkspersoner er det ikke holdepunkter for kritisk lav oksygentransportkapasitet (DO2),
på grunn av bibeholdt oksygenforbruk (VO2) og uendrede nivåer av plasmalaktat selv ved slike verdier (22).
Slapphet og følelse av svakhet sammen med økt puls ved isovolemisk blodfortynning med hgb ned mot 5 g/dl ble begge reversert ved transfusjon av autologe røde blodlege-mer (20). I en studie på hjerteopererte fant Suttner et al (67) at transfusjon av en eller to enheter erytrocyttkonsentrat ikke endret systemisk oksygentransport eller vevsoksyge-nering, mens 100 % oksygen i respiratorluften hevet disse endepunktene. Dette taler for at lungefunksjonen er mer kritisk for oksygentilbudet til vevene enn hemoglobinkon-sentrasjonen er. Dette støttes av en dyrestudie fra 1999 (88) der grisunger med nedsatt lungefunksjon hadde behov for betydelig høyere oksygenkonsentrasjoner (SVO2) i inspirasjonsluft enn ellers friske griseunger ved samtidig anemi. Ved nedsatt lungefunk-sjon er altså organismens reservekapasitet for DO2 til vevene redusert, og den kritiske konsentrasjonen av hgb er høyere enn ved normal lungefunksjon. Dette er forenlig med at pasienter med dårlig lungefunksjon trenger transfusjon ved høyere hgb-konsentrasjon enn pasienter med normal lungefunksjon.
Økt DO2 kan også oppnås ved normalisering av sirkulerende blodvolum (83).
Laveste aksepterte Hgb-konsentrasjon før erytrocyttransfusjon - "triggerverdi"
De to små eksperimentelle studiene som er nevnt ovenfor, taler for at et menneske tåler
å få sin hemoglobinkonsentrasjon redusert akutt til ca. 5.0g/dl dersom blodvolumet hol-
des normalt og personen har normal hjerte- og lungefunksjon (22;23) De fleste kliniske
studiene er utført på pasienter i intensivavdeling og er derfor bare delvis relevante for
transfusjon ved akutt blødning (52;79). I 1988 publiserte Carson et al (72) et materiale
på 125 pasienter som av religiøse grunner nektet transfusjon; dødeligheten økte fra 8 %
ved blodtap mindre enn 500 ml til 43 % ved blodtap over 2 liter. Hgb-verdi under 6 g/
dl var forbundet med 62 % dødelighet. I 1996 publiserte de samme forfatterne (71) fra
utvidelsen av det samme pasientmaterialet (nå 1958 pasienter) en noe redusert dødelig-
het i alminnelighet ved tilsvarende blødning og lav Hgb, - men de konkluderer spesielt
med at risiko for død øker dersom det foreligger hjerte-karsykdom.
I andre studier (65;78) er konklusjonen at transfusjon er en uavhengig faktor som er assosiert med økt dødelighet, økt tid i intensivavdeling og forlenget opphold i sykehus. En kohortstudie fra 1997 (n=4.470) (69) konkluderte med at anemi øker dødsrisikoen hos kritisk syke med hjertesykdom. Transfusjon til anemiske gamle pasienter med alvorlig skade og kjent hjertesykdom, var forbundet med bedret overlevelse; odds ratio (OR) =0,80 for økning av hgb med 1,0 g/dl. I en randomisert kontrollert studie (n=357) (64) på kritisk syke med hjerte-karsykdom ble pasientene fordelt til grupper med ulik transfusjonstrigger. I den ene gruppern ble pasientene ikke transfundert før hgb var under 7 g/dl, mens den andre gruppen fikk blod når hgb sank under 10 g/dl. Det ble konkludert at også hos kritisk syke med hjerte-karsykdom er en restriktiv transfusjons- praksis trygg med mulig unntak for pasienter med akutt hjerteinfarkt eller vedvarende brystsmerter (ustabil angina pectoris). Hos pasienter operert for forsnevrede kransårer (n=428) fant man (66) ingen negativ effekt av en transfusjonsterskel på 8 g/dl post-operativt. Gjennomsnittsalderen i gruppene var relativt lav (61 år).
I en Cochrane-rapport fra 2002 (63) konkluderes det med at virkningene av lav trans-fusjonstrigger på funksjonell status, sykelighet og dødelighet, særlig hos pasienter med hjertesykdom, trenger å bli undersøkt i store forsøksserier.
Retransfusjon av egne erytrocytter med Cell Saver®
Under hjertekirurgi er pasienten koblet til hjerte-lungemaskin og blodlevringssystemet
er satt helt ut av spill med heparin for å unngå at blodet levrer seg i slanger og kunstig
lunge. All blødning samles da opp og føres tilbake til sirkulasjonen via et filter. Dette
er rutine over hele verden og sparer et stort antall transfusjoner med erytrocyttkonsen-
trat. Tilsvarende er det vist at bare det å suge opp og samle blodet ved store blødninger,
tilsette stoffer som hindrer blodlevring og så gi det direkte tilbake i blodbanen fungerer
ganske godt (77). Dette har vært organisert i norske sykehus, men har aldri fått noen
større plass. I 1999 publiserte Huët et al (74) en meta-analyse av 27 studier innen orto-
pedi og hjertekirurgi. Konklusjonen var at det å ta vare på blødningen under og etter
operasjonen for å gi det tilbake, kan redusere behovet for transfusjoner til ortopediske
pasienter, men bare marginalt til hjertepasienter.
Kunstige oksygenbærere
Perfluorocarbonpreparatet Fluosol DA® ble gitt til 23 kirurgiske pasienter med alvorlig
blodtap fordi de av religiøse grunner ikke ville ha blod (84). Stoffet ble funnet ineffek-
tivt ved alvorlig anemi.
I Europa har perfluorocarbonløsninger (PFC) lenge vært testet som oksygenbærere. I en multisenter RCT (kontrollert, parallellgruppe, fase III- studie) i 34 sentre i 8 europeiske land (82) ble 330 ikke hjertekirurgiske pasienter med blodtap over 20 ml/kg (1,5-2,5 liter) randomisert til PFC + eventuell erytrocyttkonsentrat eller standard transfusjon. Man kon-kluderte med at stoffet kunne redusere behovet for erytrocyttkonsentrat, men at det hadde til dels alvorlige bivirkninger. Senere har Gould et al studert løsning av polymerisert humant hemoglobin (PolyHem®) og rapporterte i 1998 (80) at stoffet ser ut til å være et brukbart blodsubstitutt og kunne redusere bruken av bankblod. I 2002 rapporterte samme gruppe om bruken av PolyHem® til pasienter med kraftig blødning i forbindelse med skader og som av reli-giøse grunner nektet transfusjon (81). Førti pasienter hadde laveste hgb på 3 g/dl, eller under og en 30 dagers dødelighet på 25 % med PolyHem® mot 65 % hos tilsvarende historiske kontrollpasienter som ikke hadde fått stoffet. Gruppen bemerker at forfatterne er direktører, ansatte eller finansiert av det firmaet som produserte PolyHem®. Det mangler studier fra andre grupper om nytten av PolyHem®. En annen kunstig oksygenbærer er polyethyleneglycol-hemoglobin. I en rapport fra 1995 konkluderer Song et al (87) med at stoffet var i stand til å normalisere blod-trykk, oksygenspenning i hjernebarken og frigjøring av dopamin i hjernen etter kraftig utbløding av 2-4 dager gamle grisunger. Vi har ikke funnet kliniske studier av stoffet. Diaspirin kryssbundet hemoglobin (DCL Hgb) har derimot vært testet også klinisk i en multi-traumesenter studie (fase III studie) som ble stoppet av FDA på grunn av at inter-mediæranalyse viste økt dødelighet i forhold til krystalloider eller erytrocyttkonsentrat. I en senere eksperimentell dyrestudie på sau (86) konkluderes det med at stoffet ikke er et effektivt transfusjonssubstitutt for erytrocyttkonsentrat. Hemoglobinpreparat fra storfe har vært studert i 25 år. I en multisenter RCT fra 2000 (85) fikk 48 av 72 pasienter som ble elektivt operert for utposing av livpulsåra nedenfor nyrepulsårene (abdominalt aorta aneurisme), slikt preparat. Konklusjonen var at stof-fet reduserte behovet for erytrocyttkonsentrat hos 27 % av disse pasientene. Stoffet ble godt tolerert og dødeligheten var den samme i gruppene. Fremtidig bruk av dette stoffet virker tvilsom på grunn av prionfaren som hefter ved storfepreparater. Oversikt over studier som utgjør evidensgrunnlaget innen hemostase:
Humane produkter Trombocyttkonsentrater Fersk frosset plasma Diagnostikk-behandlingsalgoritme Avidan Ultrafiltrering av blod Mekanisk hemostase -ved lokal applikasjon Scleroterapi vs annen ninger i oesopha- Mekanisk hemostase ved lokal applikasjon Ferskfrosset plasma Ferskfrosset plasma (FFP) er humant plasma fra fullblod eller fra plasmaferese (109). Etter opptining inneholder FFP nær normale verdier av mange plasmaproteiner (prokoa-gulanter, hemmende komponenter i koagulasjonskaskaden, akutt faseproteiner, immu-noglobiner og albumin). I Norge anvendes for tiden det infeksjonssikrede pool-prepara-tet Octaplas® som er likeverdig med FFP. FFP brukes som kilde til koagulasjonsfakto-rer for å fremme hemostase. Ved akutt blødning blir da indikasjonen forebygging og behandling av fortynnings-koagulopati. Trigger for bruk av FFP/Octaplas® synes likevel å variere mye. En syste-matisk oversikt (109) fra 2004 har sett på 57 randomiserte kontrollerte studier som så på effekten av FFP. Fjorten av disse vedrørte elektive operasjoner og bare 1 massive transfusjoner ved blødning. Dokumentasjonen for klinisk effekt av FFP ved akutt blød-ning er derfor begrenset, og de anbefalte praktiske retningslinjer som foreligger er ikke understøttet av randomiserte kontrollerte studier. Av dette følger at FFP ikke har doku-mentert blodsparende effekt, men også at slik effekt ikke kan utelukkes. TrombocyttkonsentraterDet er ikke identifisert studier som viser forskjell i effekt ved bruk av trombocyttkon-sentrater. En kohortestudie med historiske kontroller rapporterer på en lite tilfredsstil-lende måte gjennomsnittlig bruk av trombocyttkonsentrater ved massive blødninger (79). Nytappet fullblodDet er ikke identifisert studier som tilsier en særskilt hemostatisk effekt av transfusjon av nytappet fullblod.
Ulike legemidler kan være effektive for å redusere blødning hos pasienter som gjen-nomgår kirurgi eller hos pasienter med underliggende hemostatiske defekter som med-fører økt blødningstendens. Et fåtall legemidler har historisk sett blitt brukt for å redu-sere kirurgisk blodtap. Dokumentasjon av effekt og pris på de ulike legemidler varierer i stor grad.
Fibrinolysehemmere Fibrinolysehemmerne hindrer nedbrytningen av fibrin og minsker dermed risiko for blødning. Traneksamsyre (Cyclokapron®) hemmer aktivering av enzymet plasminogen til plasmin. Plasmin er et aktivt enzym som bryter ned fibrinnettverket i en trombe. Aminokapronsyre (Amicar®) og traneksamsyre kalles også for lysinanaloger da de bin-der seg til bindingstedet for aminosyren lysin på plasminogenet. Aprotinin (Trasylol ) er en fibrinolysehemmer som ikke lenger er i bruk i Norge.
TranexamsyreI en større systematisk oversikt (92) viser man at traneksamsyre reduserer blødning i mange ulike sammenhenger. Traneksamsyre reduserer postoperativt blodtap etter flere ulike typer kirurgiske inngrep. Økt risiko for trombose i form av dyp venetrombose, lungeemboli, tromboembolisk cerebral sykdom eller hjerteinfarkt er ikke vist i kliniske studier. I en meta-analyse (90) fra 2003 viste man at traneksamsyre reduserer behovet for allogen transfusjon ved innsettelse av hofte- og kneprotese. I to randomiserte stu-dier fra 2003 reduserte traneksamsyre blodtapet ved innsettelse av hofteprotese (91) og ved keisersnitt (94). I en større meta-analyse (103) fra 1999 viste man at lysinanaloger reduserer blodtap ved hjertekirugi. I en randomisert studie (93) fra 2001 viste man at traneksamsyre reduserte postoperativt blodtap og behov for transfusjon ved innsettelse av ny aortaklaff. Selv om de fleste studier viser blodsparende effekt av traneksamsyre ved kirurgisk intervensjon, viste en randomisert kontrollert studie fra 2004 (95) ingen reduksjon i postoperativ blødning ved primær coronar bypass-kirurgi. I 1983 (102) viste man at traneksamsyre reduserer dødeligheten ved akutt blødning i øvre gastrointestinal traktus. AminokapronsyreSelv om randomiserte studier har vist at aminokapronsyre reduserer blodtap ved ortopediske inngrep (ekskludert studie (119)) og ved hjertekirurgi hos barn (104), har utredningsgruppen valgt å undersøke bare dokumentasjonen på traneksamsyre Cyclocapron®, da dette er den ledende plasminogenhemmeren i det norske markedet. Aminokapronsyre (Amicar®) er mindre potent og har kortere halveringstid enn tranek-samsyre. Aminokapronsyre er ikke i bruk i Norge, Aprotinin (Trasylol®) Dette er den fibrinolysehemmer det er forsket mest på globalt og som har vist god effekt ved blødning (ekskluderte artikler (120-124)). På grunn av opprinnelse fra storfe er ikke medikamentet aktuelt i Norge. Sammenlikning av fibrinolysehemmereEn Cochrane-analyse fra 2004 (105) så på om fibrinolysehemmere reduserer blodtap og transfusjonsbehov ved akutt traumer. Kun to studier med totalt 20 og 77 pasienter stu-derte Aprotinin versus placebo og tilfredstilte inklusjonskriteriene. Studien viser dermed at det er utilstrekkelig evidens fra randomiserte kontrollerte studier fra akutte traumer og man etterspør flere randomiserte kontrollerte studier.
Desmopressin Desmopressin er en syntetisk analog av vasopressin. Vasokonstriktoren desmopres-sin virker på hemostasen ved at nivåene av faktor VIII og von Willebrands faktor øker etter intravenøs eller intranasal administrasjon. For å redusere blødning brukes dermed desmopressin i Norge ved blødersykdom (hemofili A) og ved von Willebrands sykdom type I.
En Cochrane-analyse (96) fra 2005 konkluderte med at det ikke foreligger vitenskapelig dokumentasjon på at desmopressin reduserer peroperativt blodtap og behov for transfu-sjon hos pasienter som ikke har blødningsforstyrrelser. 18 kontrollerte studier og 1295 pasienter ble inkludert. Det kan ikke utelukkes at desmopressin kan ha effekt i enkelte undergrupper. En meta-analyse (97) fra 1995 viste at desmopressin reduserte blodtap hos pasienter som gjennomgikk hjertekirurgi med stort blodtap. Dette blodtapet førte ikke til signifikant reduksjon i rekvirering av transfusjonsenheter. En randomisert studie (98) viste blodsparende effekt av vasopressin i kombinasjon med oktreotid og omepra-zol ved blødning som skyldes portvenehypertensjon. Rekombinant Faktor VIIaDet seneste legemiddelet som brukes for å redusere transfusjonsbehovet under kirur-giske prosedyrer, er rekombinant faktor VIIa (rFVIIa). Rekombinant faktor VIIa virker direkte inn i koagulasjonskaskaden og fremmer koagulasjonen. I litteraturen diskuteres tre ulike virkningsmekanismer (125). rFVIIa ble opprinnelig laget til bruk ved ukontrol-lerbar blødning hos blødere som har antistoff mot faktor VIII (hemofili A). Hos pasienter med normal hemostase er det gjort noen studier for å vurdere blodspa-rende effekt under kirurgi. I en kontrollert studie (106) fra 2003 på 36 pasienter som ble retropubisk prostatektomert viste man at rFVIIa reduserer peroperativt blodtap og behovet for transfusjon. Det ble brukt doseringsregimer på 20 µg/kg og 40 µg/kg. Reduksjonen i blodtap var signifikant for begge doseringsregimer. Det var ingen trom-boemboliske eller andre alvorlige komplikasjoner i noen av gruppene. I en større ran-domisert studie (107) fra 2005 på 204 pasienter som gjennomgikk leverreseksjon ble pasientene randomisert til å motta 20 eller 80 µg/kg rFVIIa eller placebo. Det var ingen signifikant forskjell i noen av gruppene med tanke på antall pasienter som ble trans-fundert eller antall enheter transfundert. En annen randomisert studie fra 2005 (108) så på bruk av rFVIIa ved kirurgi etter traumatisk bekkenfrakturer hos 48 pasienter. Man konkluderte med at profylaktisk bruk av rFVIIa ikke reduserte peroperativt blodtap. Det er begrenset dokumentasjon som taler for at rFVIIa vil ha en plass i akutt blødning. Vi imøteser publikasjonen av en randomiserte studie som viser signifikant effekt ved stumpe traumer (127) og en Cochrane-rapport (128) som er igangsatt.
FFP / Octaplas® er kilde til protrombin, som konverteres av faktor VIIa til trombin. Trombin katalyserer konverteringen av fibrinogen til fibrin. Det er ikke fastslått hva som er minimal eller optimal bruk av FFP /Octaplas. Før dette er gjort, kan det vise seg vanskelig å oppnå konsistente resultater i kliniske forsøk med rekombinant fVIIa ved akutt blødning.
Andre metoder
Primær kirurgisk hemostase er ønskelig, men ikke sjelden vanskelig å oppnå uten å
påføre pasient ytterligere traume, og avveiningen kan være vanskelig. Svært ofte må
man akseptere en viss sivblødning under og etter inngrep, og også i forbindelse med
skader (spesielt fra skjelett). Tiltak for å bringe denne til opphør er ofte ikke regnings-
svarende, med tanke på tidsbruk og effekt. Forskjellige lokal-appliserte hemostase-
befordrende stoffer (fibrin, mikrofibrillært collagen, cellulose m.fl.), er prøvet. I en
Cochrane-rapport fra 2004 (112) er det konkludert med effekt av "fibrin sealants" på
postoperativ blødning og/eller eksponering for allogent blod, men studiene var små,
dårlig blindet og behovet for flere metodologisk gode studier ble påpekt. I en dyremo-
dell med alvorlig leverskade (grad 5) på hypoterme griser er det vist god effekt på over-
levelse, blødningskontroll og væskebehov ved bruk av "dry fibrin sealant dressings" (113).
Ved de fleste blødningstilstander er det av betydning hva slags behandlingstaktikk man legger opp, og at denne kan påvirke blodtap og transfusjonsbehov. Analogt vil valg av metode ved elektiv kirurgi påvirke samme, og den økte utbredelse av minimal inva-siv kirurgi kan ha gitt et vesentlig bidragene til å redusere transfusjonsbehov. Man har observert ved øvre gastrointestinal blødning fra annet enn varicer, raskere blødnings-kontroll med økende anvendelse av akutt hemostatisk endoskopi (117). Scleroterapi er også ansett som mer effektiv enn gammeldags ballongterapi alene, for variceblødning (115). Både transfusjonsbehov, blødningskontroll og total overlevelse lar seg forbedre ved anvendelse av akutt scleroterapi fremfor utsatt scleroterapi, og akuttbehandling er derfor anbefalt som beste behandling (116). Utfallet av behandling er også avhengig av at pasienten raskt oppnår normal kroppstemperatur (2372). Det er holdepunkter for at strukturert bruk av såkalt "near patient hemostatic testing" (Hepcon®, tromboelastografi og PFA-100®) eller behandlingsalgoritmer basert på rutine laboratorietester ikke påvirker blodtap, men reduserer bruk av allogent blod ved hjertekirurgi hos selekterte grupper med normale hemostaseparametre før inn-grepet, sammenlignet med en historisk kontrollgruppe hvor klinikerens skjønn ble anvendt.(110). Modifisert ultrafiltrasjon (MUF) intraoperativt synes å kunne være bedre enn konvensjonell ultrafiltrasjon med hensyn til å redusere postoperativt blodtap og transfusjonsbehov hos voksne hjerteopererte. Man kunne ikke av studien utlede noen mekanisme for dette (111).
6. Relevante vurderings-elementer 6.1 Juridiske forhold ved transfusjon og etiske vurderinger knyttet til tolkning av lovverket 6.1.1 Lover som regulerer transfusjon / hemoterapi Norge har ingen "transfusjonslov" som fastsetter myndighetskrav ved hemoterapi. Hemoterapi betraktes prinsipielt som enhver annen helsetjeneste og reguleres derfor av de samme lover og forskrifter som spesialisthelsetjenesten generelt. De viktigste relevante lovbestemmelser finnes i:• Helsepersonelloven• Spesialisthelsetjenesteloven • Pasientrettighetsloven• Tilsynsloven De viktigste relevante forskrifter og veiledere er:• Blodforskriften • Forskrift om internkontroll i sosial- og helsetjenesten. • IS-12/2004 Rundskriv Lov om pasientrettigheter (Sosial- og helsedirektoratet)• Veileder for transfusjonstjenesten i Norge (Sosial- og helsedirektoratet)• Hvordan holde orden i eget hus – Internkontroll i sosial- og helsetjenesten (Sosial- og helsedirektoratet) Helsepersonelloven
Loven gjelder for helsepersonell og virksomheter som yter helsehjelp. Ifølge § 4 skal hel-
sepersonell utføre sitt arbeid i samsvar med de krav til faglig forsvarlighet og omsorgsfull
hjelp som kan forventes ut fra helsepersonellets kvalifikasjoner, arbeidets karakter og
situasjonen for øvrig. Hva som er forsvarlig er en rettslig standard og vil endres i takt med
den faglige utvikling på området, eksempelvis er kvalitetskravene til blodkomponenter
i dag vesentlig forskjellig fra hva de var for 20 år siden. Forsvarlighetskravet er ikke en
optimal tilstand, men en minstestandard. Innholdet i forsvarlighetsnormen vil være avhen-
gig av det enkelte helsepersonells kvalifikasjoner.
§ 10 pålegger den som yter helsehjelp å gi informasjon til den som har krav på det etter reglene i pasientrettighetsloven § 3-2 til § 3-4. Pasienten skal derfor informeres når transfusjon er/kan bli en aktuell behandling.
§ 39 pålegger den som yter helsehjelp å nedtegne eller registrere opplysninger i en jour-nal for den enkelte pasient, mens § 40 stiller krav til journalens innhold. Disse kravene er beskrevet nærmere i journalforskriften. Journalpliktbestemmelsen pålegger således helsepersonell å dokumentere enhver transfusjon i den enkelte pasients journal. Dette gjelder også ev. bivirkninger og behandling av disse. Spesialisthelsetjenesteloven
Loven gjelder for spesialisthelsetjenester som tilbys eller ytes både av staten og private.
Loven inneholder i likhet med helsepersonelloven plikt til forsvarlig virksomhet, til å gi informasjons og journalplikt, men pliktbestemmelsene retter seg i hovedsak mot virksom-heten og ikke mot det enkelte helsepersonell, dvs. mot systemet, ikke individet. Ifølge § 2-2 skal helsetjenester som tilbys/ytes være forsvarlige. Det betyr at virksom-heten må etablere rutiner som ivaretar kravet til det som til enhver tid betraktes som faglig forsvarlig hemoterapi. Forsvarlighetskravet må således operasjonalisere gjennom rutiner og prosedyrer i et IK-system.
Ifølge § 3-2 har helseinstitusjoner plikt til å sørge for at journal- og informasjonssysteme-ne ved institusjonen er forsvarlige. Helseinstitusjoner har også plikt til gi skriftlig melding til Helsetilsynet i fylket om betydelig personskade som voldes på eller kunne ha ført til betydelig skade på pasient som følge av helsetjenesten, jf. § 3-3. Eksempelvis skal trans-fusjonskomplikasjoner som har påført eller kunne ha påført pasienten betydelig skade meldes til tilsynsmyndighetene. "Kunne ha" skal betraktes som nestenulykke. Pasientrettighetsloven
Lovens formål er å bidra til å sikre befolkningen lik tilgang på helsehjelp av god kvalitet
ved å gi pasienter rettigheter overfor helsetjenesten. Loven skal bidra til å fremme tillits-
forholdet mellom pasient og helsetjeneste og ivareta respekten for den enkelte pasients liv,
integritet og menneskeverd.
Ifølge § 3-1 har pasienten rett til å medvirke ved gjennomføring av helsehjelpen og valg mellom tilgjengelige og forsvarlige undersøkelses- og behandlingsmetoder. Der-som pasienten ikke har samtykkekompetanse, har pasientens nærmeste pårørende rett til å medvirke sammen med pasienten. § 3-2 gir pasientens rett til å få den informasjon som er nødvendig for å få innsikt i sin helsetilstand og innholdet i helsehjelpen. Pasi-enten skal også informeres om mulige risikoer og bivirkninger. Dette gjelder også ved hemoterapi.
Dersom pasienten blir påført skade eller alvorlige komplikasjoner under eller etter at behandlingen er avsluttet, skal pasienten om mulig informeres om dette. Eksempel-vis skal pasienten informeres både om transfusjonskomplikasjoner som opptrer under behandlingen og ved senkomplikasjoner. Loven inneholder en egen bestemmelse om transfusjon. Ifølge § 4-9 har pasienten på grunn av alvorlig overbevisning rett til å nekte å motta blod eller blodprodukter. § 4-9 gir en døende pasient rett til å motsette seg livsforlengende behandling. Dersom en døende pasient er ute av stand til å formidle et behandlingsønske, skal helsepersonel-let unnlate å gi helsehjelp dersom pasientens nærmeste pårørende tilkjennegir tilsva-rende ønsker, og helsepersonellet etter en selvstendig vurdering finner at dette også er pasientens ønske og at ønsket åpenbart bør respekteres. Helsepersonell må forsikre seg om at pasienten er myndig, og at vedkommende er gitt tilfredsstillende informasjon og har forstått konsekvensene for egen helse ved behand-lingsnektelsen. Bestemmelsen gjelder bare for pasienter som er myndige og som har full samtykkekompetanse.
Sosial- og helsedirektoratet har i IS-12/2004 Rundskriv til Lov om pasientrettigheter gitt følgende merknader til § 4-9: Bestemmelsen om at pasienten pga. av overbevisning har rett til å nekte å motta blod eller blodprodukter innebærer at helsepersonell ikke har rett til å gripe inn med tvangsmessig behandling selv om pasienten vil kunne dø som følge av sin beslut-ning. Helsepersonell kan heller ikke gripe inn etter at pasienten er blitt bevisstløs. Bestemmelsens medfører også at helsepersonellet skal respektere pasientens selv-bestemmelsesrett når det gjelder reservasjon mot å motta blod eller blodprodukter, selv om dette medfører at pasienten ikke får en optimal behandling og at behandlingen i sin ytterste konsekvens kan medføre at pasienten dør. Bestemmelsen medfører videre at helsepersonell ikke kan gjennomføre transfusjon dersom pasienten har avvist slik helse-hjelp, selv om det viser seg for eksempel under en operasjon at anvendelse av blod eller blodprodukter er mer nødvendig enn først antatt. Dersom behandlingen av pasienten kan utsettes, må den som yter helsehjelp ta stilling til om vedkommende kan behandle pasienten selv om pasienten nekter å motta blod. Dersom helsepersonellet godtar dette, skal pasienten ikke gis blod eller blodprodukter, heller ikke hvis pasienten risikerer å dø av blodtap. Kan helsepersonellet ikke godta å behandle pasienten på disse vilkår, kan pasienten henvises til annet helsepersonell.
Tilsynsloven
Statens helsetilsyn har det overordnede faglige tilsyn med helsetjenesten i landet og
skal utøve myndighet i samsvar med det som er bestemt i lover og forskrifter, jf. § 1.
Helsetilsynet i fylket (tidligere Fylkeslegen) skal i medhold av § 2 føre tilsyn med alt
helsevesen og alt helsepersonell i fylket og i tilknytning til tilsynet gi råd, veiledning og
opplysninger som medvirker til at befolkningens behov for helsetjenester blir dekket.
I følge § 3 skal enhver som yter helsetjeneste etablere et internkontrollsystem for virk-somheten og sørge for at virksomhet og tjenester planlegges, utføres og vedlikeholdes i samsvar med krav fastsatt i eller i medhold av lover og forskrifter. Helsetilsynet i fylket skal påse at alle som yter helsetjenester har etablert internkontroll-system og fører kontroll med sin egen virksomhet på en slik måte at det kan forebygge svikt i helsetjenesten. Det følger av dette at helseforetak og andre som gir transfusjoner må etablere et intern-kontrollsystem som sikrer faglig forsvarlig hemoterapi og som forebygger transfusjons-komplikasjoner og annen svikt. Internkontrollplikten er nærmere beskrevet og definert i Forskrift om internkontroll i sosial- og helsetjenesten og Sosial- og helsedirektoratets veilederen "Hvordan holde orden i eget hus".
Blodforskriften
Forskrift om tapping, testing, prosessering, oppbevaring og distribusjon av humant
blod og blodkomponenter, og behandling av helseopplysninger i blodgiverregistre
(Blodforskriften) trådte i kraft 8. februar 2005. Forskriften stiller like strenge krav til
kvalitet og sikkerhet ved tapping, testing, behandling, oppbevaring og distribusjon av
blod i Norge som EUs bloddirektiver. Alle blodbanker skal nå godkjennes av Sosial- og
helsedirektoratet og det settes mer spesifikke krav til sporbarhet og merking enn tidligere.
Meldinger om alvorlige, uønskede hendelser og bivirkninger skal skje til Helsetilsynet i
fylket. Helsetilsynet i fylket og Statens legemiddelverk skal begge føre tilsyn med blod-banker. Helsetilsynet i fylket skal føre tilsyn ved "Blodbanker" ved sykehus som ikke selv tapper og produserer blodkomponenter. Forskriften setter en rekke krav til utvelgelse av og informasjon til blodgivere, og regulerer behandlingen av helseopplysninger i blod-giverregistre som helseforetakene som eier av blodbankene, fører. Blodbankene må til-passe seg forskriftens krav innen overgangstidens utløp 8. november 2005.
Veileder for transfusjonstjenesten i Norge
De krav og anbefalinger som gis i "Veileder for transfusjonstjenesten i Norge"( utgitt av
Sosial- og helsedirektoratet) er normgivende for forsvarlig drift av blodbanker i Norge,
og gir retningslinjer for hva en oppfatter som en trygg og sikker transfusjonstjeneste
med hensyn til en rekke faktorer som utvelgelse av donorer, testing, oppbevaring av
blodkomponenter m.m. Norge er også forpliktet på dette felt av retningslinjer utgitt av
Europarådet. Sosial- og helsedirektoratets anbefalinger er ikke direkte rettslig bindende
for den enkelte blodbank, men er ment som styrende for de valg som taes, og større avvik
bør således være velbegrunnede.
6.1.2 Uttalelse fra Jehovas vitner Utredningsgruppens ba i brev til Jehovas vitner om de ville utforme en autorativ ut talelse om deres syn på transfusjon. Vi har vennligst fått oversendt følgende uttalelse: "Jehovas vitner mener at det å ta imot blodtransfusjon er i strid med Bibelen. Forbudet mot blod omtales første gang i 1.Mosebok 9:4: "Men kjøtt med blod i, det som livet er knyttet til, skal dere ikke spise." Guds lov forbyr at man oppretthol-der sitt liv ved å innta en annen skapnings blod. Dette ble gjentatt for israelittene i 3.Mosebok 17: 14: "For blodet er livet i hver skapning. Derfor sa jeg til israelittene: Dere må ikke spise blodet av noen skapning, for blodet er livet i hver skapning. Den som spiser det skal utryddes." Guds lov angående blodet ble også gjentatt for de kristne, i Apostlenes gjerninger 15:28, 29: "Den Hellige Ånd og vi har besluttet ikke å legge noen annen byrde på dere enn de helt nødvendige ting, at dere holder dere borte fra hedensk offerkjøtt, fra blod, fra kjøtt av kvalte dyr og fra hor." Jehovas vit-ner mener at både det å spise blod og å få det intravenøst er et brudd på prinsippet om å 'holde seg borte' fra blod. Jehovas vitner er også klar over at smitte via blod kan føre til både alvorlig sykdom og død".
Videre har vi fått opplyst: "Jehovas Vitner avviser bruk av fullblod, røde og hvite blod-celler, blodplater og plasma. Deres religiøse overbevisning gjør det ikke helt utelukket at de kan gjøre bruk av fraksjoner utvunnet av blodceller og plasma. Hvert enkelt vitne må selv avgjøre om han eller hun vil godta slike blodfraksjoner. Det er større sannsyn-lighet for at fraksjoner som er framstilt rekombinant vil bli akseptert." Jehovas vitners holdning til bruk av allogent blod
Røde blodcel er Hvite blodcel er
utvunnet av
utvunnet av
utvunnet av
utvunnet av
røde blodceller hvite blodceller
for Jehovas vitner (6/04) Figur 6.1. Hvilke produkter Jehovas vitner avviser (røde felter), og hvilke produkter det enkelte vitne må avgjøre om han eller hun vil gjøre bruk av (gule felter). 6.1.3 Moralske utfordringer ved transfusjon Utgangspunktet for dette avsnitt er at det foreligger et lege- (behandler)- pasient forhold mellom den som tar avgjørelsen om at hemoterapi skal gis, og mottakeren av blodproduk-tene. Helsetilsynet har et overordnet tilsyn med all medisinsk behandling. Transfusjon av blod og blodprodukter er per i dag ansett på lik linje med enhver annen behandlingsform når det gjelder kravene en setter for å oppfylle tilsynets forsvarlighetsbegrep. Dog er det for hemoterapi ett forhold hvor kravene er konkretisert (bl.a. i Pasientrettighetsloven), nemlig vedrørende retten til ikke å motta behandling, eller å avstå fra å motta blod/ blodprodukter. Juss og moral
Samtidig som det finnes en hovedregel om samtykke i pasientrettighetsloven (§4-1)
som gjør at man kan forhindre behandling ved ikke å gi sitt samtykke, er helseperso-
nell bundet av helsepersonelloven som pålegger dem straks å gi nødvendig helsehjelp
(øyeblikkelig hjelp §7). I tillegg sier straffeloven (§47 og 48) at man ikke kan straffes
for en handling som er foretatt for å redde en person (nødrett). En lege som etterkom-
mer pasientens ønske om å avstå fra transfusjon vil ikke være strafferettslig ansvarlig
for pasientens død. På den annen side er det lite trolig at en lege som gir blod på tross
av at vilkårene i pasientrettighetsloven §4-9 er oppfylt vil blir straffeforfulgt. Dette betyr
i praksis at loven ikke gir noen endelig avklaring.
Pasienter har rettigheter hva angår kvalitet og omfang av helsehjelp, og leger har et sær-lig ansvar for å tilse at denne hjelp blir gitt. I situasjoner hvor en pasient nekter hemote-rapi, er det fortsatt legens plikt å yte nødvendig helsehjelp men da av en annen karakter. Omfanget og kvaliteten er fortsatt forutsatt å være i tråd med de forannevnte forsvarlig-hetsbetraktninger. En slik klinisk skjønnsmessig vurdering vil kunne komme til anvendel-se for eksempel ved valg mellom operativ eller konservativ behandling for en gitt skade, hvor legens bedømmelse av faremomentene ved et inngrep gjennomført uten mulighet for transfusjon må vektlegges. Behandlere kan ikke pålegges å yte behandling som etter egen faglig vurdering ansees uakseptabelt risikofylt. Dette kan være bakgrunnen for overføring av behandleransvar til annen institusjon.
Dersom pasienten er barn, er det den som har foreldremyndighet som har rett til å nekte på barnets vegne. Liknende også for dem som selv ikke kan kommunisere et ønske om å avstå. Behandlers plikt er da å etterkomme dette, med mindre han eller hun har berettiget grunn til å tro at pasienten har basert sin beslutning på åpenbar feiloppfatning/feilinforma-sjon, eller på bakgrunn av mental sykdom. Religiøs overbevisning er en vanlig grunn, og skal normalt aksepteres. Man vil da fort komme i den situasjon at det er konflikt mellom det behandler oppfatter som god og tilrå-delig behandling, og som han er pålagt å yte, og det pasienten ønsker. Dette kan i ekstre-me tilfeller, for eksempel hvor et barn er involvert, avstedkomme en alvorlig moralsk konflikt mellom behandler og pasient. I slike tilfeller vil overføring av foreldremyndighet og/eller nødhjelpsbegrepet kunne komme til anvendelse, spesielt dersom tid er en faktor og pasientens liv er truet. Det er svært sjelden at man har kunnet dokumentere dødsfall som følge av at behandling ikke ble gitt, men det er naivt å tro at det ikke har forekom-met. Den tilleggssykelighet som måtte kunne oppstå, som følge av å avstå fra behandling er også vanskelig å måle, og forekommer trolig langt hyppigere. Motsatt kan også en mot-taker som mot sin vilje har fått blodprodukter, få langvarige samvittighetsrelaterte plager og sågar psykiatrisk lidelse, for eksempel som følge av avvisning fra et trossamfunn. Etter at pasienten har fått adekvat og sannferdig informasjon om behandlingens art, kom-plikasjoner og forventet resultat er altså behandler pålagt å gjøre en bedømning av, om en i hans øyne uforståelig motstand, er basert på et sunt rasjonelt grunnlag eller om den er et utslag av for eksempel mental sykdom eller rus hos den aktuelle mottaker. Omfanget av begge situasjoner er dårlig kartlagt. Med dagens norske transfusjonspraksis kommer man som oftest frem til en løsning som begge parter kan akseptere, uten å måtte bringe inn barnevern, politi eller domstolene.
Enhver pasient skal så langt forholdene tillater det informeres om behandlingsformen, herunder vanlig forekommende og erkjente faremomenter/ bivirkninger, før hemoterapi gies. Informasjonen skal være saklig, nøytral og faglig korrekt, og må gies på en måte som er forståelig for pasienten. Det er grunn til å tro at denne informasjonen, som kan gies muntlig, må være noe varierende i innhold og omfang i den enkelte kliniske situa-sjon. Dersom informasjon av grunner som bevisstløshet, skade og lignende ikke kan gies, ansees samtykke som gitt med mindre behandler på bakgrunn av sin kjennskap til pasienten har grunn til å tro at vedkommende ville ha nektet. (såkalt stilltiende samtykke i loven) Unnlatelse av å gi blod, der hvor det senere forløp viser at transfusjon av medisinske årsa-ker burde vært gitt, er sjeldent påtalt. Her vil en eventuell kritikk av behandlingsapparatet måtte støtte seg på de samme Helsetilsynets retningslinjer. Lignende problem vil også kunne oppstå den dagen behandler ikke er i stand til å fremskaffe blod av tilstrekkelig kvalitet eller kvantitet innen den tid man har til rådighet. Omvendt vil den sjeldne situa-sjon fra tid til annen oppstå at behandler ser seg tvunget til å anbefale transfusjon av blod som ikke er tilstrekkelig kvalitetssikret (eks. HIV-testet). Med dagens moderne og effek- tive testemetoder og rask transport av blod mellom sykehusene er dette nesten et teoretisk problem. Nødrettsbegrepet kan igjen tenkes å komme til anvendelse dersom liv er truet. Transfusjonskomplikasjoner
De krav og anbefalinger som gis i "Veileder for transfusjonstjenesten i Norge" (utgitt av
Sosial- og helsedirektoratet) er normgivende for forsvarlig drift av blodbanker i Norge,
og gir retningslinjer for hva en oppfatter som en trygg og sikker transfusjonstjeneste med
hensyn til en rekke faktorer som utvelgelse av donorer, testing, oppbevaring av blodkom-
ponenter m.m. Norge er også forpliktet på dette felt av retningslinjer utgitt av Europarådet,
og fra 8. februar 2005 vil bloddirektiver fra EU tre i kraft gjeldende også her i landet.
Sosial- og helsedirektoratets anbefalinger er ikke direkte rettslig bindende for den enkelte
blodbank, men er ment som styrende for de valg som taes, og større avvik bør således
være velbegrunnede.
Transfusjoner med blod som inneholder skadelige agens som burde vært påvist, er behandlet på en måte som ikke er i tråd med retningslinjer for moderne blodbanker, eller gis til feil pasient, og som påfører mottaker tilleggs "sykdom", er behandlers ansvar. Her kommer igjen Helsetilsynets forsvarlighetsbegrep til anvendelse. Pasientskader som måtte inntreffe behandles i dag på samme måte med hensyn til erstatningsansvar som all annen medisinsk behandling. Det samme kan gjelde transfusjoner som i ettertid anses gitt uten rimelig medisinsk indikasjon. Transfusjoner som i dag inneholder uidentifiserte agens, men som i fremtiden vil kunne manifestere seg som sykdom hos mottager, omfattes ikke av dagens lovverk, men kunnskapsgrunnlaget om dette er allerede i dag såpass stort og maner til en viss forsiktighet. Det er grunn for behandlere til kritisk å vurdere sine rutiner, transfusjonstriggere m.m. ut i fra hva man i dag kjenner til både om dokumentert nytte, og potensielt skadelige effekter av hemoterapi. Inadekvat blodoverføring
De moralske utfordringene knyttet til transfusjoner og bruk av blodprodukter kan frem-
stilles på mange måter. Hva som oppfattes som adekvat bruk (og hva som oppfattes som
optimal bruk) er et normativt spørsmål, som endrer seg over tid, og som kan variere
mellom fagmiljøene og deres behandlingsmessige målsetting. Dersom det foreligger en
rimelig faglig konsensus om hva som er adekvat transfusjon i de ulike situasjoner, vil
ethvert tilfelle av over- og underforbruk representere et moralsk problem.
Underforbruk av blodprodukter er et moralsk problem i forhold til at pasienter som kunne hatt nytte av en gitt behandling ikke får det de har behov for.
Overforbruk av blodprodukter er et moralsk problem både ut fra ressursmessige anlig-gender (rettferdighetsprinsippet), men også ut fra den (om enn lille) risiko som mottager utsettes for (ikke-skadeprinsippet). Det er moralsk problematisk dersom en behand-ling ikke har nytte, selv om risikoen er svært liten (så lenge den er større enn null). Overforbruk av blodprodukter strider med andre ord mot det som ofte kalles velgjøren-hetsprinsippet. Dersom forbruk av blod og blodprodukter avtar dersom prisene øker, vil man kunne hevde at dette tyder på overforbruk. Om behovet var reelt, ville det være mindre sensitivt for endringer i priser. Store variasjoner mellom områder som ellers lig-ner på hverandre, kan tyde på overforbruk og underforbruk. I tillegg omfatter overforbruk tilfeller der det gis andre komponenter enn det som det er behov for. Dersom det gis elementer som ikke er nødvendige og som enkelt kan skilles ut og benyttes for andre formål, kan det hevdes at dette representerer et overforbruk.
Overforbruk av blodprodukter vil også kunne være ett eksempel på en generell utfor-dring for helsetjenesten; overbehandling. Dersom transfusjon ikke har nytte for pasient i forhold til å øke overlevelse, funksjonsstatus eller livskvalitet, eller å redusere sykelig-heten til pasienten, er det moralsk problematisk.
Lovverket forsøker etter evne å regulere alle forhold i samfunnet, også forholdene omkring hemoterapi. Det er en rivende utvikling i fagområdet både medisinsk og juri-disk, så vel som med hensyn til Norges tilknytning til internasjonale retningslinjer (EU). Spørsmål knyttet til religion og overbevisning er relevante, så vel som behandlers ønske og forpliktelse til å handle i tråd med nasjonalt aksepterte faglige standarder. Allikevel kan diskusjonen for eller mot blod og blodprodukter fort befinne seg på en skala mellom nødrett og moral, og evidensbaserte kunnskaper om effekter av behandlingen ansees der-for å være svært viktige.
Kunnskapens moral
I den grad man har vært lite opptatt av å dokumentere hva som er det faktiske beho-
vet for blod og blodprodukter i de ulike situasjonene, er dette moralsk problematisk.
Dersom man har bygget praksis på en ubegrunnet oppfatning om hva som er nødvendig
har dette blant annet prioriteringsmessig følger: Da har man brukt ressurser som kunne
ha vært bedre anvendt på andre områder.
Tilsvarende er det moralsk problematisk dersom man ikke har vært opptatt av å doku-
mentere forskjellene mellom forbruk av blod og blodprodukter i ulike områder/distrik-
ter, og å undersøke hva grunnene til denne forskjellen er.
Som for all pasientbehandling synes det å være viktig, også moralsk, å sikre et godt
kunnskapsgrunnlag.
Dersom man ikke har vært opptatt av å forske på alternative behandlingsformer, fordi
man har ment at gjeldende behandling er den rette, er også dette moralsk problema-
tisk. Mot dette kan man argumentere at det er ikke moralsk forsvarlig å gi pasienter
(alternativ) behandling som antas å være dårligere enn standardbehandlingen, for
eksempel med fullblod (equipoise-prinsippet). I den forbindelse er det verdt å merke
seg at Jehovas vitners reservasjon mot blod og visse blodprodukter nettopp har bidratt
til kunnskap, som det ellers hadde vært (moralsk) problematisk å innhente .Uansett vil
manglende kunnskap (og manglende vilje til å innhente kunnskap) være en moralsk
utfordring, som vi må ta alvorlig.
6.2 Økonomiske forhold i transfusjonstjenesten All transfusjon ved akutt blødning skjer hos pasienter innlagt i offentlige helseforetak, og derved dekkes kostnadene over helseforetakenes ordinære budsjetter. Eneste unntak av betydning er poliklinisk behandling av blødere med plasmaprodukter (koagulasjons-faktorer). Disse produktene kjøpes fra blodbankene etter priser som fastsettes av sen-trale helsemyndigheter og gir dermed inntekter til helseforetakene.
Kostnadene omfatter:
• Kapitalkostnader
til utstyr for blodtapping, produksjon og oppbevaring av blodkomponenter, samt laboratorieundersøkelser.
• Driftskostnader
(forbruksvarer, lønn, kompetanseoppbygging og –vedlikehold, Norsk transfusjonstjeneste er i prinsippet bygd opp ved at hvert enkelt sykehus skal være selvforsynt med grunnleggende blodkomponenter gjennom tapping av eget giver-korps. Det finnes altså ingen overordnet nasjonal organisasjon som fastsetter priser på produkter og tjenester, med unntak av plasmaprodukter (se nedenfor). De fleste blod-bankene er integrert i de ordinære budsjettene ved sine helseforetak. Mange steder er blodbanken fysisk integrert i sentrallaboratoriet. Hos de fleste blodbankene foreligger det derfor ikke noen klar oversikt over de reelle kostnadene ved driften.
Blodbanken i Oslo (BiO) er et unntak. BiO er lokalisert ved Ullevål Universitetssykehus og betjener alle helseforetak i Oslo, under så vel Helse Øst som Helse Sør. BiO har eget budsjett som skal balanseres ved hjelp av inntekter fra salg av blod- og plasmaproduk-ter, fortrinnsvis til de faste brukerforetakene innenfor Oslo. BiOs budsjett gir derfor et bilde av kostnadene ved å drive transfusjonstjeneste i Norge. BiO er imidlertid mer enn dobbelt så stor som noen annen blodbank i Norge og har trolig betydelige stordriftsfor-deler. Det må derfor antas at kostnadene per produsert enhet mange steder er høyere enn ved BiO. Støtte for dette finnes i en utredning under den tidligere helseregion 1 (129) og i at prisen for en enhet SAGMAN erytrocyttkonsentrat er 16% høyere ved Haukeland Universitetssykehus enn ved BiO. Norge har 55 produserende blodbankenheter, og de fleste er meget små (fig.1) (41).
Budsjettet ved BiO er i 2005 på ca. NOK 130 mill. BiO produserer ca. 20% av landets forbruk av erytrocytter og plasma og 30% av forbruket av trombocytter. Forsiktig anslått er da kostnaden ved å produsere og utlevere blodprodukter til norske sykehus ca. NOK 600 mill / år. Mer enn 95% er driftskostnader. Bevilgningen til de regionale helseforetakene i 2005 er ca. NOK 65 milliarder. Det kan antas at ca. 40 milliarder går til somatisk helsetjeneste. I så fall utgjør kostnaden til transfusjon ca. 1,5% av de samle-de driftsutgiftene til somatiske sykehus. Tilsvarende data fra andre land foreligger ikke. Data for hvilke pasienter som får transfusjon, er få og svake (se kapittel om norsk prak-sis). Ved UUS går ca 12% av forbruket til behandling av multitraumepasienter (13), men akutt blødning oppstår også i andre situasjoner. Kostnadene til transfusjon ved akutt blødning i sin alminnelighet er derfor vanskelig å angi. Data fra Rikshospitalet kan tale for at dersom avdelingene belastes for utgifter til blod-produkter, vil blodforbruket gå ned (130). Slik virkning er ikke beskrevet av andre, men dette kan skyldes at få sykehus i Norge har innført intern debitering for blodprodukter. På den annen side har Finland høyere blodforbruk enn Norge, til tross for at sykehusene alltid har kjøpt blodproduktene fra Finska Röda Korsets Blodtjänst (se fig. 1 kap 6.1.1 ). Det er derfor usikkert hva som kan oppnås av forbruksendring ved hjelp av økonomiske virkemidler. Ved Ullevål sykehus er det vist at rent faglige overveielser også kan føre til redusert forbruk (131). I perioden 1983-2003 steg konsumprisindeksen 105%, mens prisen på 1 enhet erytro-cyttkonsentrat steg 626% og 1 enhet koagulasjonsfaktor VIII 323%. Prisene er kalkulert for kostnadsdekning. Det er altså investert betydelige midler i å oppgradere transfu-sjonstjenesten de siste 20 årene. Nesten hele den relative kostnadsøkningen har gått til å bedre sikkerhetsnivået mot overføring av infeksjoner. Forbausende lite har vært anvendt til å bedre kvaliteten på de aktive bestanddelene i transfusjonspreparatene, eller på å bedre evidensgrunnlaget for hemoterapi (Heiers kloka boken).
Generelle betraktninger om helseøkonomiske beregninger
For å gjøre helseøkonomiske evalueringer av helsetiltak kreves informasjon om effekter
av tiltaket og hvilke kostnader man forventer at påløper som en konsekvens av tiltaket.
Siden nytten av transfusjon generelt er svakt dokumentert, er det vanskelig å gjennom-
føre kostnads-nytte analyser av transfusjon ved akutt blødning.
7. Generell diskusjon Transfusjon har vært anvendt ved akutt blødning på basis av kunnskap om fysiologi siden tidlig på 1800-tallet. Først med oppdagelsen av blodtypene, prinsippene for antikoagulasjon og oppbevaring av blod utenfor kroppen ble det i første del av det 20 århundre mulig å videreutvikle transfusjon til et reelt terapeutisk tilbud. Bruken skjøt fart for alvor under 2. verdenskrig, og de alminnelige teknologiske fremskrittene deret-ter har gjort det mulig å tilby transfusjon som behandlingsprinsipp ved svært mange og ulike sykdomstilstander. Styringsgruppen fant det derfor umulig å besvare henvendelsen fra Jehovas vitner generelt og valgte i stedet å konsentrere arbeidet om å utrede kunn-skapsgrunnlaget for transfusjon og alternative metoder ved akutt blødning, definert som blødning som er så stor og så rask at transfusjon er en mulig behandling innen 24 timer etter blødningsstart. Siden akutt blødning var den første tilstand der transfusjon ble tatt i bruk på basis av fysiologisk kunnskap, ville man forvente at kunnskapsgrunnlaget for akutt transfusjon var gjennomgående godt etablert. Utredningsgruppen har imidlertid kunnet konstatere at ingen form for transfusjon er blitt tatt i bruk på grunnlag av kon-trollerte kliniske forsøk, men i den senere tid er viktige deler av transfusjonspraksis etterprøvd i kontrollerte kliniske studier. Disse er som regel utført på intensivpasienter, og langt fra alle slike behandles for akutt blødning. Etter utredningsgruppens oppfatning har studiene likevel betydelig overføringsverdi til behandling av akutt blødning. All akutt blødning er ikke lik og krever ikke samme terapeutiske tilnærming. Ved elek-tiv kirurgi der man forventer blodtap, kan behandlingen planlegges og alvorlig blod-tap kan forebygges. En omfattende medisinsk metodevurdering/Health Technology Assessment (HTA)-rapport fra Danmark for ISPOT-gruppen fra 2001 foreligger som gir en god oversikt over aktuelle metoder (1). Vår utredningsgruppe har fokusert på akutt blødning. Tre viktige faktorer må tas med i betraktning når klinikeren skal behandle den individu-elle pasient med akutt blodtap:1. Det primære mål er blødningskontroll ved hjelp av kompresjon, lokal sårbehandling og kirurgiske prosedyrer.
2. Ved oppnådd blødningskontroll eller parallellt med dette er målet å optimalisere vol- umstatus hos pasienten for å redusere sjansen for organsvikt senere. 3. Ved manglende blødningskontroll er målet å holde pasienten i live og forebygge senere komplikasjoner uten å forverre situasjonen (dvs. øke blødningen og dermed tap av erytrocytter og koagulasjonfaktorer) frem til blødningskontroll (operasjon etc) er mulig. Utredningsgruppen valgte å dele tilnærmingen til akutt blødning etter behandlingsfor-mål: Volumerstatning, oksygentransport og hemostase.
Volumerstatning
I den følgende diskusjon vil studier av alternativene til transfusjon for å erstatte det
tapte blodvolumet bli omtalt (= volumterapi), samt hvilke mål en slik volumterapi skal
ha for å unngå ytterligere tap av blod og dermed mer behov for blodprodukter. Et vik-tig poeng i denne forbindelse er at monitorering av blodvolum ved hjelp av kliniske parametere er mer usikker enn man gjerne liker å tenke hos disse pasientene. (132). En av årsakene er at pasienter vil ha forskjellig evne til å kompensere sirkulatorisk på bakgrunn av alder, skade, sykdom og om de er i narkose eller ikke. Et annet viktig poeng er at selv om akutt hemostatisk kirurgi er løsningen alene hos enkelte pasienter, vil det store flertall av pasienter trenge en kombinasjon av volumterapi og transfusjon, kirurgi, embolisering av blødende kar eller andre hemostatiske tiltak. Hos de færreste pasientene vil valget være enten volumterapi eller hemostatiske tiltak som kirurgi, men mer et både og. Hos pasienter med penetrerende skader vil behovet for rask hemosta-tisk kirurgi være stort,og alt som kan forsinke transport til dette vil være negativt. Hos pasienter med stumpe skader derimot, særlig ved samtidig alvorlig hjerneskade, er tid-lig volumterapi sannsynligvis en viktig faktor for overlevelse. Basert på dyrestudier og patofysiologisk rationale anbefaler mange forfattere nå såkalt hypotensiv resuscitering hvor man gir "noe volum" for å unngå alvorlig hypovolmi, men samtidig prøver å unngå at systolisk blodtrykk stiger over en viss grense. Foreløpig er det ingen humane studier som har vist at dette i og for seg fornuftige kompromiss mellom å ikke gi noe volum eller gi "for mye", lar seg bruke i klinisk praksis og resulterer i mindre blodtap og bedre overlevelse. På denne bakgrunn er det ikke rart at spørsmålet om tidlig (pre-hospital) volumterapi fremdeles er kontroversielt.
Hvilken væske som skal velges til volumerstatning, er også kontroversielt. Konsentrat av albumin er det eneste aktuelle blodproduktet, men det foreligger ikke dokumentasjon som tilsier at albumin er bedre enn kunstige kolloider eller krystalloider. Forbruket av albumin i Norge har falt betydelig de senere årene.Utredningsgruppen er kjent med at de fleste sykehus i Norge nå ikke lenger bruker albumin til volumerstatning ved akutte blødninger. I Norge er i likhet med de fleste europeiske land, isotone krystalloider før-stevalget som volumterapi (133). Ved større volumbehov bruker mange også kunstige kolloider (gelatiner, dekstraner, stivelseprodukter). Oksygentransport
De fysiologiske forandringene som skjer ved akutt blødning er godt beskrevet i littera-
turen. Det er ikke tvingende grunn til å gi erytrocytter til et ungt, ellers friskt menneske
som taper 2/3-3/4 av sitt blod så lenge man opprettholder blodvolumet ved å tilføre
annen væske intravenøst. I overensstemmelse med dette tilsier resultater på operasjoner
på pasienter som nekter transfusjon at sykelighet og dødelighet øker når hemoglobin
synker under 6-7 g/dl. Risikoen øker mest hos pasienter med hjerte- og karsykdom.
Retningslinjer i UK angir at erytrocytter ikke bør gis til ellers frisk person som har
hemoglobinkonsentrasjon på over 7 g/dl (50-60% av normal verdi) (British blood trans-
fusion society; Handbook of transfusion). Tall som er tilgjengelige, tilsier at praksis ved
mange norske sykehus ligger nær opptil dette nivået. Hvor store variasjonene i praksis
egentlig er, er likevel usikkert.
Det er publisert én større kontrollert klinisk undersøkelse som sammenligner resultater hos intensivpasienter som behandles i forhold til en restriktiv (hemoglobinkonsentra-sjon ≤ 7g/dl) eller liberal (≥ 10g/dl) transfusjonsgrense. I denne undersøkelsen kom de pasientene best ut som ble behandlet med restriktiv grense. Undersøkelsen ble utført med ikke-leukocyttfiltrerte erytrocyttpreparater, og disse gir hyppigere og alvorligere bivirkninger enn leukocyttfiltrerte preparater. Undersøkelsen har derfor begrenset gyl- dighet for norske forhold. Den har også begrenset gyldighet i forhold til behandling av akutt blødning, fordi mange intensivpasienter blir transfundert uten å ha akutt blødning. I denne undersøkelsen gjorde man pasienter med sikkert eller truende hjerteinfarkt til gjenstand for egen analyse. Pasientene som fikk liberal transfusjonsgrense, kom noe bedre ut enn de med restriktiv grense, men forskjellen var ikke signifikant. Det er ikke grunnlag for å slutte at blodbankerytrocytter har like god evne til å øke oksygentransport som ferske erytrocytter. Endringene som inntrer ved lagring gir ery-trocyttene redusert evne til å passere små kapillærer og til å avgi oksygen til vevene. Enkelte data taler for at dette kan gi klinisk målbart dårligere effekt av transfusjonen hvis erytrocyttene er mer enn 15-20 dager gamle. I 2 nye kliniske arbeider ble det ikke funnet effekt av å tilføre 1-2 enheter erytrocytter fra blodbank til moderat anemiske, normovolemiske pasienter. Disse data er ikke konklusive, men det er grunn til å være oppmerksomme på spørsmålet. Det er tenkelig at erytrocyttenes alder er av særlig betydning for pasienter som må ha rask økning av evnen til oksygentransport, slik tilfellet er ved alvorlig, akutt blødning. Siden noen av forandringene går helt eller delvis tilbake etter transfusjon, kan det ten-kes at blod som har vært lagret mer enn 2-3 uker, fortrinnsvis bør gis til pasienter som ikke blør og som kan tåle en noe forsinket økning av evnen til oksygentransport. Det skal understrekes at dette er rene hypoteser som trenger uttesting i kontrollerte, kliniske undersøkelser. I begynnelsen av 1990-årene ventet mange at kunstige oksygenbærere ville overta mye av erytrocyttkonsentatenes rolle, kanskje særlig ved akutt blødning. Forventningene er ikke innfridd. Nye preparater av polymerisert humant hemoglobin er under utvikling og kan tenkes å få en klinisk rolle. Særlig interessante kan de tenkes å være for å bedre oksygentilførselen til dårlig vaskularisert eller skadet vev, siden effekten ikke er avhen-gig av at erytrocytter skal passere svært små kapillærer. Jehovas vitners religiøse over-bevisning utelukker ikke at de kan akseptere hemoglobinkonsentrater siden disse er cel-lefrie. Hemoglobinpreparater fra dyr synes utelukket til klinisk bruk på grunn av mulig infeksjonsoverføring (prioner mv). Tilførsel av perfluorokarboner kan redusere behovet for erytrocytter, men stoffene forutsetter høyt oksygentrykk i innåndingsluft og er derfor teknisk krevende å bruke.
En hovedkonklusjon er derfor at transfusjon av erytrocytter bygger på god forståelse av fysiologien ved akutt blodtap, men det er stor mangel på gode kliniske data som kan underbygge at transfusjon faktisk gir den forventete effekten. Det er mulig at en mer systematisk bruk av blodoppsamling med CellSaver kan bidra til redusert blodforbruk ved akutt blødning, men de kliniske situasjonene ligger ofte ikke til rette for bruk av slik apparatur.
Det finnes derfor ingen etablerte alternativer til transfusjon av erytrocytter ved akutt blødning. Samtidig er kunnskapen om effekten av å transfundere blodbankerytrocytter begrenset, og resultatene er til dels motstridende. Det bør være en høyt prioritert opp-gave for transfusjonsmiljøet å fremskaffe kliniske og eksperimentelle data som kan gi grunnlag for mer evidensbasert praksis i dette feltet. Hemostase
Det er vist at tap av 1-1,5 ganger plasmavolumet ved utskifting mot ikke plasmaholdig
væske fører til at fibrinogenkonsentrasjonen reduseres til ca. 1/3 av utgangsverdien
(134). Det skjer målbare reduksjoner i koagulasjonssystemets aktivitet når 1 til 1,5
ganger blodvolumet er gått tapt (135). Dette gir rasjonale for å tilføre koagulasjons-
faktorer, og især fibrinogen, ved hjelp av FFP/Octaplas hvis pasienten blør mer enn ett
blodvolum, men kontrollerte kliniske studier mangler. Det er utført en rekke studier på
blodsparing ved hjelp av ferskfrosset plasma, men studiene er små, vedrører nesten ute-
lukkende elektive inngrep og gir ikke grunnlag for klare konklusjoner.
Det samme gjelder behovet for tilførsel av trombocytter. Utredningsgruppen har ikke funnet noen studier med relevans til anvendelse av trombocytter ved akutt blødning. Dette viser en alvorlig mangel på kunnskap, siden trombocyttfunksjonen må antas å være av stor betydning for å oppnå god hemostase når akutt blødning skal behandles. Utredningsgruppen vil dessuten påpeke at behovet for trombocytter kan tenkes å øke hos pasienter med alvorlig anemi. Det inntrer da forandringer i blodets strømningsfor-hold som gjør at trombocyttene i mindre grad presses ut mot siden i de små blodårene og derfor ikke kommer så godt til når det oppstår defekter i åreveggen (136). Det er en alminnelig kirurgisk erfaring at pasienter med alvorlig anemi blør mer under inngrep enn tilnærmet ikke-anemiske pasienter. Inntil evidensbaserte data foreligger, må trans-fusjon for å oppnå bedre hemostase bygge på klinisk skjønn sammen med vurdering av laboratoriedata. Utredningsgruppen finner ikke grunnlag for å vurdere om forbruket av trombocytter og plasma ved akutt blødning er adekvat i Norge.
Det er utført et stort antall randomiserte kontrollerte studier på legemidler som skal redusere blødning. Utredningsgruppen finner det påfallende at alminnelige legemidler til bruk ved blødning er så vidt grundig studert, mens det er stor mangel på gode stu-dier av bruk av blod- og plasmaprodukter. Utredningsgruppen finner ikke grunnlag for å drøfte årsakssammenhengen inngående, men vil peke på at transfusjonstjenesten er idealistisk fundert, uten profittmotiver, og at den har tradisjon for å være en "usynlig" del av helsetjenesten. Større vitenskapelig fokusering på klinisk hemoterapi kan over tid tenkes å gi betydelig helsegevinst for pasientene.
Utredningsgruppen vil opplyse om at den brede vitenskapelige dokumentasjon på blod-sparende legemidler er utført på pasienter som gjennomgikk elektiv kirurgi. Effekt av slike legemidler er derfor dårligere dokumentert ved akutt blødning enn ved elektiv kirurgi. Det er vanskelig å gjennomføre studier med god randomisering ved akutte trau-mer og akutt kirurgi. Utredningsgruppen finner det likevel sannsynlig at studiene har overføringsverdi for akutt blødning.
Traneksamsyre er den eneste fibrinolysehemmer registrert i Norge. Et stort antall kon-trollerte studier og flere meta-analyser har dokumentert den blodsparende effekten av traneksamsyre ved flere ulike kirurgiske intervensjoner. Fibrinolysehemmeren aprotinin er et grundig undersøkt blodsparende legemiddel, og de fleste studier har vist at apro-tinin reduserer blodtapet ved flere typer kirurgi. Aprotinin er ikke registrert i Norge og er ikke så aktuelt til bruk i Norge da legemiddelet er utvunnet fra kveg. Det er ikke vist noen økt risiko for tromboemboliske komplikasjoner ved bruk av de ovenfor nevnte fibrinolysehemmere. Desmopressin har vært brukt for å redusere peroperativt blodtap og transfusjonsbehov. En større Cochrane-analyse fra 2005 (96) har imidlertid vist at det ikke foreligger dokumentasjon på blodsparende effekt. Det kan imidlertidig ikke utelukkes at desmopressin kan ha effekt i enkelte subgrupper, for eksempel ved hjer-tekirurgi. Det nyeste legemiddelet som har vært tatt i bruk for å redusere transfusjons-behovet ved akutt blødning er rekombinant faktor VIIa (rFVIIa), særlig hos pasienter med blødning som følge av skader. Evidensgrunnlaget for bruk av rFVIIa er fremdeles begrenset. Mye taler for at effekten er reell, men dosering, pasientkategorier og behand-lingstidspunkt er ikke avklart. Det er sannsynlig at rekombinant fremstilte faktorer som rFVIIa vil bli akseptert av Jehovas vitner.
I og med at det er få vitenskapelige studier på FFP / Octaplas ved akutt blødning er det også manglende kunnskap om hva som er kritisk konsentrasjon av protrombin og fibri-nogen. Da protrombin er substratet til rFVIIa, vil det være vanskelig å få avklart rollen for rFVIIa ved akutt blødning, med mindre man konsentrerer seg om betydningen av tidlig intervensjon, for eksempel når det er gitt 4-6 enheter erytrocyttkonsentrat og pasi-enten fortsatt blør ukontrollert.
Utredningsgruppen vil påpeke at det ikke er funnet noe evidens for en særlig hemosta-tisk effekt av transfusjon av nytappet fullblod.
Hva er forsvarlig transfusjonspraksis ved akutt blødning?
Så lenge evidensgrunnlaget for hemoterapi forblir svakt, vil beslutning om transfusjon
måtte tas ut fra klinisk skjønn og faglige retningslinjer, også ved akutt blødning. Disse
må til enhver tid bygge på den kunnskap som er tilgjengelig og på det generelle kravet
om at pasienten skal ha reell helsemessig gevinst av behandlingen. I transfusjonssam-
menheng forsterkes kravet av at giverens ønske om helsegevinst hos pasienten skal
respekteres. Dessuten skal pasienter som nekter transfusjon, også behandles forsvarlig
innenfor de rammene pasienten selv og gjeldende lovverk gir. Jehovas vitner aksepterer
behandling med kunstige volumekspandere (krystalloider og kolloider) og med fibri-
nolysehemmere, og de fleste vil akseptere behandling med plasmaprodukter. Jehovas
vitner aksepterer ikke trombocytt-transfusjon, bl.a. fordi slike preparater alltid vil inne-
holde påviselige erytrocytter.
Transfusjon er alltid forbundet med en viss fare og skal derfor unngås hvis andre behandlingsmåter leder til målet uten vesentlig helsemessig ulempe for pasienten. Det synes klart at yngre, ellers friske pasienter har større hjerte-lungereserve enn eldre. Det synes derfor å være forsvarlig å sette transfusjonsgrensen lavere hos yngre enn hos eldre, i hvert fall hva angår erytrocytter. På den annen side skal det igjen understrekes at studier som viser effekt av transfusjon av erytrocyttkonsentrater fra blodbank, er man-gelvare. På denne bakgrunn synes det umulig å angi faste grenser for hva som kan betraktes som forsvarlig versus uforsvarlig hemoterapi, eller om det brukes for mye blod i Norge, hel-ler ikke ved behandling av akutt blødning. Det skal imidlertid understrekes at all trans-fusjon skal dokumenteres i pasientens journal og at dette, så langt det er praktisk mulig, også bør gjelde dokumentasjon av indikasjon og effekt av transfusjonen. Fremtidige muligheter
Dersom det utvikles hemoglobinløsninger som ikke har alvorlige bivirkninger, bruken
av plasma optimaliseres og nytten av rFVIIa dokumenteres tilfredsstillende, kan man se
for seg en endring av transfusjonspraksis ved akutt blødning. Praksis vil kunne bestå i tidlig intervensjon med rFVIIa, bedre styrt plasmabruk enn i dag, og bruk av cellefrie hemoglobinløsninger i initialfasen. Først på et senere stadium vil en i en slik sammen-heng ta i bruk celleholdige blodprodukter. En slik praksis vil gjøre det lettere å behand-le også Jehovas vitner. I 2004 har en fransk gruppe (137) rapportert at de har lyktes med å fremstille modne, humane, røde blodlegemer (RBC) fra hematopoetiske stamceller. Dette kan være begynnelsen på en utvikling av et alternativ til erytrocytter fra blodbank, for eksempel til pasienter som har behov for erytrocytter med sjeldne blodtypekombinasjoner. En mulig praktisk bruk ligger imidlertid et godt stykke inn i fremtiden.
Avsluttende bemerkninger
Utredningsgruppen vil til slutt bemerke at det siden 1985 har foregått en meget betyde-
lig ressurstilførsel til transfusjonsfeltet. Ressursene har for det meste gått til bedre sik-
ring mot infeksjonsoverføring og til å lage renere produkter med færre bivirkninger. Det
er forbausende at det i denne perioden har vært så lite fokus på å utvikle optimal klinisk
transfusjonspraksis. Det er likevel ikke sikkert at økt kunnskap vil føre til omfattende
reduksjon av bruk av blodprodukter i klinikken. Økende alder i befolkningen og økende
antall blodkrevende terapeutiske prosedyrer kan godt komme til å kreve minst samme
antall transfusjoner som i dag, men det bør være et overordnet mål at praksis i størst
mulig grad er basert på god kunnskap. Det er også viktig å evaluere betydningen av de
kvalitetsmessige endringene som skjer med blodprodukter ved lagring og eventuelt å
finne løsninger som reduserer disse endringene.
Ved transfusjon benyttes produkter av humant blod gitt vederlagsfritt av medmennesker. Blodproduktene skal anvendes med respekt for den frivillige innsatsen. Dette gir kravet om mer evidensbasert praksis en ekstra dimensjon av etisk art. Av hensyn til pasienten skal man også huske at selv om blodet testes og produktene renses og foredles, vil det alltid være fare for alvorlige bivirkninger ved transfusjon. 8. Scientific summary Background. Acute haemorrhage may be of great risk for the patient. Fast and efficient
treatment is of the utmost importance. Blood and plasma products are used in many
parts of clinical medicine in the treatment of acute haemorrhage in hospitals in Norway
and other industrialized countries. Jehovah's Witnesses refuse, based on their religious
beliefs, to receive blood and blood product transfusion. Many major surgical interven-
tions have been performed on these patients. The organisation of Jehovah's Witnesses
contacted the health authorites and raised the question whether there was unnessary
transfusion of blood in the Norwegian hospitals. This report is a result of this request.
The Transfusion Service Quality Council has been contacted and supports the making
of this HTA-report in order to optimize the use of bloodproducts in clinical medicine in
Norway.
Purpose. Indications for use of blood and plasma products are wide, and a total assess-
ment of all use of haemotherapy was concidered too extensive. The review team chose
to limit the task to assess the evidence base for transfusion versus alternative treatment
in acute haemorrhage, defined as treatment instituted within 24 hours after the start of
the acute haemorrhage. The report concerns the effect of treatment in volume replace-
ment, oxygen delivery to prevent tissue hypoxia and haemostasis to stop or reduce
bleeding by drugs and other methods. The review team was also asked to give an over-
view of side effects associated with transfusion in addition to legal and ethical concid-
erations related to haemotherapy.
Search strategy and method. The review team has performed a health technology
assessment according to internationally appoved principles by doing a systematic review
of the published literature. A systematic literature search was done to identify literature
on acute haemorrhage in trauma and surgery within 24 hours after start of haemor-
rhage. The literature review was evaluated by three pairs of reviewers. The assessment
was done stepwise starting with 2438 abstracts and ending with 81 studies approved as
the evidence base. Information on legal aspects was given by the Norwegian Board of
Health and the report includes a statement given by Jehovah's Witnesses.
The literature search was done in the databases Medline, EMBASE and Cochrane. No groups of patients should be excluded. The studies should include interventions to replace lost blood volume, ensure sufficient oxygen delivery to the tissues or drugs or other methods that were used to achieve good haemostasis. Outcomes were length of hospital stay, survival, complications and use of blood products. An updated literature search was made 13.01.2005.
Main results
Volume replacement. The only product derived from human blood, albumin, was not
found to be more effective in fluid therapy in acute haemorrhage than colloids or crys-
talloids. No difference in effect between colloids and crystalloids was found. Whether
volume resuscitation should be started prehospitally or not is still controversial, as well
as to what degree the blood pressure should be normotensive or hypotensive in the acute phase. Oxygen transport. There is strong evidence for young and healthy individuals to toler-
ate a reduced haemoglobin concentration down to 5 g/l provided that the patient is kept
normovolemic. At very low haemoglobin concentrations, reduced muscle power, fatigue
and lightly reduced cognitive function can be observed, but this is normalized soon after
retransfusion of own blood. No research has shown that erythrocytes stored in blood
bank have the same effect whether used immediately or after some hours storage. This
distinction is important as considerable changes occur in the properties of the erythro-
cytes during storage in the blood bank. To what degree these changes actually are of
relevance for the results of haemotherapy, is not known.
It is possible, but has not been shown conclusively, that the reduced heart and lung capacity of older persons lead to a lower tolerance for acute anemia than in younger persons. It seems reasonable, therefore, to maintain a higher transfusion trigger level for the elderly and ill patients than the younger and healthier ones. The review team did not find good evidence, however, for this hypothesis. There is good evidence for being restrictive in using erythrocytes in intensive care, but reservations must be made regard-ing the use of erythrocyte concentrates containing leucocytes. Some studies indicate the need for a higher threshold value of haemoglobin in treatment of patients with unstable angine pectoris / myocardial infarction, but the evidence is not consistent. In Norway, leucocyte filtered erythrocyte concentrates are used and seem to be associated with less sideeffects. It is possible that a more liberal transfusion practice may be advantageous in elderly patients, but there is no good evidence for this view. Little evidence currently support the replacement of transfusion of erythrocytes with artificial oxygen carriers.
Haemostasis. There is good evidence for fibrinolytic agents reducing the need of trans-
fusion during acute haemorrhage. There is low evidence for the use of freshly frozen
plasma / Octaplas® in reducing the need for transfusions. The same applies to the use
of specific coagulation factors. The number of studies are few and they are generally
small. It is unclear what clinical use recombinant factor VIIs will get in the future. The
results of the published studies diverge hence no firm conclusion about effect can be
drawn. Only low evidence was found for the on transfusion of thrombocytes used in
acute haemorrhage.
Conclusions by the review team. With the exception of fibrinolytic drugs that reduce
the need for transfusion there is generally a weak evidence base for haemotherapy. It is
especially weak for the transfusion of erythrocytes and thrombocytes. There are several
uncertainties about the quality of transfusion products stored in blood banks. No study
results indicate that practice in Norway involves too high consumption of blood and
blood products. The increasing mean age of the population and the increasing number
of new therapeutic possibilities may indicate that the need for bloodproducts will remain
stable over time. It is considered a high priority for the Norwegian and inter national
field of transfusion medicine to improve the evidencebase for haemotherapy.
(1) Sigmund H. Alternativer til blodtransfusion. Rapport fra det internationale ISPOT-projekt om teknologier til begrænsning af almindelig blodtransfusion ved planlagte operationer. Medicinsk Teknologivurdering 3 (2). 2001. (2) Starr D. Blood. An epic history of medicine and commerce. 1999.
(3) Bradburn JM. Blood. Art, Power, Politics and Pathology. 2001.
(4) Heier HE. Blod og samfunn. Spesialoppgave ved Senter for helseadministrasjon, (5) Messmer K S-PLKWHK. Circulatory significance of hemodilution: Rheological changes and limitations. Adv Microcirc 1972;4,1-77.
(6) Heier HE. A personal perception of the history of blood and transfusion. Proceedings Paper. Vox Sanguinis 2002;83(Suppl. 1):121-123.
(7) Wallace EL, Churchill WH, Surgenor DM, Cho GS, McGurk S. Collection and transfusion of blood and blood components in the United States, 1994. Transfusion 1998;38:625-636.
(8) Décary F. Personlig meddelelse 2004. 2004. (9) Heier HE. Produksjon og forbruk av blod og blodprodukter i Norge. Momenter til kvalitetssikring i transfusjonsmedisin. Tidskr Nor Lægeforen 1993;113:18-22.
(10) Sirchia G, Giovanetti AM, McClelland DBL, Fracchia GN. Safe and Good Use of Blood in Surgery. Use of blood products and artificial colloids in 43 European Communities. 1994. (11) Reine PA, Kongsgaard UE. Hemoglobingrenser og transfusjonspraksis blant norske anestesiologer. Tidskr Nor Lægeforen 2004;124,2610-2612.
(12) Capraro L, Nuutinen L, Myllyla G. Transfusion thresholds in common elective surgical procedures in Finland. Vox Sanguinis 2000; 78:96-100.
(13) Pillgram-Larsen J, Heier HE, Gran B, Hestnes M, Skaga NO. Transfusjonspraksis ved store traumer. 2004. (14) Hasley PB, Lave JR, Hanusa BH, Arena VC, Ramsey G, Kapoor WN et al. Variation in the use of red blood cell transfusions. A study of four common medical and surgical conditions. Medical Care 1995; 33:1145-1160.
(15) Goodnough LT, Johnston MFM, Toy PT. The variability of transfusion practice in coronary artery bypass surgery. JAMA 1991; 265:86-90.
(16) Intern statistikk ved Blodbanken i Oslo. 2004. (17) Williamson LM. Using Haemovigilance Data to Set Blood Safety Priorities. Vox Sanguinis 2002; 83(Suppl 1):65-69.
(18) Wells AW, Mounter PI, Chapman CE, Stainsby D, Wallis JP. Where does blood go? Prospective observational study of red cell transfusion in north England. British Medical Journal 2002; 325:803.
(19) Heier HE, Pillgram-Larsen J, Gran B, Krog A, Hestnes M, Skaga O. Consumption of blood products in a large, general hospital. 2004. ISBT (International Society of Blood Transfusion) XV Regional Congress, Athens, Greece., Conference abstract. (20) Toy P, Feiner J, Viele MK, Watson J, Yeap H, Weiskopf RB. Fatigue during acute isovolemic anemiain healthy, resting humans. Transfusion 2000;40:457-460.
(21) Lieberman JA. Critical oxygen delivery in conscious humans is less than 7.3 ml (22) Weiskopf RB, Viele MK, Feiner J, Kelley S, Lieberman J, Noorani M et al. Human cardiovascular and metabolic response to acute, severe isovolemic anemia. JAMA 1998;279,217-221. (23) Weiskopf RB. Acute severe isovolemic anemia impairs cognitive function and memory in humans. Anesthesiology 2000;92,1646-1652.
(24) Simon TL, Dzik W, Snyder EL, Stowell CP, Strauss RG. Rossi's Principles of of Transfusion Medicine. Third Edition. 2002.
(25) Kaul HL, Dureja GP. Massive unanticipated blood loss during surgery: Infusion and outcome. Applied Cardiopulmonary Pathophysiology 1996;6:33-37.
(26) Liljestrand J. Reducing perinatal and maternal mortality in the world: the major challenges. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:877-880.
(27) Bewley S, Creighton S. ‘Near-miss' obstetric enquiry. Journal of Obstetrics & Gynaecology 1997;17:26-29.
(28) Eggebo TM, Gjessing LK. [Hemorrhage after vaginal delivery]. Tidsskr Nor Laegeforen 2000; 120:2860-2863.
(29) Eggebo TM, Gjessing LK. [Hemorrhage after Cesarean section]. Tidsskr Nor Laegeforen 2000; 120:2864-2866.
(30) Hillyer CD, Silberstein LE, Ness PM, Anderson K. Blood Banking and Transfusion Medicine. Basic Principles and Practice. 2003.
(31) Gourley IS, Silberstein LE. Immunomodulation p 413-20. Blood Banking and Transfusion: Basic Principles & Practice. Churchill Livingstone. 2002.
(32) Flesland Ø. Personlig meddelelse 2004. (33) Klein HG. Allogeneic transfusion risks in the surgical patient. American Journal of Surgery 1995;170, 21S-26S.
(34) Heier HE, Kornstad L. Ekstern, nasjonal kvalitetskontroll i blodtypeserologi. Betydning for kvalitetssikring i transfusjonsmedisin. Tidskr Nor Lægeforen 1993;113:3155-3158.
(35) Walsh TS. Does the storage time of transfused red blood cells influence regional or global indexes of tissue oxygenation in anemic critically ill patients? Critical Care Medicine 2004;32,364-371.
(36) Labori KJ, Bjornbeth BA, Hvattum E, Lyberg T, Raeder MG. Intravenous bilirubin, dibromosulfophthalein, and bromosulfophthalein infusions uncouple biliary phospholipid and cholesterol secretion from bile acid secretion by inhibiting hepatic phosphoglycoprotein-3 activity in pigs. Scand J Gastroenterol 2000;35:873-882.
(37) Nilsen Ø. Personlig meddelelse. 2004. (38) Blodtransfusjonstjenesten i Norge: Statistikk for 2003. ISSN 1502-7775. 2005. (39) Jensenius M, Hoel T, Heier HE. Yersinia enterocolitica-septikemi etter blodtransfusjon. Tidskr Nor Lægeforen 1995;115:940-942.
(40) Reed W, Fiebig EW, Lee T-H, Busch MP. Microchimerism and Graft-Versus- Host Disease p 413-20. Blood Banking and Transfusion: Basic Principles & Practice. Churchill Livingstone. 2002.
(41) Norsk forening for immunologi og transfusjonsmedisin. Blodtransfusjon stjenesten i Norge: statistikk for 2003. Utgitt i samarbeid med Sosial- og Helsedirektoratet og Norges Røde kors blodprogram. ISSN 1502-7775. 2005. (42) National blood users group. A guideline for the use of blood and blood components in the management of massive haemorrhage. Issued by the National Blood Users Group. (43) National Institute for Clinical Exellence. Pre-hospital initiation of fluid replacement therapy in trauma. Technology Appraisal 74. 2004. (44) Spence RK. Consensus Conference: Blood Management, Surgical Practice Guidelines. The American Journal of Surgery 1995; 170(6A suppl.).
(45) Harbour R, Miller J. A new system for grading recommendations in evidence based guidelines. BMJ 2001; 323:334-336.
(46) Dretzke J, Sandercpck J, Bayliss S, Burls A. Clinical effectiveness and cost- effectiveness of prehospital intravenous fluids in trauma patients. Health Technology Assessment 8[23]. 2004. (47) Kwan I, Bunn F, Roberts I. Timing and volume of fluid administration for patients with bleeding. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, issue 3.
(48) Bickell WH et alher mangler alle co-authors Immediate versus delayed fluid resuscitation for hypotensive patients with penetrating torso injuries. New England Journal of Medicine 1994;331,1105-1109.
(49) Dutton RP, Mackenzie CF, Scalea TM. Hypotensive resuscitation during active hemorrhage: Impact on in-hospital mortality. Journal of Trauma-Injury Infection and Critical Care 2002;52:1141-1146.
(50) Chesnut RM. The role of secondary brain injury in determining outcome from severe head injury. Journal of Trauma 1993;34,216-222.
(51) Alderson P. Human albumin solition for resuscitation and volume expasion in critically ill patients. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004 [4]. 2004. (52) The SAFE Study Investigators. A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit. N Eng J Med 2004;350,2247-2256.
(53) Bunn F, Roberts I, Tasker R, Akpa E. Hypertonic versus isotonic crystalloid for fluid resuscitation in critically ill patients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002 [1]. 2002.
(54) Bunn F, Alderson P, Hawkins V. Colloid solutions for fluid resuscitation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002;1-38.
(55) Kasper SM, Meinert P, Kampe S, Gorg C, Geisen C, Mehlhorn U et al. Large- dose hydroxyethyl starch 130/0.4 does not increase blood loss and transfusion requirements in coronary artery bypass surgery compared with hydroxyethyl starch 200/0.5 at recommended doses. Anesthesiology 2003; 99:42-47.
(56) Jungheinrich C, Sauermann W, Bepperling F, Vogt NH. Volume efficacy and reduced influence on measures of coagulation using hydroxyethyl starch 130/0.4 (6%) with an optimised in vivo molecular weight in orthopaedic surgery: A randomised, double-blind study. Drugs in R & D 2004;5:1-9.
(57) James MF, Latoo MY, Mythen MG, Mutch M, Michaelis C, Roche AM et al. Plasma volume changes associated with two hydroxyethyl starch colloids following acute hypovolaemia in volunteers. - Anaesthesia 2004; 59:738-742.
(58) Roberts I, Alderson P, Bunn F, Chinnock P, Ker K, Schierhout G. Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill patients. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004 [4]. 2004. (59) Jones SB, Whitten CW, Monk TG. Influence of crystalloid and colloid replacement solutions on hemodynamic variables during acute normovolemic hemodilution. Journal of Clinical Anesthesia 2004; 16:11-17.
(60) Mapstone J, Roberts I, Evans P. Fluid Resuscitation Strategies: A systematic Review of Animal Trials. The Journal of Trauma 2003; 55:571-589.
(61) Dickinson K, Roberts I. Medical anti-shock trousers (pneumatic anti-shock garments) for circulatory support in patients with trauma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002;1-10.
(62) Hensleigh PA. Anti-shock garment provides resuscitation and haemostasis for obstetric haemorrhage. BJOG 2002;109:1377-1384.
(63) Hill SR. Transfusion thresholds and other strategies for guiding allogeneic red blood cell transfusion. The Cochrane Library [Issue 3]. 2004. (64) Hebert PC, Yetisir E, Martin C, Blajchman MA, Wells G, Marshall J et al. Is a low transfusion threshold safe in critically ill patients with cardiovascular diseases?[see comment]. Critical Care Medicine 2001;29:227-234.
(65) Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, Marshall J, Martin C, Pagliarello G et al. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. New England Journal of Medicine 2004;340:409-417.
(66) Bracey AW, Radovancevic R, Riggs SA, Houston S, Cozart H, Vaughn WK et al. Lowering the hemoglobin threshold for transfusion in coronary artery bypass procedures: Effect on patient outcome. Transfusion 1999;39:1070-1077.
(67) Suttner S, Piper SN, Kumle B, Lang K, Rohm KD, Isgro F et al. The influence of allogeneic red blood cell transfusion compared with 100% oxygen ventilation on systemic oxygen transport and skeletal muscle oxygen tension after cardiac surgery. Anesthesia & Analgesia 2004; 99:2-11.
(68) Carson JL, Terrin ML, Barton FB, Aaorin R, Greenburg AG, Heck DA MJ et al. A pilot randomized trial comparing symptomatic vs. hemoglobinlevel-driven red blood cell transfusions following hip fracture. Transfusion 1998;38,522-529.
(69) Hebert PC, Wells G, Tweeddale M, Martin C, Marshall J, Pham B et al. Does transfusion practice affect mortality in critically ill patients? American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine 1997; 155:1618-1623.
(70) Halm EA, Wang JJ, Boockvar K, Penrod J, Silberzweig SB, Magaziner J et al. The effect of perioperative anemia on clinical and functional outcomes in patients with hip fracture. Journal of Orthopaedic Trauma 2004;18:369-374.
(71) Carson JL, Duff A, Poses RM, Berlin JA, Spence RK, Trout R et al. Effect of anaemia and cardiovascular disease on surgical mortality and morbidity. Lancet 1996;348:1055-1060.
(72) Carson JL, Poses RM, Spence RK, Bonavita G. Severity of anaemia and operative mortality and morbidity. Lancet 1988;1:727-729.
(73) Despotis GJ, Grishaber JE, Goodnough LT. The effect of an intraoperative treatment algorithm on physicians' transfusion practice in cardiac surgery. Transfusion 1994;34:290-296.
(74) Huet C, Salmi LR, Fergusson D, Koopman-van Gemert AWMM, Rubens F, Laupacis A. A meta-analysis of the effectiveness of cell salvage to minimize perioperative allogeneic blood transfusion in cardiac and orthopedic surgery. Anesthesia & Analgesia 1999;89:861-869.
(75) Mercer KG, Spark JI. Randomized clinical traial of intraoperative autotransfusion in surgery for abdominal aortic aneurysm. BJS 2004;91:1443-1448. (76) Torella F, Haynes SL, Kirwan CC, Bhatt AN, McCollum CN. Acute normovolemic hemodilution and intraoperative cell salvage in aortic surgery. Journal of Vascular Surgery 2002;36:31-34.
(77) Ouriel K, Shortell CK, Green RM, DeWeese JA. Intraoperative autotransfusion in aortic surgery. Journal of Vascular Surgery 1993;18:16-22.
(78) Malone DL, Dunne J, Tracy JK, Putnam AT, Scalea TM, Napolitano LM et al. Blood transfusion, independent of shock severity, is associated with worse outcome in trauma. Journal of Trauma-Injury Infection & Critical Care 2003;54:898-907.
(79) Cinat ME. Improved survival following massive transfusion in patients who have undergone trauma. Archives of Surgery 1999;134:964-970.
(80) Gould SA, Moore EE, Hoyt DB, Burch JM, Haenel JB, Garcia J et al. The first randomized trial of human polymerized hemoglobin as a blood substitute in acute trauma and emergent surgery. Journal of the American College of Surgeons 1998;187:113-122.
(81) Gould SA, Moore EE, Hoyt DB, Ness PM, Norris EJ, Carson JL et al. The life- sustaining capacity of human polymerized hemoglobin when red cells might be unavailable. Journal of the American College of Surgeons 2002;195:445-455.
(82) Spahn DR, Waschke KF, Standl T, Motsch J, Van Huynegem L, Welte M et al. Use of perflubron emulsion to decrease allogeneic blood transfusion in high-blood-loss non-cardiac surgery results of a European phase 3 study. Anesthesiology 2002;97:1338-1349.
(83) Rittoo D, Gosling P, Bonnici C, Burnley S, Millns P, Simms MH et al. Splanchnic oxygenation in patients undergoing abdominal aortic aneurysm repair and volume expansion with eloHAES. Cardiovascular Surgery 2002;10:128-133.
(84) Gould SA, Rosen AL, Sehgal LR, Sehgal HL, Langdale LA, Krause LM et al. Fluosol-DA as a red-cell substitute in acute anemia. New England Journal of Medicine 1986; 314:1653-1656.
(85) LaMuraglia GM, O'Hara PJ, Baker WH, Naslund TC, Norris EJ, Li J et al. The reduction of the allogenic transfusion requirement in aortic surgery with a hemoglobin-based solution. Journal of Vascular Surgery 2000;31:299-308.
(86) Vane LA, Funston JS, Kirschner R, Harper D, Deyo DJ, Traber DL et al. Comparison of transfusion with DCLHb or pRBCs for treatment of intraoperative anemia in sheep. Journal of Applied Physiology 2002;92:343-353.
(87) Song D, Olano M, Wilson DF, Pastuszko A, Tammela O, Nho K et al. Comparison of the efficacy of blood and polyethylene glycol-hemoglobin in recovery of newborn piglets from hemorrhagic hypotension: effect on blood pressure, cortical oxygen, and extracellular dopamine in the brain. Transfusion 1995;35:552-558.
(88) van der Hoeven MA, Maertzdorf WJ, Blanco CE. Relationship between mixed venous oxygen saturation and markers of tissue oxygenation in progressive hypoxic hypoxia and in isovolemic anemic hypoxia in 8- to 12-day-old piglets. Critical Care Medicine 1999;27:1885-1892.
(89) Fitzgerald RD. Transfusing red blood cells stored in citrate phosphate dextrose adenine-1 for 28 days fails to improve tissue oxygenation in rats. Crit Care Med 1997;25:726-732. (90) Ho KM, Ismail H. Use of intravenous tranexamic acid to reduce allogeneic blood transfusion in total hip and knee arthroplasty: A meta-analysis. Anaesthesia & Intensive Care 2003;31:529-537.
(91) Husted H, Blond L, Sonne-Holm S, Holm G, Jacobsen TW, Gebuhr P. Tranexamic acid reduces blood loss and blood transfusions in primary total hip arthroplasty: A prospective randomized double-blind study in 40 patients. Acta Orthopaedica Scandinavica 2003;74:665-669.
(92) Dunn CJ, Goa KL. Tranexamic acid: A review of its use in surgery and other indications. Drugs 1999; 57:1005-1032.
(93) Armellin G, Casella S, Guzzinati S, Pasini L, Marcassa A, Giron G. Tranexamic acid in aortic valve replacement. Journal of Cardiothoracic & Vascular Anesthesia 2001;15:331-335.
(94) Gai MY, Wu LF, Su QF, Tatsumoto K. Clinical observation of blood loss reduced by tranexamic acid during and after caesarian section: a multi-center, randomized trial.[see comment]. European Journal of Obstetrics, Gynecology, & Reproductive Biology 2004;112:154-157.
(95) Andreasen JJ, Nielsen C. Prophylactic tranexamic acid in elective, primary coronary artery bypass surgery using cardiopulmonary bypass. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery 2004; 26:311-317.
(96) Carless PA. Desmopressin for minimising perioperative allogeneic blood transfusion. The Cochrane Library [Issue 3]. 2004. (97) Cattaneo M, Harris AS, Stromberg U, Mannucci PM. The effect of desmopressin on reducing blood loss in cardiac surgery - A meta-analysis of double-blind, placebo-controlled trials. Thrombosis & Haemostasis 1995;74:1064-1070.
(98) Zhou Y-N, Peng G-Y, Wu J, Xu C-P. Comparison of octreotide, vasopressin, and omeprazole in patients with acute bleeding portal hypertensive gastropathy: A controlled study. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2002;17:973-979.
(99) Despotis GJ, Levine V, Saleem R, Spitznagel E, Joist JH. Use of point-of-care test in identification of patients who can benefit from desmopressin during cardiac surgery: A randomised controlled trial. Lancet 1999;354:106-110.
(100) Acharya G, Al Sammarai MT, Patel N, Al Habib A, Kiserud T. A randomized, controlled trial comparing effect of oral misoprostol and intravenous syntocinon on intra-operative blood loss during cesarian section. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 2001;80:245-250.
(101) Laupacis A, Fergusson D. Drugs to minimize perioperative blood loss in cardiac surgery: Meta- analyses using perioperative blood transfusion as the outcome. Anesthesia & Analgesia 1997;85:1258-1267.
(102) Barer D, Ogilvie A, Henry D, Dronfield M, Coggon D, French S et al. Cimetidine and tranexamic acid in the treatment of acute upper-gastrointestinal-tract bleeding. New England Journal of Medicine 1983; 308:1571-1575.
(103) Levi M, Cromheecke ME, de Jonge E, Prins MH, de Mol BJ, Briet E et al. Pharmacological strategies to decrease excessive blood loss in cardiac surgery: a meta-analysis of clinically relevant endpoints.[see comment]. Lancet 1999; 354:1940-1947.
(104) Chauhan S, Das SN, Bisoi A, Kale S, Kiran U. Comparison of epsilon aminocaproic acid and tranexamic acid in pediatric cardiac surgery. Journal of Cardiothoracic & Vascular Anesthesia 2004; 18:141-143.
(105) Coats T, Roberts I, Shakur H. Antifibrinolytic drugs for acute traumatic injury. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004;1-11.
(106) Friederich PW, Henny CP, Messelink EJ, Geerdink MG, Keller T, Kurth K-H et al. Effect of recombinant activated factor VII on perioperative blood loss in patients undergoing retropubic prostatectomy: A double-blind placebo-controlled randomised trial. Lancet 2003;361:201-205.
(107) Lodge JPA, Jonas S, Oussoultzoglou E, Malago M, Jayr C, Cherqui D et al. Recombinant Coagulation Factor VIIa in Major Liver Resection - A Randomized, Placebo-controlled, Double-blind Clinical Trial. Anesthesiology 2005;102:269-275.
(108) Raobaikady R R. Use of activated recombinant coagulation factor VII in patients undergoing reconstruction surgery for traumatic fracture of pelvis and acetabulum: a double blind, randomised, placebo-controlled trial. British Journal of Anaesthesia 2005;94,586-591.
(109) Stanworth SJ, Brunskill SJ, Hyde CJ, McClelland DB, Murphy MF. Is fresh frozen plasma clinically effective? A systematic review of randomized controlled trials. [Review] [100 refs]. British Journal of Haematology 2004;126:139-152.
(110) Avidan MS, Alcock EL, Da Fonseca J, Ponte J, Desai JB, Despotis GJ et al. Comparison of structured use of routine laboratory tests or near-patient asessment with clinical judgement in the management of bleeding after cardiac surgery. BJA 2004;92:178-186.
(111) Leyh RG, Bartels C, Joubert-Hubner E, Bechtel JFM, Sievers HH. Influence of modified ultrafiltration on coagulation, fibrinolysis and blood loss in adult cardiac surgery. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery 2001;19:145-151.
(112) Carless PA. Fibrin sealant use for minimising peri-operative allogeneic blood transfusion. The Cochrane Library [Issue 3]. 2004. (113) Holcomb JB, Pusateri AE, Harris RA, Reid TJ, Beall LD, Hess JR et al. Dry fibrin sealant dressings reduce blood loss, resuscitation volume, and improve survival in hypothermic coagulopathic swine with grade V liver injuries. Journal of Trauma-Injury Infection & Critical Care 1999;47:233-242.
(114) Sivri B, Oksuzoglu G, Bayraktar Y, Kayhan B. A prospective randomized trial from Turkey comparing octreotide versus injection sclerotherapy in acute variceal bleeding. Hepato-Gastroenterology 2000; 47:168-173.
(115) Larson AW, Cohen H, Zweiban B. Acute esophageal variceal sclerotherapy. Results of a prospective randomized controlled trial. Journal of the American Medical Association 1986;255:497-500.
(116) Schubert T, Smith O, Kirkpatrick S, Chen S, Molos M. Improved survival in variceal hemorrhage with emergent sclerotherapy. American Journal of Gastroenterology 1987;82:1134-1137.
(117) Longstreth GF, Feitelberg SP. Hospital care of acute nonvariceal upper gastrointestinal bleeding: 1991 versus 1981. Journal of Clinical Gastroenterology 1994;19:189-193.
(118) Erstad BL. Octreotide for acute variceal bleeding. [Review] [28 refs]. Annals of Pharmacotherapy 2001; 35:618-626.
(119) Florentino-Pineda I, Thompson GH, Poe-Kochert C, Huang RP, Haber LL, Blakemore LC. The Effect of Amicar on Perioperative Blood Loss in Idiopathic Scoliosis: The Results of a Prospective, Randomized Double-Blind Study. Spine 2004;29:233-238.
(120) Cole JW, Murray DJ, Snider RJ, Bassett GS, Bridwell KH, Lenke LG. Aprotinin Reduces Blood Loss during Spinal Surgery in Children. Spine 2003;28:2482-2485.
(121) Taggart DP, Djapardy V, Naik M, Davies A. A randomized trial of aprotinin (Trasylol) on blood loss, blood product requirement, and myocardial injury in total arterial grafting. Journal of Thoracic & Cardiovascular Surgery 2003;126:1087-1094.
(122) Mossinger H, Dietrich W, Braun SL, Jochum M, Meisner H, Richter JA. High- dose aprotinin reduces activation of hemostasis, allogeneic blood requirement, and duration of postoperative ventilation in pediatric cardiac surgery. Annals of Thoracic Surgery 2003;75:430-437.
(123) Palmer JD, Francis JL, Pickard JD, Iannotti F. The efficacy and safety of aprotinin for hemostasis during intracranial surgery. Journal of Neurosurgery 2003;98:1208-1216.
(124) Jeserschek R, Clar H, Aigner C, Rehak P, Primus B, Windhager R. Reduction of blood loss using high-dose aprotinin in major orthopaedic surgery. Journal of Bone & Joint Surgery 2003; 85:174-177.
(125) Porte RJ, Leebeek FWG. Pharmacological strategies to decrease transfusion requirements in patients undergoing surgery. Drugs 2002;62:2193-2211.
(126) Dutton RP. Factor VIIa for correction of traumatic coagulopathy. Journal of Trauma 57, 709-719. 2004. (127) Rossaint et al. The use of Recombinant Factor VIIa in Trauma. Intensive Care Medicine 30 (Suppl)[Abstract # 771]. 2004. (128) Birchall J, Doree C, Gill R, Keeling D, McClelland B, Stanworth S. Recombinant factor VIIa for the prevention and treatment of bleeding in patients without haemophilia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003;1-7.
(129) Faggruppen i laboratoriemedisin i Helseregion 1. Delrapport for immunologi og transfusjonsmedisin. 1996. (130) Solheim BG, Leivestad T, Hanssen LE. Endringer i blodforbruk - betydningen av ressursmessige og økonomiske forhold. Tidskr Nor Lægeforen 1993;113:61-64.
(131) Fosse E, Heier HE. Endret bruk av albumin ved Oslos sykehus. Tidskr Nor (132) Søreide E, Deakin CD. Pre-hospital fluid therapy in the critically injured patient - a clinical update. Injury 2005;36:1001-1010.
(133) Shortgen F, Deye N, Brochard L for the CRYCO Study Group. Preferred plasma volume expanders for critically ill patients: results of an international survey. Intensive Care Med 2004;30:2222-2229.
(134) Collins JA (ed). Massive transfusion in surgery and trauma. Urbaniak SJ, editor. Intensive plasma changes - effects on haemostasis. 1982. New York, Alan Liss. (135) Leslie SD, Toy PTCY. Laboratory hemostatic abnormalities in massively transfuse patients given red blood cells and crystalloid. Am J Clin Pathol 1991;96,770-773. (136) Turitto VT, Weiss HJ, Baumgartner HR. The effect of shear rate on platelet interaction with subendothelium exposed to citrated human blood. Microvasc Res 1980;19:352-365.
(137) Giarratana MC, Kobari L, Lapillonne H, Chalmers D, Kiger L, Cynober T et al. Ex vivo generation of fully mature human red blood cells from hematopoietic stem cells. Nature Biotechnology 2005;23:69-74.
(138) Penner M, Fingerhut D, Tacke A. [Effect of a new 10% hydroxyethyl starch solution HES/270/0.5 on blood coagulation, blood loss and hemodynamics in comparison with 3.5% PPL]. [German]. Infusionstherapie 1990;17:314-318.
(139) Avorn J, Patel M, Levin R, Winkelmayer WC. Hetastarch and bleeding complications after coronary artery surgery.[see comment]. Chest 2003;124:1437-1442.
(140) McGill N, O'Shaughnessy D, Pickering R, Herbertson M, Gill R. Mechanical methods of reducing blood transfusion in cardiac surgery: randomised controlled trial.[see comment][erratum appears in BMJ 2002 Jul 20;325(7356):142]. BMJ 2002; 324:1299.
(141) Hardy J-F, Fenton PM, Harmer M. Effectiveness of blood transfusion in Malawi. Anaesthesia 2000; 55:613-614.
(142) Mazer CD. Con: Shed mediastinal blood should not be reinfused after cardiac surgery. Journal of Cardiothoracic & Vascular Anesthesia 1995;9:100-102.
(143) Dietrich W. Pro: Shed mediastinal blood retransfusion should be used routinely in cardiac surgery. Journal of Cardiothoracic & Vascular Anesthesia 1995;9:95-99.
(144) Rowbottom JR, Nearman H. Fluid replacement: Crystalloid, colloid and hemoglobin substitutes. Progress in Anesthesiology 1996;10:315-331.
(145) Blajchman MA, Hebert PC. Red blood cell transfusion strategies. [Review] [24 refs]. Transfusion Clinique et Biologique 2001;8:207-210.
(146) Villarejo F, Rizzolo M, Lopez E, Domeniconi G, Arto G, Apezteguia C. [Acute anemia in high digestive hemorrhage. Margins of security for their handling without transfusion of red globules].[see comment]. [Spanish]. Acta Gastroenterologica Latinoamericana 1999;29:261-270.
(147) Bell K, Stott K, Sinclair CJ, Walker WS, Gillon J. A controlled trial of intra- operative autologous transfusion in cardiothoracic surgery measuring effect on transfusion requirements and clinical outcome. Transfusion Medicine 1992;2:295-300.
(148) Behrman MJ, Keim HA. Perioperative red blood cell salvage in spine surgery. A prospective analysis. Clinical Orthopaedics & Related Research 1992;(278):51-57.
(149) Woolson ST, Watt JM. Use of autologous blood in total hip replacement. A comprehensive program. Journal of Bone & Joint Surgery 1991;73:76-80.
(150) Tremper KK, Friedman AE, Levine EM, Lapin R, Camarillo D. The preoperative treatment of severely anemic patients with a perfluorochemical oxygen-transport fluid, Fluosol-DA. New England Journal of Medicine 1982;307:277-283.
(151) Spence RK, Costabile JP, Young GS, Norcross ED, Alexander JB, Pello MJ et al. Is hemoglobin level alone a reliable predictor of outcome in the severely anemic surgical patient? American Surgeon 1992; 58:92-95.
(152) Carson JL, Willett LR. Is a hemoglobin of 10 g/dL required for surgery? Medical Clinics of North America 1993;77:335-347.
(153) Gombotz H, Schatz E. Tolerance of perisurgical anaemia. Infusionstherapie und (154) Godet G, Bertrand M, Samama CM, Barre E, Fleron MH, Baron JF et al. Aprotinin to decrease bleeding and intraoperative blood transfusion requirements during descending thoracic and thoracoabdominal aortic aneurysmectomy using cardiopulmonary bypass. Annals of Vascular Surgery 1994;8:452-456.
(155) Bain A, Blackburn S. Issues in transfusing preterm infants in the NICU. [Review] [50 refs]. Journal of Perinatal & Neonatal Nursing 2004;18:170-182.
(156) Kotto-Kome AC, Garcia MG, Calhoun DA, Christensen RD. Effect of beginning recombinant erythropoietin treatment within the first week of life, among very-low-birth-weight neonates, on "early" and "late" erythrocyte transfusions: a meta-analysis. Journal of Perinatology 2004;24:24-29.
(157) Cella D, Kallich J, McDermott A, Xu X. The longitudinal relationship of hemoglobin, fatigue and quality of life in anemic cancer patients: results from five randomized clinical trials. Annals of Oncology 2004;15:979-986.
(158) Mou SS, Giroir BP, Molitor-Kirsch EA, Leonard SR, Nikaidoh H, Nizzi F et al. Fresh Whole Blood versus Reconstituded Blood for Pump Priming in Heart Surgery in Infants. The New England Journal of Medicine 2004;351:1635-1644.
(159) Isacson S. Tranexamic acid in acute upper gastrointestinal bleeding. [Review] [8 refs]. Scandinavian Journal of Gastroenterology - Supplement 1987;137:64-66.
(160) Henry DA, O'Connell DL. Effects of fibrinolytic inhibitors on mortality from upper gastrointestinal haemorrhage. BMJ 1989;298:1142-1146.
(161) Stiel D, Barnes PR, Ruppin DC, Byth K, Heap TR. Cimetidine reduces the risk of rebleeding from duodenal ulcers displaying signs of recent haemorrhage. Scandinavian Journal of Gastroenterology 1984;19:798-801.
(162) Despotis GJ, Hogue CW. Pathophysiology, prevention, and treatment of bleeding after cardiac surgery: A primer for cardiologists and an update for the cardiothoracic team. American Journal of Cardiology 1993:83:15B-30B.
(163) Carless PA, Anthony DM, Henry DA. Systematic review of the use of fibrin sealant to minimize perioperative allogeneic blood transfusion. British Journal of Surgery 2002;89:698-703.
(164) Friederich PW, Geerdink MG, Spataro M, Messelink EJ, Henny CP, Buller HR et al. The effect of the administration of recombinant activated factor VII (NovoSeven) on perioperative blood loss in patients undergoing transabdominal retropubic prostatectomy: the PROSE study. Blood Coagulation & Fibrinolysis 2000;11:Suppl-32.
(165) Sedrakyan A, Treasure T, Elefteriades JA. Effect of aprotinin on clinical outcomes in coronary artery bypass graft surgery: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. [Review] [22 refs]. Journal of Thoracic & Cardiovascular Surgery 2004;128:442-448.
(166) Sheridan DP, Card RT, Pinilla JC, Rutledge Harding SM, Thomson DJ, Gauthier L et al. Use of desmopressin acetate to reduce blood transfusion requirements during cardiac surgery in patients with acetylsalicylic-acid-induced platelet dysfunction. Canadian Journal of Surgery 1994;37:33-36.
(167) Sirlak M, Eryilmaz S, Yazicioglu L, Kiziltepe U, Eyileten Z, Durdu MS et al. Comparative study of microfibrillar collagen hemostat (Colgel) and oxidized cellulose (Surgicel) in high transfusion-risk cardiac surgery. Journal of Thoracic & Cardiovascular Surgery 2003;126:666-670.
(168) Hekmat K, Zimmermann T, Kampe S, Kasper SM, Weber HJ, Geissler HJ et al. ImpAact of tranexamic acid vs. aprotinin on blood loss and transfusion requirements after cardiopulmonary bypass: A prospective, randomised, double-blind trial. Current Medical Research & Opinion 2004;20:121-126.
(169) Boeuf B, Poirier V, Gauvin F, Guerguerian AM, Farrell CA, Lacroix J. Naloxone for shock. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003;1-16.
(170) Rockall TA, Logan RFA, Devlin HB, Northfield TC. Influencing the practice and outcome in acute upper gastrointestinal haemorrhage. Gut 1997;41:606-611.
(171) Avgerinos A, Nevens F, Raptis S, Fevery J. Early administration of somatostatin and efficacy of sclerotherapy in acute oesophageal variceal bleeds: the European Acute Bleeding Oesophageal Variceal Episodes (ABOVE) randomised trial.
[see comment]. Lancet 1997;350:1495-1499.
(172) Freeman JG, Cobden I, Record CO. Placebo-controlled trial of terlipressin (glypressin) in the management of acute variceal bleeding. Journal of Clinical Gastroenterology 1989;11:58-60.
(173) Villanueva C, Ortiz J, Minana J, Soriano G, Sabat M, Boadas J et al. Somatostatin treatment and risk stratification by continuous portal pressure monitoring during acute variceal bleeding. Gastroenterology 2001;121:110-117.
(174) Silvain C, Carpentier S, Sautereau D, Czernichow B, Metreau JM, Fort E et al. Terlipressin plus transdermal nitroglycerin vs. octreotide in the control of acute bleeding from esophageal varices: a multicenter randomized trial. Hepatology 1993;18:61-65.
(175) Valenzuela JE, Schubert T, Fogel MR, Strong RM, Levine J, Mills PR et al. A multicenter, randomized, double-blind trial of somatostatin in the management of acute hemorrhage from esophageal varices.[see comment]. Hepatology 1989;10:958-961.
(176) Sung JJ, Chung SC, Lai CW, Chan FK, Leung JW, Yung MY et al. Octreotide infusion or emergency sclerotherapy for variceal haemorrhage.[see comment]. Lancet 1993;342:637-641.
(177) Spence RK. Emerging trends in surgical blood transfusion. Seminars in Hematology 1997;34 (3 Suppl. 2):48-53.
(178) Moroz VV, Vorobyev SI, Ivanitsky GR. Perfluorocarbon blood substitute ‘Perftoran' in clinical application. Artificial Cells Blood Substitutes & Immobilization Biotechnology 1998;26:73.
(179) Rady MY, Ryan T, Starr NJ. Perioperative determinants of morbidity and mortality in elderly patients undergoing cardiac surgery. Critical Care Medicine 1998;26:225-235.
(180) Wedgwood JJ, Thomas JG. Peri-operative haemoglobin: An overview of current opinion regarding the acceptable level of haemoglobin in the peri-operative period. European Journal of Anaesthesiology 1996;13:316-324.
(181) Carson JL. Morbidity risk assessment in the surgically anemic patient. American Journal of Surgery 1995;170(6 SUPPL.):32S-35S.
(182) Marty-Ane CH, Alric P, Picot MC, Picard E, Colson P, Mary H. Ruptured abdominal aortic aneurysm: Influence of intraoperative management on surgical outcome. Journal of Vascular Surgery 1995; 22:780-786.
(183) Elechi EN, Elechi GN. Surgical management of patients with severe anaemia due to acute blood loss: A care for withholding perioperative blood transfusion. East African Medical Journal 1995;72:343-344.
(184) Rao SV, Jollis JG, Harrington RA, Granger CB, Newby LK, Armstrong PW et al. Relationship of blood transfusion and clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes. JAMA 2004;292,1555-1562.
(185) Horsey PJ. Multiple trauma and massive transfusion. Anesthesia 1997;52, (186) Revell M GIPK. Endpoints for fluid resuscitation in hemorrhagic shock. Journal of Trauma 2003;54, S63-S67.
(187) Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P, Birgegård G, Bokemeyer C, Gascòn P et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): A large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. European Journal of Cancer 2004;40:2293-2306.
(188) Spence RK. Current Concepts and Issues in Blood Management. Orthopedics (189) Brown JA, Garlitz C, Gomella LG, McGinnis DE, Diamond SM, Strup SE. Perioperative morbidity of laparoscopic radical prostatectomy compared with open radical retropubic prostatectomy. Urologic Oncology 2004;22:102-106.
(190) Oladapo OT. Elective abdominal hysterectomy in Nigerian Jehovah's Witnesses. Journal of Obstetrics & Gynaecology 2004;24:690-693.
(191) Gotzsche PC, Moller AM, Pedersen T. [Albumin or physiologic saline to hypovolemic intensive care patients?]. [Danish]. Ugeskrift for Laeger 2004;166:3835.
(192) Navarra G, Lorenzini C, Curro G, Sampiero G, Habib NH. [Radiofrequency- assisted hepatic resection--first experience]. [Italian]. Annali Italiani di Chirurgia 2004;75:53-56.
(193) Casati V, Della VP, Benussi S, Franco A, Gerli C, Baili P et al. Effects of tranexamic acid on postoperative bleeding and related hematochemical variables in coronary surgery: Comparison between on-pump and off-pump techniques. Journal of Thoracic & Cardiovascular Surgery 2004;128:83-91.
(194) Hebert PC, McDonald BJ, Tinmouth A. Clinical consequences of anemia and red cell transfusion in the critically ill. [Review] [37 refs]. Critical Care Clinics 2004;20:225-235.
(195) Poon RT, Fan ST, Lo CM, Liu CL, Lam CM, Yuen WK et al. Improving perioperative outcome expands the role of hepatectomy in management of benign and malignant hepatobiliary diseases: analysis of 1222 consecutive patients from a prospective database. Annals of Surgery 2004;240:698-708.
(196) Kiran RP, Delaney CP, Senagore AJ, Millward BL, Fazio VW. Operative blood loss and use of blood products after laparoscopic and conventional open colorectal operations. Archives of Surgery 2004; 139:39-42.
(197) Couvret C, Laffon M, Baud A, Payen V, Burdin P, Fusciardi J. A restrictive use of both autologous donation and recombinant human erythropoietin is an efficient policy for primary total hip or knee arthroplasty. Anesthesia & Analgesia 2004;99:262-271.
(198) Morales M, Ceysens G, Jastrow N, Viardot C, Faron G, Vial Y et al. Spontaneous delivery or manual removal of the placenta during caesarean section: a randomised controlled trial. BJOG 2004;111:908-912.
(199) Matsubayashi K, Nagaoka Y, Sakata H, Sato S, Fukai K, Kato T et al. Transfusion-transmitted hepatitis E caused by apparently indigenous hepatitis E virus strain in Hokkaido, Japan. Transfusion 2004; 44:934-940.
(200) Petersen JL, Mahaffey KW, Hasselblad V, Antman EM, Cohen M, Goodman SG et al. Efficacy and bleeding complications among patients randomized to enoxaparin or unfractionated heparin for antithrombin therapy in non-ST-Segment elevation acute coronary syndromes: a systematic overview.[see comment]. [Review] [24 refs]. JAMA 2004;292:89-96.
(201) Freeman WD, Brott TG. Recombinant factor VIIa for. Mayo Clin Proc . 2005. (202) Sloan EP, Koenigsberg M, Gens D, Cipolle M, Runge J, Mallory MN et al. Diasprin Cross-linked hemoglobin (DCLHb) in the treatment of severe traumatic hemorrhagic shock. JAMA 1999;282,1857-1864. (203) Price JD, Sear JW, Venn RM. Perioperative fluid volume optimization following proximal femoral fracture. [Review] [28 refs]. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004 [1]. 2004.
(204) Hess JR. Update on alternative oxygen carriers. Vox Sanguinis 2004;87(Suppl. (205) Kovesi T, Royston D. Pharmacological approaches to reducing allogeneic blood exposure. Vox Sanguinis 2003;84:2-10.
(206) Gohel MS, Bulbulia RA, Slim FJ, Poskitt KR, Whyman MR. How to approach major surgery where patients refuse blood transfusion (including Jehovah's Witnesses). The Royal College of Surgeons of England 2005;87:3-14.
(207) Rock WA, Meeks GR. Managing Anemia and Blood Loss in Elective Gynecologic Surgery Patients. The Journal of Reproductive Medicine 2001;46:507-514.
(208) Castellini P, Pinotti M, Scalise L. Particle image velocimetry for flow analysis in longitudinal planes across a mechanical artificial heart valve. Artif Organs 2004;28:507-13. 10.1 Oversikt over ekskludert litteratur ved Trinn 3 / Table of excluded literature at stage three
1st author
Cause for exclusion
Concerns a hydroxyethylstarch preparation that is not in use. Concerns a hydroxyethylstarch preparation that is not in use.
Concerns intraoperative cell salvage in elective cardiac bypass surgery. In Norway is used heart-lung machine in such surgery of these patients and minimal blood loss occur during surgery.
Study from Malawi, Africa. Little information about transfusion trigger levels. External validity doubtful. Evidence level 2-.
Non-systematic review. Evidence level 4.
Non-systematic review. Evidence level 4.
Rowbottom JR (144) Non-systematic review. Evidence level 4. Survey on use of volume expanders in several countries Non-systematic review. Evidence level 4.
Randomisation not clearly described. Conclutions from results of subgroup analyses that are not shown in the text.
Low study quality. Low validity Not about transfutionstriggers, historic controls, methods not satisfactory Concerns preoperative autologous donation. See ISPOT-rapporten (1) Selected, retrospective patient serie Non-systematic review. Evidence level 4.
Non-systematic review. Evidence level 4.
Older study. Not relevant Not relevant intervention. About transfusion in newly born Not relevant intervention and patient group Report of 5 studies on darbepoetin alfa; an erythropoietic protein About priming of the cardiopulmonary bypass circuit for cardiac surgery in infants Study from 1987. Later SR used.
Study from 1989. Later SR used.
Not relevant. The drug Cimetidine was used to prevent rebleeding.
Not relevant. Unsystematic review This SR is updated.
Interimanalysis, see reference (106) About Aprotinin, a hemostatic drug derived from cattle; a drug not in sale in Norway Use of Desmopressin in a patients with a particular bleeding disorder Randomization procedure explained shortly in one sentence. About treatment of blood oozing after surgery. Florentino-Pineda (119) About epsilon aminocaproic acid, a drug not in sale in NorwayBoeuf B (169) Cochrane review about Naloxene. This drug is not in use in Norway.
Not relevant. About evaluation of new guidelines.
About sclerotherapy. Rare form of treatment in Norway. Use SR by Erstad (118) Villanueva (173)Silvain (174)Valenzuela (175)Sung (176)Birchall (128) Protocol for Cochrane review about factor rVIIa; july 2003.
Non-systematic review. Evidence level 4.
Retrospective patient series Congress abstract; not relevant Cases are patients undergoing cardiac surgery; not for treatment of acute hemorrhage Non-systematic review. Evidence level 4.
Non-systematic review. Evidence level 4.
Retrospective study; historic controls Poor external validity. About handling patients with anemia due to blood loss Not about acute hemorrhage rFactor VIIa: Mixed patient population Non-systematic review. Evidence level 4.
Treatment of anemia in cancer patients.
Non-systematic review. Evidence level 4.
About rates of complications in prostectomy Retrospective study of weak external validity Editorial. Evidence level 4 About surgical method in liver resection Control group not relevant Non-systematic review. Evidence level 4.
Not relevant outcome, not RCT, use historic controls Comparisons of surgical techniques Electiv surgery and not relevant Not relevant intervention Matsubayashi (199) Case presentation on Hepatitis E Not relevant intervention Publication on study description/protocol only; rFactor VIIa Hemacist; no longer relevant form of treatment Non-systematic review. Evidence level 4.
Not about acute bleeding but optimalization of circulation during elective surgery Non-systematic review on alternative oxygen carriers Non-systematic review on approaches to reduce allogeneic blood transfusions Non-systematic review on approach in elective major surgery where patients refuse blood transfusion Non-systematic review about options to treat perioperative anemia in gynecologic surgery patients Not relevant intervention or for background information 10.2 Søkestrategi / Search strategy1. exp anemia/2. hypovolemia/3. hypoxemia/4. (acute and (bleeding or hemorrhage or haemorrhage)).tw.
5. blood loss, surgical/6. postoperative hemorrhage/7. or/1-68. exp *blood transfusion/9. *hemodilution/ and normovolemic.tw.
10. ((intraoperative or perioperative) and autotransfusion).tw.
11. ((transfusion or substitution) and blood).tw.
12. (autologous and blood and donation).tw.
13. or/8-1214. epocetin alfa/ or (darbepotin or epoetin or epogen).tw.
15. exp *antifibrinolytic agents/ or tranexamix acid.tw.
16. 6-aminocaproic acid/ or caprogel.tw.
17. factor VII/ or (novoseven or feiba).tw.
18. blood substitutes/ or plasma substitutes/19. fluorocarbons/20. fresh frozen plasma.tw.
21. albumin.mp.
22. plasma expanders$1.tw.
23. oxygen carrier$1.tw.
24. or/14-2325. (ae or pd or tu).fs.
26. 24 and 2527. 13 or 2628. ((random$ or placebo$ or (metaanaly$ or meta-analy$ or meta analy$) or (systema- tic adj (review$ or overview$)) or (clin$ and trial$) or (control$ and (trial$ or stud$)) or crossover or cross-over or (single or double or triple or treble)) adj (blind$3 or mask$3)).tw.
29. exp epidemiologic research design/ or exp evaluation studies/ or exp clinical trials/ or comparative study.sh.
30. (clinical trial or meta-analysis or multicenter study or randomized controlled trial or evaluation studies or controlled clinical trial).pt.
31. 1469-493x.is.
32. or/28-3133. 7 and 27 and 3234. length of stay/ or exp treatment outcome/ or outcome.tw. or survival/ or exp morta-lity/ or mo.fs. or co.fs. or complications.hw.
35. 33 and 3436. limit 35 to yr=1980-2004 Addition to update search:37. limit 35 to yr=2004-200538. "200400".em.
39. "200501".em.
40. "200502".em.
41. 38 or 39 or 4042. 35 and 41 11. Evidenstabeller/Evidence tables11.1 Volume replacement Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Health Technology Assessment.
1. One good RCT concludes that IV may This HTA could not find a clear and Four studies included.
be harmful in penetrating injuries. overall benefit of prehospital fluid 2. No evidence found on the relative therapy in trauma patients without effectiveness of IV on blunt versus severe brain injury. In animal models 1. Prehospital intravenous (IV) penetrating injuries. early and excessive (prehospital) IV fluid replacement, compared 3. No fluid was found to be more fluid replacement causes more Health Technology with no IV fluid replacement beneficial than another. bleeding and lower mortality. How to 2. Prehospital intravenous (IV) 4. The relative cost of IV-fluids was extrapolate these results to the fluid replacement, compared situation with trauma in humans is with delayed fluid replacement, still a controversial issue. There is NO Conclusions as stated by the authors:
study in humans showing a reduced The review found no evidence to suggest need for transfusions with restricted Trauma patients with no head injury that prehospital IV fluid resuscitation is use of fluids in blunt trauma. Practice beneficial, and some evidence that it may now, however, is to be more be harmful. This evidence is, however, restrictive with IV fluids in both blunt Clinical effectiveness and As for each trial.
not conclusive, in particular not for blunt and penetrating trauma. Still a cost-effectiveness of controversial area.
prehospital intravenous fluids in trauma patients Quality of the study:
Aims:
To systematically review the
effectiveness (in terms of
morbidity and mortality) of
prehospital intravenous (IV)
fluid replacement, compared
with no IV fluid replacement
or delayed fluid replacement,
in trauma patients with no
brain injury who have
haemorrhage-induced
hypotension due to trauma.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Systematic review The results of this study does not Early versus delayed fluid administration: basicly differ much from Dretzkes Early versus delayed fluid RR= 1.26 (1.00-1.58) (n=598) Both authors conclude that this issue RR= 5.4 (0.3-107.1) will remain a controversial topic until The Cochrane Database of Larger versus smaller volume of an adequate RCT has been done.
systematic reviews fluid administration 3. RR=1.06 (0.77-1.47) Quality of the study:
Patients with haemorrhagic Larger versus smaller volume of fluid hypovolaemia of traumatic or non- traumatic origin as internal bleeding Timing and volume of fluid as peptic ulcer.
1.RR= 0.80 (0.28-22.29) administration for patients 2.RR= 1.00 (0.26-3.81) 3.RR=no deaths (n=25) As for each trial.
To assess the effects of early Conclusions as stated by the authors:
versus delayed, and larger No evidence for or against early or larger versus smaller volume of volume of intravenous fluid administration fluid administration in trauma in uncontrolled haemorrhage. There is patients with bleeding continuing uncertainty about the best fluidadministration strategy in bleeding patients. Further RCTs are needed to establish the most effective fluidresuscitation strategy.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Randomized controlled trial Large study on acute haemorrhage in Gr.1: 203 (70%) survived trauma patients only.
Gr.2: 193 (62%) survived; p=0.04 Gr.1: 289 received delayed fluid Quality of the study:
Gr.2: 309 received immediate fluid Mean loss similar in the two groups Complications postoperatively among 598 patients with penetrating torso Gr.2: 30%: p=0.08 Title:
Immediate versus delayed
Duration of hospitalization: fluid resuscitation for Lowest in the delayed-resuscitation group.
hypotensive patients with penetrating torso injuries Conclusions as stated by the authors:
For hypotensive patients with penetrating
torso injuries, delay of aggressive fluid To study the effect of resuscitation until operative intervention immediate versus delayed improves the outcome fluid resuscitation Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Randomized controlled trial Duration of active hemorrhage were not Deals with the important issue of different between groups.
hypotension during resuscitation and the effect on mortality.
Fluid resuscitation according to Overall survival: 92.7% in each group. Quality of the study:
Gr.1: Target SBP > 100mmHg Conclusions as stated by the authors:
Gr.2: Target SBP of 70 mmHg (low) Titration to a lower than normal SBP during active hemorrhage did not affect 110 penetrating trauma victims; 55 in each treatment group.
Hypotensive resuscitationduring active hemorrhage: Impact on in-hospital Aims:
To study if a fluid
resuscitation to a lower SBP
would improve survival in
trauma patients
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Prospective cohort The study shows the importance of Chesnut RM et al avoiding hypotension and hypoxia in Groups for comparison:
Hypotension 23.6% trauma patients with brain injury. 1. Neither hypotension or hypoxia 2. Hypotension: SBP < 90 mmHg Quality of the study:
3. Hypoxia: PaO2 ” 60 mmHg 4. Both hypotension and hypoxia Dead:Hypoxia 50%.
All patients submitted with head injuries admitted between 1983- 1988 to four clinical centres. Severe The role of secondary brain head injury: Glasgow Coma Score Conclusions as stated by the authors:
injury in determining ” 8 on admission or within 48 h.
Resuscitation protocols for brain injured outcome from severe head patients should assiduously avoid Observation time and outcome:
hypovolemic shock on an absolute basis.
Within 48 h after admission Outcome by secondary insult: To clarify the role of secondary insults; hypotension and hypoxia Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Retrospective cohort study.
Two patients died on the operating table.
Relevant population. Combined Kaul HL, dureja GP.
Seven of 23 patients developed treatment used. Much information on coagulopathy (14.61 ±9.53 units and complications are given.
Colloids (human albumin 20%, homologous blood transfused to this group).
polygeline 3.5% - Haemaccel), Overall coagulopathy was 15.7% (11 out of Quality of the study:
crystalloids, blood and blood Applied Cardiopulmonary products in calculated quantities to Five severely acidotic (pH<7.20) patients, developed clinically significant postoperative bleeding.
Mortality seen in patients receiving 1.5 70 patients who sustained massive times their blood volume.
blood loss during surgery.
Conclusions as stated by the authors:
Massive unanticipated blood Observed low Hb (6mg%) for short periods loss during surgery: Infusion of time in presence of normovolemia well tolerated. Recommend normovolemic severe haemodilution as a safe method of managing acute massive anticipated blood To evaluate the outcome in loss during surgery.
patients who suffered massive unanticipated blood loss exceeding one blood volumeduring surgery and within the first six hours after the operation Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Systematic review Such subgroups may be patients with Alderson P et al known external losses of The result is heavily influenced by the plasma/albumin (example: wound Comparison of albumin/PPF versus secretion) or with extremely low 19 studies included in the metaanalysis.
values of s-albumin. Due to lack of The Cochrane Database of Comparison of albumin/PPF versus Five studies could not have a relative risk comparative studies clinical practice is systematic reviews crystalloid solution estimated for mortality.
influenced by local tradition. Another Also results on burns and hypovolemis subgroup may be eclamptic patients, which are not relevant.
but the role of albumin in these Critically ill patients with patients is also a controversial issue.
hypovolaemia, burns or Conclusions as stated by the authors:
For patients with hypovolemia there is no Quality of the study:
Human albumin solution for evidence that albumin reduces mortality resuscitation and volume when compared to cheaper alternatives as expansion in critically ill As for each trial.
saline. There is no evidence that albumin reduces mortality in critically ill patients with burns or hypoalbuminaemia. There may be highly selected patients for whom To quantify the effect on albumin is indicated. In view of absence of mortality of human albumin evidence of a mortality benefit from and plasma protein fraction albumin and the increased cost of albumin (PPF) in management of compared to alternatives such as saline, it critically ill patient would seem reasonable that albuminshould only be used within the context of well concealed and adequately poweredrandomized controlled trial.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
and country:
Multicentre RCT.
Study group 1: This excellent study puts to rest the The SAFE Study Investigators, Randomisation stratified on long discussion on whether albumin is institution and whether trauma on better or worse than crystalloids. Australia and New Zealand admission to intensive care unit Study group 2: However, in the predefined sub group analysis albumin use was associated with an increased mortality in trauma patients, and a tendency towards a Study group 1: Relative risk 0.99, 95% confidence reduction in mortality in septic patients.
interval (0.91-1.09) Little use of albumin for this purpose in Norway, but more in other countries.
Proportion of single and multiple organ The role of artificial colloids in these Study group 2: failure: p = 0.85 patients is still a topic for discussion.
A comparison of Albumin and Saline for fluid Resuscitation 0.9% sodium chlorine (normal No. of days in ICU: p=0.44 Quality of the study:
in the Intensive Care Unit. Albumin/study group 1: 6.5+-6.6 Saline/study group 2: 6.2+-6.2 Test the effect of 4% Albumin Admissions to the closed, No. of days in hospital: p=0.30 versus 0.9% sodium chlorine multidisciplinary ICUs of 16 Albumin/study group 1: 15.3+-9.6 (normal saline) on 28-day rate academic tertiary hospitals.
Saline/study group 2: 15,6+-9.6 of death for any cause.
Eligible patients were those who required fluid administration to No. of days on mechanical ventilation: maintain or increase intravascular volume. Exclusions: admissions Albumin/study group 1: 4.5+-6.1 days after cardiac surgery, burns and Saline/study group 2: 4.3+-5.7 days liver transplantation. No. of days on renal-replacement therapy: 18 years of age or older Albumin/study group 1: 0.5+-2.3 daysSaline/study group 2: 0.4+-2.0 days Observation time:
28 days
Death within 28 days in subgroups:Trauma: 13.6% (Gr.1) vs 10.0% (saline): RR=1.36 (0.99-1.86) p=0.06.
All cause mortality Sepsis: 30.7% (Gr.1) vs 35.3% (saline):RR=0.87 (0.74-1.02) p=0.09.
Acute respiratory distress syndrome:39.3% (Gr.1) vs 42.4% (saline): RR=0.93(0.61-1.41) p=0.72.
Conclusions as stated by the authors:
In patients in the ICU, the two treatments
have similar outcomes at 28 days.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
and country:
Systematic review.
No firm evidence to conclude that one Bunn F, Roberts I, Tasker R, 14 randomized controlled trials treatment is better than the other. The including 956 participants included 1.Trauma, six studies: pooled relative risk studies do not exclude that there may in meta-analyses. Trials in =0.84 (0.69-1.04) be clinically important differences prehospital and hospital setting 2.Burns, three studies: pooled relative risk with regard to mortality.
The Cochrane Library =1.49 (0.56-3.95) Hypertonic solutions are not in 3.Undergoing surgery, five studies (two widespread use in most countries, but relative risk not estimable): pooled relative this may change in the next years.
Study group 1: risk =0.51 (0.09-2.73) Hypertonic crystalloid Quality of the study:
Hypertonic versus near Study group 2: One study: relative risk =1.00 (0.82-1.22) isotonic crystalloid for fluid Near isotonic crystalloid resuscitation in critically ill An overall meta-analysis was not done due to heterogeneity among the studies.
Patients with trauma, burns or Conclusions as stated by the authors:
To determine whether Not enough data to be able to say whether hypertonic crystalloid hypertonic crystalloid is better than decreases mortality in patients Results given as per end of each isotonic and near isotonic crystalloid for with hypovolaemia.
resuscitation of patients with trauma, burnsor those undergoing surgery.
The confidence intervals are wide and do 1. Mortality in trauma, burns and not exclude clinically significant patients undergoing surgery.
differences. Further trials which clearly state the type and amount of fluid used and that are large enough to detect clinicallyimportant differences are needed. Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Systematic review of randomized or Results of studies on elective surgery and The study gives results on combined acute haemorrhage combined: estimates of effect of colloids used in 57 trials included with a total of elective surgery and acute 3659 participants.
Albumin or plasma protein fration (PPF) Quality concealment adequate in 20 versus hydroxylethyl starch (HES) (20 The Cochrane Database of trials and poor or uncertain in 37.
trials) – pooled RR= 1.17 (0.91, 1.50).
Quality of the study:
systematic reviews Albumin or PPF versus gelatin (4 trials) – pooled RR= 0.99 (0.69, 1.42).
Comparing colloid solutions. Gelatin versus HES (11 trials) – pooled Blood products were human albumin RR= 1.00 (0.78, 1.28).
solution and plasma protein fraction.
Synthetic products were modified RR not estimable in the three comparisons Colloid solutions for fluid gelatins, dextrans and etherified Albumin versus dextran.
Gelatin versus dextran.
HES versus dextran.
To compare the effects of Critically ill and surgical patients different colloid solutions in thought to need volume replacement 36 trials reported the amount of blood patients thought to need transfused; quantitative analysis not volume replacement. The possible due to skewness and variable comparisons were any Not reported in many of the studies.
reporting. 15 trials recorded adverse regimens of different colloids reactions but none occurred.
with each other. Conclusions as stated by the authors:
Amount of whole blood transfused No evidence that one colloid solution is Incidence of adverse reactions. more effective or safe than any other,although the confidence intervals are wide and do not exclude clinically significant differences between colloids. Larger trialsof fluid therapy are needed if clinicallysignificant differences in mortality are to be detected or excluded.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Randomized controlled trial No significant differences between groups Elective surgery.
Kasper S-M et al Only HES 130/0.4 is used in Norway, Chest tube drainage, not HES 200/0.5.This is alsothe Group 1: Up to 50 ml/Kg of 6% Haematocrit, Erythrocyte transfusion situation in many other countries.
totally or receiving >1 unit. Show that increasing the volume of Group 2: Up to 33 ml/Kg of 6% new hydroxyethyl starch to 50 ml/Kg Conclusions as stated by the authors:
has NO effect on haemostasis.
6% HES 130/0.4 at a median dose of 49ml/Kg did not increase blood loss and Quality of the study:
120 patients scheduled for elective transfusion requirements in coronary coronary artery bypass surgery artery bypass surgery compared with 6% HES 200/0.5 at a median dose of 33 Large-dose hydroxyethyl starch 130/0.4 does not 24 h after surgery.
increase blood loss and transfusion requirements in coronary artery bypass Chest tube drainage volume during surgery compared with 24 h after surgery.
hydroxyethyl starch 200/0.5at recommended doses.
Aims:
Test whether HES 130/0.4
can be used at larger dose
than other HES solutions;
here is used HES 200/0.5,
without increased risk of
postoperative bleeding.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Randomized controlled trial Colloidal volume at end of surgery: Shows that newer hydroxyethyl Gr.1: 1602±569 mL starches are as effective and has less Gr.2: 1635±567 mL influence on coagulation than older Gr.1: Study gr.: HES 130/0.4 (6%, mean molecular weight 130 kDa, Colloidal volume 5 hours after surgery: molar substitution 0.4) Gr.1: 1958±467 mL Quality of the study:
Gr.2: Control gr.: HES 200/0.5 Gr.2: 1962±398 mL Colloidal volume up to the first postoperative day: 52 patients >18 years of age Gr.1: 2035±446 mL undergoing orthopaedic surgery in Gr.2: 2000±424 mL Volume efficacy and reduced need of volume for intra- and influence on measures of In vivo molecular weight, factor VIII and coagulation using von Willebrand factor returned to almost hydroxyethyl starch 130/0.4 normal in the HES 130/0.4 group up to 5 hr (6%) with an optimised in Observation time and outcome:
vivo molecular weight in 24h postoperatively orthopaedic surgery Volumes given and volume Conclusions as stated by the authors:
HES 130/0.4 and HES 200/0.5 were found to be similar with regard to volume To study the effects of HES efficacy. Sensitive coagulation parameters 130/0.4 on coagulation in returned more rapidly to normal in the HES major orthopaedic surgery in 130/0.4 group.
Lower in vivo molecular weight and more pharmacological parameter in rapid excretion of HES 130/0.4 are the vivo molecular weight.
likely explanation for the smaller influence on coagulation in this group.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Randomized controlled trial Haemodynamic measurements remained Deals with the comparison of effect of constant in both groups.
two different molecular size hydroxyethyl starch colloids.
The men were bled 10% of their Volume expansion was greater in both total blood volume. The lost blood groups than the administered volume.
Quality of the study:
was replaced by starch solution; Voluven had a significant volume Hextend or Voluven. Effective expansion for 9h, Hextend for 2h.
intravascular volume expansion was monitored hourly using the Conclusions as stated by the authors:
51Cr redio-labelled RBC dilution The larger molecular weight starch (Hextend) provided a less well-sustained volume expansion effect than the smaller Plasma volume changes one (Voluven).
associated with two 20 healthy volunteers aged 18-65 y.
hydroxyethyl starch colloids following acute Observation time and outcome:
hypovolaemia in volunteers Monitored hourly duringexperiment.
Examined effective intravascular Compare the effective volume expansion intravascular volumeexpansion and maintenance of two types of starch following induced hypovolaemia Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Systematic review Colloids compared to crystalloids, pooled In Norway like most countries, the relative risk (RR) 95% confidence clinical practice is to start with crystalloids alone and then add some Crystalloids were isotonic or Albumin or plasma protein fraction artificial colloids when the volume (n=7576 randomized patients) need gets larger. In some countries, The Cochrane Database of RR=1.02 (0.93-1.11) like the US, use of crystalloids alone systematic reviews 1. Albumin or plasma protein is more common practice. The SAFE Hydroxyethyl starch (HES) (n=374) study will probably not change this. 2. Hydroxyethyl starch (HES) RR=1.16 (0.68-1.96) 3. Modified gelatine Quality of the study:
Modified gelatine (n=346) 5. Dextran in hypertonic crystalloid RR=0.54 (0.16-1.85) vs isotonic crystalloid.
crystalloids for fluid resuscitation in critically ill RR=1.24 (0.94-1.65) Patients critically ill due to trauma,burns, undergoing surgery or had Dextran in hypertonic crystalloid vs other critical conditions such as isotonic crystalloid (n=1283) To assess the effects on complications of sepsis.
RR=0.88 (0.74-1.05) mortality of colloids Preoperative elective surgical compared to crystalloids for patients were excluded.
Conclusions as stated by the authors:
fluid resuscitation in critically No evidence for colloids reduces the risk of death compared to crystalloids in As for each trial.
resuscitation in patients with trauma, burnsor following surgery. As colloids are not associated with an improvement in survival and are more expensive, it is hard to see how their continued use in thesepatients can be justified outside the context of randomized controlled trials.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Randomized clinical trial, single During hemodilution: The study has low power.
All groups: Heart rate and pulmonary capillary wedge pressure unchanged from Quality of the study:
Gr.1: Ringers lactate Ringers lactate or albumin had greater Gr.3: 6% dextran 70 declines in mean arterial pressure at the end Gr.4: 6% hetastarch of acute normovolemic hemodilution.
All patients underwent moderate During hemodilution, anesthetized patients hemodilution to a target H-level of maintain whole body oxygenation by increasing oxygen extraction.
Influence of crystalloid and colloid replacement solutions Conclusions as stated by the authors:
on hemodynamic variables 40 patients scheduled for radical Overall, acute normovolemic hemodilution during acute normovolemic is well tolerated irrespective of the replacement fluid.
Observation time and outcome:
Hemodynamic variables during To see if choice of replacement fluid influences Blood loss for entire hospitalization Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Systematic review of animal Heterogeneity in studies due to differences Animal studies on massive Mapstone J et al in the hemorrhagic models used.
haemorrhage and the effect of fluid resuscitation vs none on mortality Conclusions as stated by the authors:
Fluid resuscitation versus no fluid Fluid resuscitation appeared to reduce the Quality of the study:
risk of death in severe haemorrhage but increase the risk in less severe haemorrhage. Excessive fluid resuscitation 44 trials of uncontrolled could therefore be harmful in some hemorrhage included situations. Hypotensive resuscitationreduced the risk of death in all trials investigating it. A study on humans Fluid resuscitation strategies: Observation time and outcome:
A systematic review of Aims:
Systematic review of fluid
resuscitation in animal
models of uncontrolled
haemorrhage
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Systematic review of randomized Relative risk of death 1.13 (95% CI 0.97- Few (two) studies. Evidens not Dickinson K et al or quasi-randomized trials Weighted mean difference in the length of Quality of the study:
Medical antishock trousers have stay in ICU was 1.7 days (95% CI 0.33- The Cochrane Library been used to increase venous return to the heart until definitive care could be given. This combined with Conclusions as stated by the authors:
compression of the blood vessels, is There is no evidence that anti-shock believed to cause the movement of trousers application reduces mortality, blood from the lower body to the length of hospitalisation or length of ICU Medical anti-shock trousers brain, heart and lungs.
stay in trauma patients (pneumatic anti-shockgarments) for circulatory support in patients with Patients who have experienced trauma.
Two trials of a total of 1202 patients; data available for 1075 patients.
Observation time and outcome:
Mortality
Duration of stay
ICU stay
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
All patients had improvement of mean Patient series, few included. RCTs Hensleigh PA.
arterial blood pressure within 5 mins.
needed for documentation of effect.
Duration of use ranged from 12 to 36 hours Anti-shock garment and none suffered any bleeding while the Quality of the study:
garment was in place.
7 women in severe obstetric shock Conclusions as stated by the authors:
Treatment of one woman was The anti-shock garment rapidly restored discontinued after 5 mins. As she vital signs in women in severe obstetric developed dyspnoe and was found shock. There was no further haemorrhage to have mitral stenosis . during or after anti-shock garment use and This report concerns the other six the women experienced no subsequent Anti-shock garment provides morbidity. A prospective randomized trial is resuscitation and haemostasis needed for further documentation of effect.
Observation time and outcome:
Restoration of mean arterial To evaluate feasibility, safety pressure to 70mmHg and clearing and effectiveness of the non- pneumatic anti-shock garmentfor resuscitation and haemostasis followingobstetric haemorrhageresulting in severe shock.
11.2 Oksygentransport Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Systematic review of randomized Most of the data on clinical outcomes were Limited evidence as most data from controlled trials generated by a single trial.
Ten trials included Restrictive transfusion reduced the risk ofreceiving RBC blood transfusion by 48%: Quality of the study:
RR=0.58 (95% CI 0.47-0.71).
The Cochrane Database of Intervention groups: Patients The volume was reduced on average 0.93 Systematic Reviews assigned to transfusion on a clear units (95% CI 0.36-1.5 units).
transfusion trigger as a HB-level or Heterogeneity among studies for this Hematocrit level below which a RBC transfusion was to be Mortality, rates of cardiac events, Hb-level as low as 7.0g/dl with no Transfusion thresholds and obvious reason.
other strategies for guiding Conclusions as stated by the authors:
allogeneic red blood cell The effects of conservative triggers on The ten trials include 1780 patients.
functional status, morbidity and mortality,particularly in patients with cardiac disease, need to be tested in further large trials.
To compare clinicaloutcomes in patientsrandomized to restrictiveversus liberal transfusionthresholds (triggers).
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Randomized controlled trial Overall mortality rates were similar in both The study reported is part of the groups of 23%.
TRICC trial.
Changes in organ dysfunction were in the Restrictive strategy: restrictive strategy group. No group Quality of the study:
To receive allogenic RBC differences for all survival measures.
transfusion at Hb=7.0 g/dl and Critical Care Medicine maintained between 7-9 g/dl.
Conclusions as stated by the authors:
Liberal strategy: A restrictive strategy appears to be safe in To receive allogenic RBC most critically ill patients with transfusion at Hb=10.0 g/dl and cardiovascular disease with the possible maintained between 10-12 g/dl.
exception of patients with acute myocardial infarction and unstable angina.
Is a low transfusion threshold safe in critically ill patients Restrictive strategy: n=160 with cardiovascular diseases? Liberal strategy: n=197 To compare a restricted versus liberal strategy in volume-resuscitated critically ill patients with cardiovascular disease. Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Randomized controlled trial 30-day mortality: 18.7% vs. 23.3%; p=0.11. Leucofiltered blood was not used. If APACHE II score <20 and <55 yrs: 5.7 This may cause immunosuppression % vs. 13.0 %; p=0.02.
and therefore increased morbidity.
Gr.1: Restrictive transfusion of If clinically significant cardiac disease 20.5 The study was single blinded. Many RBC if Hb<7.0 g/dl and Hb % vs. 22.9 %; p=0.69.
patients were lost to follow-up. maintained at 7.0 – 9.0 g/dl Gr.2: Liberal transfusion of RBC if Mortality rate during hospitalization: 22.2 Quality of the study:
Hb<10.0 g/dl and Hb maintained at % vs. 28.1 %; p=0.05.
10.0 – 12.0 g/dl Conclusions as stated by the authors:
A restrictive strategy of red-cell transfusion 838 critically ill patients with is at least as effective as and possibly A multicenter, randomized, euvolemia after initial treatment superior to a liberal transfusion strategy in controlled clinical trial of with Hb<9.0 g/dl within 72 hrs after critically ill patients, with the possible transfusion requirements in ICU admission.
exception of patients with acute myocardial critical care.
Gr.1: 418 patients infarction and unstable angina.
Gr.2: 420 patients Aims:
Compare outcome of a
Observation time and outcome:
restrictive and a liberal Primary: 30-day mortality from all strategy of red-cell transfusion with regard to Secondary: 60-day mortality from rates of death from all causes all causes, mortality rates in ICU at 30 days and the severity of and during hospitalization, and organ dysfunction.
survival times in the first 30 days. Also organ failure and dysfunctionwere assessed. Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Pseudo-randomized controlled trial Postoperative transfusion rate: Relevant results for persons <60 years Gr.1. Rate=0.9 ±1.5 RBC units. with stable coronary disease. They are Gr.2. Rate=1.4 ±1.8 RBC units. relatively young for this type of Gr.1: Study patients (n=212) surgery. The results are of limited received RBC postoperatively if Hb No differences in clinical outcome, external validity due to age group of < 8.0 g/dl or for other including morbidity and mortality.
the patients in the study.
Transfusion Practice predetermined cause.
Gr.2: Control patients (n=216) No differences between group for self- Quality of the study:
treated according to physician's assessment of fatigue and anemia.
orders (Hb level <9g/dl as the institutional guideline).
Conclusions as stated by the authors:
A lower HB threshold of 8.0 g/dl does not Lowering the haemoglobin adversely affect patient outcome. RBC threshold for transfusion in 428 patients undergoing elective resources can be saved without increased coronary artery bypass primary coronary artery bypass risk to patient. procedures: effect on patient Mean ageGr.1: 61years±11 Gr.2 62years±11.
To study if lowering the haemoglobin threshold for RBC transfusion to 8g/dl DAays 1-5 after surgery or last day after coronary artery bypass of discharge.
surgery would reduce blood use without adversely affecting patient outcome.
Intraoperative transfusion rate. Postoperative transfusion rate Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Randomized controlled trial Shows the importance of oxygen Oxygen delivery index changed uptake from inhaled air to be Gr.1: 1 unit allogeneic RBC (n=17) Oxygen consumption index remained Gr.2: 2 unit allogeneic RBC (n=17) Quality of the study:
Gr.3: Ventilation with 40% oxygen No change in PtiO2 or pure oxygen ventilation (n=17) Increased PtiO2 significantly.
Elective coronary artery bypasspatients with HB-level 7.5-8.5 g/dl Conclusions as stated by the authors:
after grafting were randomized to Transfusion of stored allogeneic RBCs was The influence of allogeneic effective only in improving systemic red blood cell transfusion oxygen delivery index, wheras 100% compared with 100% oxygen Observation time and outcome:
oxygen ventilation improved systemic ventilation on systemic Monitored until first postoperative oxygen transport and skeletal muscle oxygen transport and skeletal oxygen tension (PtiO2) muscle oxygen tension after Tissue oxygenation, systemic oxygen transport variables and skeletal muscle oxygen tension Study systemic oxygentransport Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Randomized controlled trial Median no. transfusion units: Studien indikerer at symptomledet Gr.1: 0 (interquartile range 0-2) transfusjon fører til mindre Gr.2: 2 (interquartile range 1-2) Gr.1: Symptomatic transfusion; transfusion for symptoms of anemia Death at 60 days: Quality of the study:
or hb-level < 8.0 g/dl Gr.2: Threshold transfusion: transfusion to keep hb-level >10.0 RR= 2.5; 95% CI 0.5-12.2) Death or inability to walk at 60 days: Hip fracture patients A pilot randomized trial comparing symptomatic vs.
Observation time and outcome:
Conclusions as stated by the authors:
Outcomes: 60-day mortality, Symptomatic transfusion may be blood- blood cell transfusions morbidity, functional status and sparing. Uncertainty about differences in following hip fracture place of residence mortality, morbidity and functional status. A definite trial is needed.
Aims:
A pilot study to plan a larger
trial
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Combined retrospective and Nonsurvivors were older (mean ±SD) This large cohort study with historic Hébert PC et al prospective cohort.
61±18 vs. 57±18, had a higher APACH II controls gives evidence for increased score 26±10 vs. 15±8, a lower risk in cardiovascular desease patients pretransfusion HB 9.5±2.6 vs. 10.4±2.3 in with lower Hb-level.
Transfusion practice in survivors g/dl and transfused with RBC more compared to patients who died in frequently (42.6% vs. 28.0%) Quality of the study:
Am J Respir Crit Care Med intensive care units (ICU).
Patients with cardiac disease: Trend towards increased mortality when Prospective cohort: 2 660 (59.5%).
Hb<9.5 g/dl (55% vs.42%, p=0.09) Retrospective cohort: 1 810 compared with anemic patients with other Does transfusion practice 4 470 critically ill patients of whom Patients with anemia, a high APACHE II affect mortality in critically 3 469 survived and 1 001 died.
score (>20), and a cardiac diagnosis had significantly lower mortality rates when given 1 to 3 units or 4 to 6 units of Until discharge from the ICU.
allogeneic RBC compared to nontransfused To examine the impact of anemic patients. transfusion practice on If cardiac disease: increased Hb values in mortality rates. anemic patients was associated with improved survival: OR=0.80 for each 1.0g/dl increase, p=0.012.
Conclusions as stated by the authors:
Anemia increases the risk of death of
critically ill patients with cardiac disease.
Blood transfusions appear to decrease the
risk.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Prospective cohort study Anemia present (HB-level <12.0g/dL): An observational study indicating that 40.4% on admissions increasing Hb-level is of importance 45.6% presurgery nadir for recovery and reduced mortality.
Cohort of 550 consecutive patients 93.0% postsurgery nadir undergoing surgery for hip fracture 84.6% near discharge Quality of the study:
Observation time and outcome:
Mean drop in Hb-level was 2.8±1.6 g/dL.
60 days after discharge from Multivariate analysis: Deaths, readmissions and Higher Hb-level on admission was Functional Independence Motor associated with shorter lengths of hospital stay and lower odds of death and The effect of perioperative anemia on clinical and Higher postoperative Hb-level was functional outcomes in associated with shorter lengths of hospital patients with hip fracture stay and lower readmission rates but did not effect rates of death or Functional Independence Motor mobility score. To assess the relationshipbetween Hb-level and clinical Conclusions as stated by the authors:
Substantial declines in Hb were common in patients with hip fracture. Higherpreoperative Hb-level was associated withshorter hospital stay and lower odds of death and readmission within 60 days afterdischarge. Postoperative Hb-level was also related to length of stay and readmissionrates.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Retrospective cohort 30-day mortality: 3.2% (95% CI 2.4-4,0)- Gives information on the natural Mortality if preoperative Hb-level >12 g/dl: Course in acute haemorrhage without 1.3% (0.8-2.0).
None for acute haemorrhage Mortality if preoperative Hb-level <6 g/dl:33.3% (18.6-51.0). Cardiovascular disease Quality of the study:
increased this risk (interaction p<0.03).
1958 surgical patients who refusedtransfusion for religious reasons.
Conclusions as stated by the authors:
Age >18y.
The risk of death when preoperative haemoglobin is low or a substantial Observation time and outcome:
operative blood loss is more serious in Primary outcome: 30-day mortality.
patients with cardiovascular disease. Effect of anaemia and Secondary outcome: 30-day cardiovascular disease on mortality or in-hospital 30-day surgical mortality and Aims:
An assessment of the risks of
surgical mortality and
morbidity associated with
perioperative anaemia and
cardiovascular disease in
patients who had refused
transfusion.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
17 patients died (13.6%).
Points to the preoperative Hb-level as Operative mortality was inversely related to an indicator of outcome when no preoperative Hb-level rising from 7.1% for transfusion is given.
A total of 125 patients who refused HB < 10 g/dl to transfusion for religious reasons: 61.5% for Hb<6 g/dl.
Quality of the study:
Cases were those who either died or suffered a serious cardiovascular Mortality rates rose from 8% if blood loss <500 ml to 42.9% if blood loss <2000 ml.
Controls were all other members of No patient with Hb-level <8 g/dl and operative blood loss below 500 ml died.
Observation time and outcome:
Severity of anemia and Observation time to end of hospital Conclusions as stated by the authors:
operative mortality and Both preoperative Hb-level and operative Outcome was mortality.
blood loss should be considered in assessing the need for preoperative Investigating morbidity insurgical patients declining blood transfusions forreligious reasons.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Pilot study, patient serie Energy levels dropped significantly from Study on transfusion trigger level on baseline to HB levels of 7,6,and 5 g/dl. And healthy persons.
returned to normal after autologous The study shows haemodilution Acute isovolemic haemodilution to Hb = 5.0 g/dl. The participants underwent a control session of no Heart rate increase significantly from Quality of the study:
Transfusion Medicine intervention during a comparable baseline value of 74 +-10 to 105+-13 beats per minute at HB=5g/dl.
After autologous transfusion heart rate decreased to 89+-13 beats per minute.
Healthy adults <35 years old, n=8.
Conclusions as stated by the authors:
Fatigue during acute Acute isovolemic haemodilution to Hb isovolemic anemia in healthy, The patients were followed to the levels of 7,6,and 5g/dl resulted in decreased morning after the day of the study.
energy level scores, an increase in heart ratebut not hypotension. The changes in heart rate and energy level was reversed with the To determine whether acute Self-scored energy level recorded transfusion of autologous RBCs. reduction of Hb concentration on a VAS scale.
to 5g/dl would result in Heart rate and blood pressure fatigue, tachycardia, or hypotension in resting, young,healthy, isovolemic humans,and whether changes wererevesible with autologous RBC transfusion. Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Decreased systemic vascular resitance and The study concerns the level of Weiskopf RB etr al To2 and increased heart rate, stroke volume, transfusion trigger and the related and cardiac index. physiology in healthy persons.
Hypovolaemia achieved by: Not evidence of inadequate oxygenation: 1.Alikvots of blood was removed to Vo2 increased slightly (3.07 [0.44] to 3.42 Quality of the study:
achieve Hb-level of 5g/dl. [0.54] p<0.001) and plasma lactate 2. Anticipated blood loss during concentration did not change (0.81 [0.11] mmol/l to 0.62 (0.19] mmol/l; p=0.9). Isovolemia was maintained with 5% human albumin and/or Conclusions as stated by the authors:
autologous blood.
Acute isovolemic reduction in Hb level to 5g/dl in healthy humans, does not produce Human cardiovascular and evidence of inadequate systemic To2, as metabolic response to acute, Gr.1: 11 conscious healthy persons assessed by lack of change of Vo2 and severe isovolemic anemia prior to anaesthesia and surgery. plasma lactate concentration.
Gr.2: 21 volunteers not undergoing This Hb level in resting healthy humans will infrequently cause myocardial To test if acute isovolemic Analyzed as one group.
reduction of blood to Hb level of 5.0g/dl in healthy resting humans would produce "Critical " oxygen delivery (To2) as assessed by oxygen consumption compensation and result in (Vo2), plasma lactate concentration, tissue hypoxia secondary to and ST changes in inadequate oxygen transport.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Pilot; prospective patient series Reaction time for horizontal addition and Small study on cognitive effect on Weiskopf RB.
digital substitution test (DSST): healthy adults during acute Tests for verbal memory and – decreased 19% (CI 4-34%) standard, computerized (mean horizontal addition) Quality of the study:
neuropsychologic tests before and after acute isovolemic reduction of - decreased 43% (CI 6-79%) (mean their haemoglobin from a baseline horizontal addition) level of 14 g/dl to 7, 6, and 5 g/dl Return to normal: and after transfusion of their - Th e following morning after transfusion autologous erythrocytes to return of autologous erythrocytes.
their haemoglobin level to 7 g/dl.
Acute severe isovolemic Same tests done on a separate day Immediate end delayed memory: anemia impairs cognitive without haemodilution to adjust for Degraded at 5 but not 6 g/dl.
function and memory in duration of experiment.
At return to 7 g/dl all tests returned to baseline values. 9 healthy volunteers Conclusions as stated by the authors:
To test the hypothesis that Acute reduction of haemoglobin acute severe haemodilution concentration to 7 g/dl does not produce Reaction time to tests for cognitive detectable changes in human cognitive function and memory function. Further reduction produces subtle,reversible changes in reaction time andimpaired immediate and delayed memory.
This is the first study to demonstrate subtledegraded human function Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Reduction in Hb-level from 12.5±0.8 g/dl to Study to assess the critical low value Lieberrman JA et al 4.8±0.2 g/dl (mean ±SD) caused: of oxygen to the organism Increased heart rate, stroke volume index, Induced profound isovolemic and cardiac index, and reduced DO2.
Quality of the study:
haemodilution with 5% albumin Oxygen consumption (VO2) and plasma and autologous plasma and further lactate concentration increased slightly. reduced haemoglobin concentrationafter additional reduction in DO2 by infusion of a ȕ-adrenergic Decreased heart rate, stroke volume index, and cardiac index, and further decreasedDO2. VO2 and plasma lactate did not change Critical oxygen delivery in 8 healthy conscious adults.
No value of plama lactate exceeded the conscious humans is less than Age 19-25 yrs.
normal range.
7.3ml O .2kg-1.min-1 Observation time and outcome:
Conclusions as stated by the authors:
Haemodynamic measures obtained 2 to 7.3+1.4 ml O2 kg- To attempt to determine the 1.min-1 in resting, healthy, conscious humans critical level of oxygen does not produce evidence of inadequate delivery (DO2) that satisfies systematic oxygenation. The critical DO2 in the metabolic need for healthy, resting, conscious humans appears to be less than this value. Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Randomized controlled trial Gr.1: Received fewer hemostatic blood Show treatment algorithms can be of Despotis GJ et al component units (p=0-008) and had fewer impotance in efficient treatment and total donor exposures (p=0.007).
thereby reduce the transfusion Gr.1: Assigned to an algorithm.
Results showed that physicians transfusion Treated with plasma and platelet practice significantly altered by the use of Quality of the study:
therapy according to a transfusion the algorithm, independent of surgical blood algorithm based on on-site coagulation data available within 4 Conclusions as stated by the authors:
Gr.2: Standard therapy. Used The use of algorithms by transfusion laboratory-based data and the decision makers can serve as an effective decision to transfuse blood physician education intervention.
The effect of an components were at physicians intraoperative treatment algorithm on physicians'transfusion practice in Cardiac surgery patients determinedto have microvascular bleeding at the cessation of cardiopulmonary To evaluate the effect of a transfusion decision algorithm based on intraoperative coagulationmonitoring of physicians'transfusion practice and the transfusion outcome.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Cardiac surgery: Postoperatively used cell Results of The International Study of Peri-operative Transfusion (ISPOT).
Cell salvage by reinfusion of washed blood No studies on peri-operative cell Multicenter study with Cell salvage in cardiac or and other blood conservation strategies: salvage use in cardiac surgery.
coordinating centre in France deacrease in use of allogeneic RBC transfusion: RR=0.85; 95% CI= 0.79-0.92.
Quality of the study:
Cell salvage alone: 27 studies included; 12 trials in deacrease in use of allogeneic RBC cardiac surgery and 16 in transfusion: RR=0.84; 95% CI= 0.77-0.93.
Orthopedic surgery: Cell salvage by reinfusion of washed blood: The proportion of patients who deacrease in use of allogeneic RBC A meta-analysis of the received at least one perio-operative transfusion: RR=0.39; 95% CI= 0.30-0.51.
effectiveness of cell salvage allogenic red cell transfusion.
Cell salvage by reinfusion of un washed to minimize perioperative allogenic blood transfusion in deacrease in use of allogeneic RBC cardiac and orthopaedic transfusion: RR=0.35; 95% CI= 0.26-0.46.
Overall effect: RR=0.30; 95% CI= 0.21- Evaluate the efficacy of cell salvage in decreasing Cell salvage procedure had no statistically exposure to allogeneic red effect on peri-operative mortality (15 trials). cell transfusion in adults undergoing cardiac or Conclusions as stated by the authors:
orthopaedic elective surgery. Cell salvage in orthopaedic surgery decreases the proportion of patients requiring allogeneic blood transfusion peri-operatively, but postoperative dell salvage is only marginally effective in cardiac surgery.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Randomized controlled trial Study whether Cell saver reduce Gr.1: 21 patients transfusion in patients with aortic Gr.2: 31 patients; p=0.038.
aneurysm that have acute Group 1: intraoperative autologous transfusion (IAT) Median blood requirement per patient 2 Group 2: homologous blood units less in gr.1; p=0.012.
Quality of the study:
transfusion (HBT) Both groups received HBT to Chest infection: maintain HB-level >8g/l.
Gr.2: 12 ; p=0.049.
Surgery for abdominal aortic Randomized clinical trial of intraoperative Gr. 1: 40 patients Gr.2: 20; p=0.020.
autotransfusion in surgery Gr.2: 41 patients for abdominal aortic Conclusions as stated by the authors:
Observation time and outcome:
IAT was successful in reducing the Length of hospital stay.
requirement for HBT in aneurysm surgery Transfusion requirements, incidence and associated with reduced incidence of To investigate the benefit of systemic inflammatory response postoperative SIRS and infective of intraoperative syndrome (SIRS) and infection autologous transfusion (IAT) /cell saver tohomologous bloodtransfusion (HBT) Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Retrospective patient series. Elective surgery. ANH is not a AAA: 1140 mL(683-1609) suitable treatment modality in acute ABG: 775 (400-1225) p=0.02 Acute normovolemic haemodilution Salvaged red cells: (ANH) and intraoperative cell salvage AAA: 403 mL (256-563) Quality of the study:
ABG: 250 mL (200-290) p=0.001 Allogeneic transfusion given when Hb Patients transfused: < 8-8.5 g/dL.
All patients undergoing aortic surgery at South Manchester University ABG: 0 (0-0) p=0.09 Acute normovolemic hospital under the care of one hemodilution and consultant from January 1995 to intraoperative cell salvage February 2001.
in aortic surgery 221 patients identified and 111 ABG 2 (6%) p=0.43 Included patients had undergone Review the experience aneurysmic repair (AAA) (n=78) or For other outcomes of surgery no with acute normovolemic aortobifemural bypass (ABG) for haemodilution (ANH) and occlusive aortic disease (n=32).
intraoperative cell salvage 60 men and 18 women, median age 72 Conclusions as stated by the authors:
(ICS) and to report the y, underwent aneurysmic repair.
Blood loss is too small to justify ICS in allogeneic blood use 32 men and 9 women, median age 65 surgery for occlusive disease; ANH alone y, underwent aortobifemural bypass may be a suitable strategy. The combinationof ANH and ICS may render crossmatching unnecessary even in aortic aneurysm Mean or median length of follow-up not given only period of study.
Outcome:
Blood loss, salvaged red cell volumes
and transfusion requirements.
Outcome of surgery as complications,
reoperations, deaths and postoperative
stay.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Comparable groups demographically.
Show retransfusion of shed blood to Comparable with regard to morbidity and be safe and efficatios.
mortality of operative procedures.
Whole blood autotransfusion versus Patients undergoing autotransfusion Quality of the study:
homologous banked blood in patients demonstrated aberrations in fibrin undergoing aortic reconstructive degradation products and free plasma Hb.
This did not acquire clinical significance.
Gr.1: Reinfused 1729+68 ml and received Gr.1: 100 patients received whole 0.6±0.1 units banked blood.
blood autotransfusion (unwashed Gr.2: Received 3.4±0.1 units banked blood.
filtered shed blood). Gr.2: 100 patients received autotransfusion in aortic homologous banked blood.
Conclusions as stated by the authors:
These results suggest that autotransfusion of unwashed, filtered blood is a safe and efficacious alternative to homologous blood To compare whole blood replacement in patients undergoing major autotransfusion with aortic reconstructive procedures.
homologous transfusion in abdominal aortic surgery.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Prospective cohort Blood transfusion risk: Used luecocyte reduced and not Mortality: OR=2.83; 95% CI 1.82-4.40.
luecocyte depleted/filtrated blood ICU: OR=3.27; 95% CI 2.69-3.99.
which now is in use in Norway.
Evaluation of anemia and blood Also significant differences for ICU LOS transfusion within 24 h. and hospital LOS.
Quality of the study:
Conclusions as stated by the authors:
All trauma admissions n=15 534 over Blood transfusion is an independent a three-year period 1998-2000.
predictor of mortality, intensive care unit Age > 18 years.
(ICU) admission, ICU length of stay (LOS)and hospital LOS.
Observation time and outcome:
Blood transfusion, Admission anemia and blood independent of shock transfusion within 24 h after severity, is associated with worse outcome in trauma Aims:
To evaluate blood
transfusion as an
independent predictor of
outcome in trauma.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Retrospective cohort study Survival significantly in early versus late The study gives valuable information period (16% vs 45%, p=0.03).
on long term follow-up.
Transfusion greater than 50 U of No difference in survival of penetrating vs Quality of the study:
packed red blood cells or whole blood blunt injuries (p=0.82).
in the 48 hours following admission to the emergency department Total units of blood:Survivors 56.3±8.1 Nonsurvivors 62.8±13.8 (p=0.23) Trauma patients receiving more than the amount specified above.
Conclusions as stated by the authors:
35 male and 10 female patients.
Survival has increased significantly over the Improved survival Mean age 32 years (range, 16-79).
past 10 years. Contributing factors can be following massive effective and efficient rewarming transfusion in patients who Observation time and outcome:
procedures, improved application of have undergone trauma Survival and changes in trauma care damage control techniques, more aggressive correction of coagulopathy, and improved blood banking procedures.
Study of change in survivalover ten years following massive transfusion in trauma patients Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Randomized controlled trial The PolyHem infusion of 4.4 ±2.0 units There is a possible bias as first author resulted in plasma Hb of 3.9±1.3 g/dl which is the owner of Northfield accounted for 40% of the total circulating Laboratories Inc.
Gr1.: 23 received RBC Gr.2: 22 received up to 6 U (300g) of Quality of the study:
There was no difference between groups in Hb before infusion. At the end of infusion the experimental RBC (Hb) fell to 5.8 ± 2.8 Trauma patients aged 19-75 years g/dl versus 10.6±1.8 g/dl (mean ±SD).
with an average of Injury SeverityScore (ISS) of 21±10.
Total no. of allogenic red cell transfusions; The first randomized trial Gr.1: 10.4±4.2 units of human polymerized Total number of infusion units Gr.2: 6.8±3.9 units (p<0.05) haemoglobin as a blood substitute an acute trauma Gr.1: 11.3±4.1 units and emergent surgery Gr.2: 7.8±4.2 units (p<0.06) Conclusions as stated by the authors:
To compare directly the PolyHem is safe in acute blood loss, therapeutic benefit of maintains total (HB) in lieu of red cells human polymerized despite the marked fall in RBC (HB), hemoglobin (PolyHem) reduces the use of allogeneic blood.
with that of allogeneic red PolyHem appears to be a clinically useful blood cells in the treatment blood substitute.
of acute blood loss.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Patient series with historic controls Forty patients had a nadir RBC (Hb) ”3 The authors are financed, employed or who declined blood transfusion for g/dl, but total (Hb) maintained at mean 6.8 directors of the producer of PolyHem; religious reasons.
±1.2 g/dl because of PolyHem. This group Northfield Laboratories Inc.
had a 30-day mortality of 25% versus 64.5% among the historic control group at Quality of the study:
PolyHem is a sterile, pyrogen-free isotonic, and isooncotic solution.
Hemoglobin is extracted from human Conclusions as stated by the authors:
lysed red blood cells.
PolyHem increases survival at life- threatening RBC (Hb) by maintaining total (Hb) in the absence of red cell transfusion.
171 patients in trauma or urgent The life-sustaining capacity of humanpolymerized haemoglobin Observation time and outcome:
when red cells might be Aims:
The study was designed to
evaluate the efficacy of
PolyHem in patients with
more dramatic blood loss.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Multicenter, single-blind, randomized, In target population: Rate of adverse events were high controlled, parallel-group phase 3 Avoidance of any erythrocyte transfusion: Quality of the study:
Multicentre study in The study was carried out in 34 Gr.2: 16%; p<005.
European countries centres in 8 European countries.
Numbers of erythrocyte units transfused:Gr.1: 3.4+2.9 units Gr.2: 4.9+2.4 units, p<0.001.
Gr.1: PFC-treated. Underwent ANH Adverse events rate: first to Hb-level of 8.0 ±0.5 g/dl, followed by dosing with PFB (1.8 Gr.2: 81%; n.s.
g/kg). When Hb-level <6.5±0.5 g/dl More serious adverse events: an additional dose of 0.9 g/kg dose was given. PFC-patients were Gr.2: 21%; p<0.05.
Use of perflubron transfused at Hb-level <5.5±0.5 g/dl Overall mortality: emulsion to decrease or at predefined physiologic triggers.
allogeneic blood Gr.2: Standard of care. Transfused Gr.2: 2; n.s.
transfusion in high-blood- intraoperatively at Hb-level <8.0 ±0.5 loss non-cardiac surgery g/dl or at protocol-defined,physiologic triggers.
Conclusions as stated by the authors:
Augmented acute normovolemic Phase three study to hemodilution with PFC reduces transfusion demonstrate if perflubron 492 patients with Hb-concentration of needs in patients undergoing noncardiac 12-15 g/dl undergoing noncardiac surgical procedures with blood loss 20 administered following surgical procedures with 20ml/kg or ml/Kg or greater.
acute normovolemic greater expected blood loss. Target hemodilution (ANH) can population was 330 who lost >20 decrease allogeneic erythrocyte transfusions in major noncardiac surgical Observation time and outcome:
procedures associated with Efficacy endpoints included the significant blood loss.
number of allogeneic and preoperativeautologous donation units transfusedand the percentage of subjects avoiding transfusion.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Randomized controlled trial Fall in pHi at clamp release: Colloids give volume effect and volume improves tissue oxygenation.
Gr.2: 7.29; p=0.003 Quality of the study:
Cardiovascular surgery Fall in pHi at 4 h following clamp release: Gr.2: 7.29; p=0.03 Patients undergoing abdominal aorticaneurysm repair in need of plasma Multivariate analyses showed type of expander due to haemorrhage colloid used as the only factor influencing Splanchnic oxygenation in patients undergoing Observation time and outcome:
abdominal aortic aneurysm Observation time 4 days.
Conclusions as stated by the authors:
repair and volume eloHAES improves microvascular perfusion expansion with eloHAES Outcome is gastric intramucosal pH and splanchnic perfusion in this group of (pHi), a surrogate masker of To study if patients undergoing abdominalaortic aneurysm repair,plasma expansion with hydroxyethyl starchsolution would reduce the systemic capillary leak and maintain microvascularperfusion better thananother colloid such as gelofusine.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Six of the eight patients receiving Fluosol- The drug was inactive in severe anemia DA died. One patient received red-cell due to acute haemorrhage therapy after court order.
8 patients with severe anemia received Minimal Hb-level observed in these patients Quality of the study:
the drug until the physiologic need was 1.8±0.4 g/dl.
disappeared or a maximal dose of 40 ml/Kg of body weight was reached. Minimal Hb-level observed in patients not treated was 7.2±0.5 g/dl. Fourteen of these patients survived. 23 surgical patients with blood loss.
15 with moderate anemia: Mean (SD) No adverse reactions to Fluosol-DA.
Hb level 7.2±0.5 g/dl.
Fluosol-DA as a red-cell 8 with severe anemia: Mean (SD) Hb Conclusions as stated by the authors:
substitute in acute anemia level 3.0±0.4 g/dl.
In this selected group of patients refusingred-cell therapy Fluosol-DA is unnecessary Patients objecting to blood transfusion in moderate anemia and ineffective in Assess the safety and on religious grounds severe anemia.
efficacy of Fluosol-DA asa red-cell substitute in Observation time and outcome:
Length of observation time after surgery not specifiedHaemodynamics and oxygen transportbefore and after administration of drugAdverse reactions to the drugMortality Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Single blinded RCT, multicenter 1. 13 of 48 (27% CI 15%-42%) did not need Uncertain about future clinical use. allogenic RBC transfusion.
HBOC has been under development After HBOC transfusion was observed a for 25 years.
Randomized two to one: 15% increase in mean arterial pressure and 1. HBOC; 60 g for the initial a three-fold peak increase in serum urea Quality of the study:
transfusion with option of three more doses (each 30 g) within 96 2. All patients needed at least one allogenic 2. Allogenic RBC; standard Conclusions as stated by the authors:
HBOC significantly eliminated the need for
any alogenic RBC transfusion in 27% of The reduction of the Patients undergoing elective infrarenal these patients, but did not reduce the allogenic transfusion aortic surgery.
median allogenic RBC requirement. HBOC requirement in aortic was well tolerated and did not influence 28 day morbidity or mortality.
Observation time:
28 days
Aims:
To evaluate bovine-HBOC
as a substitute for allogenic Need of allogenic transfusion RBC transfusion inpatients undergoingelective infrarenal aorticsurgery.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Experimental randomized DCLHb caused pulmonary hypertension In 1998 a phase III trial on DCLHb controlled trial; animal study and elevated filling pressure. was stopped by the Food and Drug Cardiac output was similar for all groups.
Administration, a multicenter US During recovery cardiac output increased emergency room study on treatment of Anaesthetized sheep were treated only in lactate Ringer and pRBC. DCLHb severe trauma. Results showed with either 2 g/Kg Hb, DCLHb may limit the reflex ability to increase.
increased mortality compared to Journal of Applied (n=6) or pRBCs (packed red blood PRCB or crystalloid.
cells) (n=7) or control group Conclusions as stated by the authors:
DCLHb proved not to be an effective receiving lactated Ringer solution DCLHb gave increased blood pressure and transfusion substitute for packed red (n=6) after a rapid 15 minutes less O2 consumption.
blood cells.
haemorrhage. Blood haemoglobin was reduced to 5 g/dl.
Quality of the study:
Comparison of transfusion with DCLHb or pRBCs for treatment of intraoperative anemia in sheep. Observation time:
48 hours
Aims:
To test if DCLHb is an
effective substitution Oxygen content, blood pressure, treatment for erysthrocytes.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Animal study; pilot Cortical oxygen pressure decreased from This drug does not seem to have been Song D et al.
48+5 torr to 16+4 torr at end of bleeding.
This caused an increase in dopamine to MABP was decreased from 88torr 2300 percent of control gr.
Quality of the study:
(control) to 42 torr.
An equal volume of blood versus GEG-Hb Gr.1: 5 received whole blood solution gave comparable results in restoring arterial blood pressure, cortical Gr.2: 5 received PEG-Hb solution oxygen pressure and reducing extracellular Gr.3: 6 received dextran Gr.3: 4 received saline Conclusions as stated by the authors:
Comparison of the efficacy of Polyethylene glycol-hemoglobin solution, blood and polyethylene Newborn piglets 2 to 4 days old.
like whole blood but in contrast to glycol-hemoglobin in They were euthanized after the physiologic salineor dextran solution, was recovery of newborn piglets capable of returning the mean arterial blood pressure, cortical oxygen pressures, and hypotension: effect on blood Observation time and outcome:
extracellular dopamine nearly to control pressure, cortical oxygen, and Observation time: 20 min control levels after acute blood loss in piglets.
extracellular dopamine in the period, 80 min hypotension period, 140 min recovery period.
Outcome: Cortical oxygen pressure Aims:
Evaluate the relative efficacy
of infusion of PEG-Hb
solution, whole blood, saline
solutions and dextran solution
in restoring mean arterial
blood pressure (MABP),
cortical oxygen, and striatal
dopamine after hemorrhagic
hypotension in newborn
piglets.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Animal study; controlled trial Oxygen delivery and oxygen consumption Most relevant study. Concerns Van der Hoeven et al decreased in both groups.
isovolaemic anemia. If normal number At the lowest oxygen delivery level of of RBC, then there is a better oxygen Progressive anemic hypoxia and anemic hypoxia, the decrease in SVO2 was saturation than being anemic. Are hypoxic hypoxia were induced in less than that in hypoxic hypoxia these results transferable to humans? anaesthetized piglets. (-26% vs. -55%).
The range of critical values for SVO2 was Quality of the study:
26%-48% in anemic hypoxia versus 11%- Two groups of eight piglets, 8-12 24% in hypoxic anemia.
Observation time and outcome:
Conclusions as stated by the authors:
Relationship between mixed Total time not given.
In comparison with hypoxic hypoxia, venous oxygen saturation and Main outcome was arterial oxygen critical values of SVO2 are higher in anemic markers of tissue oxygenation saturation, arterial and pulmonary hypoxia, indicating that oxygen unloading in progressive hypoxic artery blood pressures, blood flow from blood to tissues is impaired in anemic hypoxia and in isovolemic in the aorta, heart rate, and core anemic hypoxia in 8- to 12- body temperature.
day-old piglets.
Aims:
To examine if mixed venous
oxygen saturation (SVO2)
values, which reflect the residual oxygen after tissue oxygen extraction, would be similar during hypoxic anc anemic hypoxia.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Gr.1: After transfusion, VO2 acutely One of few studies on effect of storage Fitzgerald RD et al Randomized controlled study increased; p=0.049.
of RBC and their ability for improving Gr.2: After transfusion, VO2 did not tissue oxygenation.
increase; p>0.05. Gr.1: Transfusion of rat RBC stored Quality of the study:
for 3 days in the study solution.
Conclusions as stated by the authors:
Gr.2: Transfusion of rat RBC stored Storage of rat RBC cells for 28 days in for 28 days in the study solution.
citrate phosphate dextrose adenine-1 impaired their ability to improve tissue 37 male Sprague-Dawley rats Title:
Transfusing red blood cells
Observation time and outcome:
stored in citrate phosphate Changes in systemic oxygen uptake dextrose adenine-1 for 28 days fails to improve tissue oxygenation in rats Aims:
To determine whether the
time that the red blood
cells are stored in citrate
phosphate dextrose
adenine-1 solution before
transfusion alters the
ability to improve tissue
oxygenation
3. Hemostase
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Health Technology Assessment based Effectiveness/efficacy: Aprotinin in cardiac The sections on EPO, ANH and PAD Sigmund H for the ISPOT- on the ISPOT-project of ten countries surgery: effective.
are not relevant for this report.
Desmopressin in cardiac surgery: not Quality of the study:
Four drugs and three techniques were TXA in cardiac surgery: effective.
Antifibirnolytic agents (aprotinin, -washed; orthopaedic surgery: effective.
desmopressin, transexamic acid -unwashed; orthopaedic surgery: effective.
-unwashed; cardiac surgery: marginally Acute normovolemic hemodilution(ANH).
Autotransfusion/cell salvage (CS). Aprotinin in cardiac surgery: Preoperative autologous donation hypersensibility/allergy, renal dysfunction.
blodtransfusion / Desmopressin in cardiac surgery: Alternatives to blood TXA in cardiac surgery: none known.
Patients undergoing planned Air embolism, coagulopathy.
To make a systematicoverview of available Observation time and outcome:
Conclusions as stated by the authors:
technologies capable of Many studies suitable to be included were limiting allogeneic blood small. Not possible to reach any final transfusion in connection conclusion with regard to applicability and with planned operations.
utility of the technologies. Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Meta-analysis; 12 randomized TA reduces the proportion of patients Systematic review. The literature controlled studies included requiring allogeneic blood transfusion (OR search process well explained. 0.16, 95% CI: 0.09-0.26).
Total amount of blood loss: (WMD 460 ml, Quality of the study:
Tranexamic acid (TA)versus placebo 95% 274-626 ml).
Number of units of allogeneic blood Anesth Intensive Care transfused: (WMD 0.85 ml, 95% 0.36-1.33 Patients undergoing either hip or knee joint arthroplasty TA did not increase the risk of Observation time and outcome:
thromboembolic complications (OR 0.98, Proportion of patients requiring 95% CI: 0.45-2.12).
Use of intravenous allogeneic blood transfusion and tranexamic acid to reduce proportion of patients with deep vein Conclusions as stated by the authors:
allogeneic blood thrombosis, number of units of blood Intravenous tranexamic acid appears transfusion in total hip and transfused and amount of blood loss effective and safe in reducing blood knee arthroplasty: A meta- transfusion and blood loss in total hip and knee arthroplasty. Aims:
To determine the clinical
effectiveness and safety of
intravenous tranexamic
acid
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Randomized controlled trial Mean preoperative blood loss: Elective population. Well conducted 480 ml (TA) vs. 622 ml (p=0.3).
Postoperative blood loss: 334 ml (TA) vs Tranexamic acid versus placebo 609 ml (p=0.001).
Quality of the study:
(saline) given as a bolus intravenous Total blood loss: injection 15 mins before the incision 814 ml (TA) vs 1231 ml (p=0.001).
Acta Orthop Scand No patient in either group had symptoms of deep venous thrombosis, pulmonary 40 patients that underwent a primary embolism of prolonged wound drainage.
total hip arthroplasty Conclusions as stated by the authors:
Observation time and outcome:
Transexamic acid is effective in reducing Tranexamic acid reduces Blood loss, need of transfusion the postoperative blood loss, the total blood blood loss and blood loss and the need for blood transfusion in transfusions in primary primary total hip arthroplasty total hip arthroplasty Aims:
To determine the effect of
tranexamic acid on per-
and postoperative blood
losses and on the number
of blood transfusions
needed
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Systematic review The SR gives results on therapeutic use in Heterogen spectre of diseases, cardiac surgery, acute upper gastrointestinal haemorrhagic disorders included.
(international panel of bleeding, oral surgery, other surgery, Tranexamic acid vs placebo or other gynaecology and other indications. Quality of the study:
Tranexamic acid is well tolerated. Increased risk of thrombosis has not been Different study populations under different types of treatment Conclusions as stated by the authors:
Observation time and outcome:
Tranexamic acid is useul in a wide range of Postoperative blood loss, transfusion haemorrhagic conditions. The drug uses requirements, mortality, menorhagia postoperative blood losses and transfusion Tranexamic acid. A reviewof its use in surgery and other indications Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Randomized controlled study In this large randomised controlled Armellin G et al Postoperative bleeding reduced (p<0.0001).
study the randomisation process is not Packed RBC and fresh frozen plasma usage Gr.1: Received a total of 5 g of reduced (p=0.0095 and p<0.0001).
Quality of the study:
Gr.1: 24.5% received blood products J Cardiothorac Vasc Gr.": 45% received blood products 300 consecutive patients scheduled for elective, primary aortic valve No differences in hematologic and coagulation profiles after the operationbetween groups.
Observation time and outcome:
Tranexamic acid in aortic Length of stay in hospital Conclusions as stated by the authors:
valve replacement Blood loss and blood received Tranexamic acid compared to saline Haemodynamic variables reduces postoperative blood loss and transfusion requirements in elective aortic To assess the relative valve replacement efficacy of tranexamic acidcompared with a controlledgroup to decrease bleedingand transfusionrequirements in a uniformpopulation undergoingaortic valve replacement.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Randomized controlled study Blood loss from end of CS to 2h Blinding procedure not well Study gr.: 42.75±40.45 ml Study group: 91 women received Control gr.: 73.98±77.09 ml; Quality of the study:
tranexamix acid immediately before caesarean section (CS) Eur J Obstet Gynecol Control group: Got no study drug Total blood loss from placental delivery to Study gr.: 351.57±148.20 ml Term primipara with a singleton Control gr.: 439.36±191.48 ml; foetus due for CS. Observation time and outcome:
No complications or side effects in either Clinical observation of 2h postpartum.
blood loss reduced by Blood loss and incidence of tranexamic acid during and Conclusions as stated by the authors:
after caesarean section: a General and local reactions to Tranexamic acid reduces the extent of multi-center, randomized tranexamic acid. bleeding from placental delivery to 2h postpartum. Its use was not associated with any side effects or complications.
Aims:
To study the efficacy and
safety of tranexamic acid
at caesarean section
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Randomized controlled study Chest tube drainage 6h: TA not effective in low risk group.
Andreassen JJ et al 400ml (366-550) vs 710ml (460-950) not significant (ns) Quality of the study:
Study group: TA 1.5g as a bolus, followed by constant infusion of 200 Chest tube drainage 12 h: 730ml (510-890) vs 880ml (610-1500) (ns) Eur J cardiothoracic Control group: Saline as placebo Autotransfusion 6h.: 300ml (250-450) vs 600ml (400-700) (ns) Postoperative allogeneic transfusion: 30% 46 patients undergoing elective, on- pump coronary artery bypass grafting Prophylactic tranexamic Conclusions as stated by the authors:
acid in elective, primary TA did not reduce the risk of postoperative coronary artery bypass Observation time and outcome:
bleeding in this group of patients.
12 h postoperative.
cardiopulmonary bypass Chest tube drainage 6h and 12 h.
Autotransfusion 6h.
Postoperative allogeneic transfusion.
To determine the efficacyof tranexamic acid (TA) to reduce chest tube drainageand the proportion ofpatients requiringpreoperative allogenic blood transfusion Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Systematic review of 18 randomized Pooled relative risk of exposure to Well performed meta-analyses Carless PA et al controlled trials allogeneic RBC transfusion: providing no convincing evidence.
Desmopressin vs control: 0.95 (95% CI 0.86-1.06) Quality of the study:
Desmopressin vs control Reduction in blood loss: Weighted mean difference (WMD) = -114.3 Adult patients scheduled for non- ml (95% CI -258.8-30.2 ml) urgent surgery; a total of 1295 patients Volume of RBC transfused: WMD=-0.35units, (95% CI -0.70-0.01 units) Observation time and outcome:
Transfusion with allogeneic RBC Relative risk of reoperation: minimising perioperative 0.69 (95% CI 0.26-1.83) allogeneic blood transfusion No statistical difference between groupsoverall for mortality and non-fatal myocardial infarction To examine the evidence for the efficacy of Conclusions as stated by the authors:
desmopressin acetate in There is no convincing evidence that reducing perioperative desmopressin minimises perioperative blood loss and the need for allogeneic RBC transfusion in patients that red cell transfusionin do not have a congenital bleeding disorder patients who do not have congenital bleedingdisorders.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Meta-analysis of 17 randomized Subgroup analysis showed desmopressin to No effect on blood consumption.
Cattaneo M et al double-blind, placebo-controlled trials reduce blood loss at blood loss Reduces blood loss when bleeding is Reduction was 34%.
579 treated with desmopressin: a Quality of the study:
prophylactic hemostatic agent Conclusions as stated by the authors:
592 treated with placebo Desmopressin significantly reduces blood loss only in cardiac operations which induces excessive blood loss. Insufficient 1171 patients of 17 trials undergoing data were available to perform sub-analysis cardiac surgery for various conditions.
on transfusion requirements The effect of desmopressinon reducing blood loss in Observation time and outcome:
cardiac surgery – a meta- Postoperative blood loss analysis of double-blind, Transfusion requirement Aims:
Make a meta-analysis to
get enough statistical
power to detect differences
in blood loss.
Many studies have
conflicting outcomes on
the effect of desmopressin.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Randomized controlled trial 24 h complete bleeding control: Randomisation procedure not well Gr.1: Octreotide (n=24) Quality of the study:
Gr.2: Vasopressin (n=22) Gr.3: Omeprazole (n=22) 48 h complete bleeding control: J Gastroenterol Hepatol 68 patients with portal hypertensive gastropathy.
49 men and 19 women.
Conclusions as stated by the authors:
Octreotide appeared to be more effective in Comparison of the efficacy controlling acute bleeding in patients with of octreotide, vasopressin, Observation time and outcome:
hypertensive gastropathy, with significantly and omeprazole in the Blood transfusion requirements rapid action, smaller transfusion control of acute bleeding in Side-effects of drugs.
requirements, and minor side-effects.
patients with portal Simultaneous administration of vasopressin and omeprazole appeared to have additive A controlled study Aims:
To evaluate and compare
drugs in the management
of bleeding in portal
hypertensive gastropathy.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Randomized controlled trial, double Patients receiving desmopressin compared Further studies regarding safety isues Despotis GJ et al to placebo had less blood loss in 24 h and of desmopressin.
reqired less transfusion of red blood cells, platelets and plasma and had less total Quality of the study:
Patients with abnormal hemoSTATUS clot ratio results were randomized to Gr.1: desmopressin (n=50) Conclusions as stated by the authors:
Gr.2: placebo (n=51) Patients identified with hemoSTATUS as Control group of patients with normal being at increased risk of excessive bleeding after cardiac surgery can benefitfrom administration of desmopressin.
Use of point-of-care test in 203 patients scheduled for elective identification of patients who can benefit fromdesmopressin during Observation time and outcome:
cardiac surgery: a Blood component requirements randomized controlled Blood loss in the first 24 h after Aims:
To find out whether a new
point-of-care test
(hemoSTATUS) can
identify patients who can
benefit from desmopressin
during surgery
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Randomized controlled trial Estimated blood loss: Limited use in obstetric bleeding in Gr.1: 545 ml (CI 476-614) Gr.2: 533 ml (CI 427-639) Gr.1: Misoprostol 400 micrograms Quality of the study:
Gr.2: Syntocinon 10 IU intravenously Additional oxytocics: Acta Obstet Gynecol Gr.1: 2 patients Gr.2: 3 patients; p=0.64 60 pregnant women undergoing caesarean section under regional Blood transfusion: Gr.1: 1 patients Gr.2: 1 patients Observation time and outcome:
A randomized, controlled No serious side effects in either group.
trial comparing effect of oral misoprostol andintravenous syntocinon on Conclusions as stated by the authors:
intra-operative blood loss Oral misoprostol appears to be safe and as during caesarean section effective as intravenous syntocinon inreduction of intra-operative blood loss during elective caesarean section under To randomly compare the regional anesthesia and merits further effectiveness of oral misoprostol with intravenous syntocinon on blood loss during electivecaesarean section.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Meta-analyses of randomized OR of exposure to allogeneic blood Meta-analysis confirming no effect of Laupacis A et al controlled trials desmopressin. Well conducted meta- Aprotinin OR=0.31 (95% CI 0.25-0.39, p<0.0001) Quality of the study:
Desmopressin OR=0.98 (95% CI 0.64-1.50, p<0.92) Tranexamic acid OR=0.50 (95% CI 0.34- 0.76, p<0.0009) Number of patients in studies: İ-aminocaproic acid OR=0.20 (95% CI Drugs to minimize Aprotinin, n=5808 0.04-1.12, p<0.07) perioperative blood loss in cardiac surgery: Meta- Conclusions as stated by the authors:
Aprotinin and tranexamic acid, but not perioperative blood desmopressin, decreases the exposure of transfusion as the outcome patients to allogeneic blood transfusion Observation time and outcome:
perioperatively in relationship to cardiac Perioperative blood transfusion Meta-analyses of haemostatic agents Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Randomized controlled study, double Mortality reduction: Outcome mortality. Old study.
Gr.1: 6.3% (vs placebo p=0.0092) Gr.2: 7.7% (vs placebo p=0.045) Quality of the study:
Gr.1: Tranexamic acid 99 patients were withdrawn from the study as their primary illness was other than that of the study.
775 patients with hematemesis or melena or both Conclusions as stated by the authors:
The reduced mortality of tranexamic acid Cimetidine and tranexamic Observation time and outcome:
was detectable in subgroup analyses. This acid in the treatment of agent was not associated with any decrease in the rate of rebleeding or the need for Aims:
To study the effect of
tranexamic acid (an
antifibrinolytic agent) and
cimetidine on acute upper-
gastrointestinal-tract
bleeding
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Meta-analysis of randomized Decrease in blood loss (mL): Wide range of clinical important end- controlled clinical trials Aprotinin vs placebo: points, including bloodloss.
Aprotinin conventional dose vs low dose: Quality of the study:
Aprotinin, lysine analogus 130.7 (120.8-140.5) (aminocaproic acid, tranexamic acid Lysine analogues vs placebo: or desmopressin versus placebo or alternative dosage or drug.
Aprotinin vs lysine analogues: Desmopressin vs placebo: 72 trials included of 8409 patients undergoing cardiac surgery. Number of studies varied according to drug Decrease in transfusion (unit/patient): to decrease excessive Aprotinin vs placebo: blood loss in cardiac surgery: a meta-analysis of Observation time and outcome:
Aprotinin conventional dose vs low dose: clinically relevant Blood loss, mortality, rethoracotomy, any transfusion, myocardial infarction Lysine analogues vs placebo: 0.94 (0.83-1.04) Aprotinin vs lysine analogues To improve estimates of often small trials of Desmopressin vs placebo pharmacological drugs 0.12 (-0.04-0.28) used to decrease blood loss during surgery Conclusions as stated by the authors:
Pharmacological strategies that decreases
perioperative blood loss in cardiac surgery,
in particular aprotinin and lysine analogus,
also decrease mortality, the need for
rethoracotomy, and the proportion of
patients receiving a blood transfusion
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Randomized controlled trial Control group had longest sternal closure Differences in intraoperative data time, maximum blood loss at 24 hrs and (sternal closure, re-exploration) time maximum requirements of blood and blood between control and treatment groups.
Gr.A: Aminocaproic acid Gr.T: Tranexamic acid Quality of the study:
Gr.C: Control group No differences between gr.A and gr.T in J Cardiothorac Vasc postoperative blood loss, blood and blood product requirement and reexploration Children undergoing surgery for cyanotic congenital heart disease.
Age 2 months to 14.5 yrs.
Conclusions as stated by the authors:
Aminocaproic acid and tranexamic acid are
Observation time and outcome:
equally effective in reducing postoperative Comparison of Epsilon During hospital stay blood loss as well as blood and blood aminocaproic Acid and product requirements in cardiac surgery of Tranexamic Acid in Haemodynamic variables Pediatric Cardiac Surgery Aims:
To study the efficacy of
aminocaproica acid and
tranexamic acid in
reducing postoperative
blood loss and blood
requirements
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Systematic review of two randomized Two studies included; one provided no Relevant study population, weak controlled trials useable data (n=20).
The second study (n=77) gave imprecise results on mortality, volume of blood Quality of the study:
Studies on aprotinin (2 trials), transfused and the proportion undergoing The Cochrane Library tranexamic acid (0 trials) and epsilon- surgical intervention. aminocaaproic acid (0 trials) included. Conclusions as stated by the authors:
There is insufficient evidence from Patients who suffered uncontrolled randomized controlled trials of bleeding after traumatic injury.
antifibrinolytic agents in trauma to either Antifibrinolytic drugs for support or refute a clinically important acute traumatic injury Observation time and outcome:
treatment effect.
Transfusion requirement To quantify the effect of antifibrinolytic drugs in reducing blood loss,transfusion requirementand mortality after acute traumatic injury. Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Randomized controlled trial, Median blood loss: rFVIIa can reduce perioperative blood Friederich PW et al Gr.1: 1235ml (IQR 1025-1407) loss in patients undergoing retropubic Gr.2: 1089ml (IQR 928-1320) prostatectomy. Few included.
Gr.1: 2688ml (IQR 1707-3565) Gr.1: 20 µg/kg Factor VIIa Quality of the study:
Gr.2: 20 µg/kg Factor VIIa Conclusions as stated by the authors:
An injection of recombinant factor VIIa can reduce perioperative blood loss and eliminate the need for transfusion in 36 patients undergoing retropubic patients undergoing major surgery prostectomy which often is associated with major blood loss and need for Effect of recombinant activated factor VII on perioperative blood loss in Observation time and outcome:
patients undergoing retropubic prostectomy: adouble-blind placebo-controlled randomised trial Aims:
To study if recombinant
factor VIIa would reduce
perioperative blood loss in
patients with normal
coagulation systems
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Randomized controlled trial Proportion requiring RBC transfusion: No reduction in number of patients transfused. Study supported by Novo Nordisk A/S, conflict of interest? France, Spain, Germany, Gr.1: 20µg/Kg rFVIIa (n=63) Gr.2: 80µg/Kg rFVIIa (n=59) Overall effect p=0.09 Quality of the study:
Gr.3: placebo (n=63) Mean RBC requirement: 204 noncirrhotic patients undergoing major partial hepatectomy and 185 Overall effect p=0.78 Observation time and outcome:
Mean operative blood loss: Recombinant coagulation Monitored 7 days after surgery Factor VIIa in major liver requirements and blood loss.
Safety assessments were coagulation- Overall effect p=0.07 related parameters and Doppler To evaluate the hemostatic examination of hepatic vessels and Reduction in hematocrit was smallest in effect and safety of rFVIIa lower extremities gr.2; overall effect p=0.04 in major partialhepatectomy Conclusions as stated by the authors:
rFVIIa did not result in a statistically
significant reduction in either the number of
patients transfused or the volume of blood
products administered. No safety issues
were identified.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of publication
Study design:
and country:
Randomized controlled trial No significant difference between groups Recent study on rFVIIa showing no Raobaikady R et al in blood loss.
effect of treatment.
Gr.1: bolus injection of rFVIIa 90 —g No significant difference in total volume Quality of the study:
of blood components, including salvaged RBC transfused, no. of patients requiring All patients received intraoperative allogeneic blood components, total salvaged red blood cells (RBC) volume of fluids infused, total operating time, time taken after entry to the intensive care unit to reach normal body 48 patients undergoing major temperature and acid-base status, and time surgery for traumatic fractures of spent in hospital. Use of activated recombinant pelvis and/or acetabulum coagulation factor VII in Conclusions as stated by the authors:
patients undergoing In patients with normal haemostasis reconstruction surgery for undergoing repair surgery of traumatic traumatic fracture of pelvis or pelvic-acetabular fracture, the prophylactic pelvis and acetabulum: a use of rFVIIa does not decrease the volume of perioperative blood loss.
placebo-controlled trial Aims:
To assess the effect of rFVIIa
in patients with normal
haemostasis with major
trauma to pelvis and
acetabulum
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Systematic review Trials were too small to have power to There is insufficient evidence for Stanworth SJ et al detest differences between treatment effect in many clinical situations. Transfusion of fresh frozen plasma Quality of the study:
(FFP) versus other treatment Conclusions as stated by the authors:
Most clinical use of FFP, currently recommended by practice guidelines, are not supported by evidence from randomized trials. There is little evidence for prophylactic use of FFP Title:
Is fresh frozen plasma
clinically effective? A
systematic review of
randomized controlled
trials
Aims:
A systematic review to
identify and analyse all
RCTs examining the
clinical effectiveness of
FFP.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Randomized controlled trial of two All three groups had similar median blood groups with comparison to a retrospective case-control study.
Transfusion by PRBC was and blood Quality of the study:
components was greater in the clinical discretion group (p<0.05).
Gr.1: Laboratory test guided (LAG) No differences in transfusion by PRBC and blood components between the two Gr.2: Point of care (POC) algorithm- algorithm groups.
Conclusions as stated by the authors:
The algorithms do not decrease blood loss, 102 patients undergoing elective but reduces transfusion of packed red blood Comparison of structured cardiac coronary surgery cells and blood components after routine use of routine laboratory cardiac surgery when compared with tests or near-patient Observation time and outcome:
clinical discretion. Cardiac surgery services assessment with clinical should use transfusion guidelines based on judgement in the Transfusion of packed red blood cells laboratory-guided algorithms, and the management of bleeding possible benefits of point of care testing after cardiac surgery. should be tested against this standard.
Aims:
Compare a management
algorithm based on near-
patient tests to an
algorithm based on routine
laboratory assasys or with
clinical judgement.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Randomized controlled study MUF significantly reduced postoperative MUF seems better than conventional blood loss and allogeneic blood transfusion ultrafiltration in reducing but not platelet counts and platelet factor 4 postoperative blood loss and Modified ultrafiltration (MUF) that transfusion need in adult cardiac reduces inflammatory mediators: Conclusions as stated by the authors:
Eur J Cardio-thoracic Surg Conventional ultrafiltration (CUF) MUF in adult cardiac surgery significantly reduces postoperative blood loss and Quality of the study:
Control group n=16 transfusion requirements. The mechanism for reduced blood loss could not be elucidated in this study. Patients scheduled for elective Influence of modified ultrafiltration on coagulation, fibrinolysis Observation time and outcome:
and blood loss in adult Adverse effects on coagulation and fibrinolytic system Aims:
To study if modified
ultrafiltration (MUF)
reduces blood loss and
transfusion requirements in
adult as in children cardiac
surgery.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Systematic review of seven Rae of exposure to allogeneic RBC Further studies (RCTs) needed. Carless PA et al randomized controlled trials Fibrin sealants reduce by 54% (RR=46; Quality of the study:
95% CI 0.32-0.68) Fibrin sealant treatment versus a The Cochrane Library control group not receiving this Postoperative blood loss: Reduction by 134 per patient (95% CI 51- 91% of trials unblinded.
Adult patients scheduled for elective Conclusions as stated by the authors:
Fibrin sealant use for Seven trials of a total of 388 patients Overall the results suggest that fibrin on peri-operative exposure to sealants are efficacious in reducing both allogeneic blood allogeneic RBC transfusion.
post-operative blood loss and peri-operative Eight trials of a total of 442 patients exposure to allogeneic RBC transfusion.
on postoperative blood loss.
Aims:
To examine the efficacy of
Observation time and outcome:
fibrin sealants in reducing peri-operative blood loss Transfusion requirements and allogeneic red bloodcell transfusion Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Animal study.
Mean posttreatment blood loss: Study of effect of treatment for severe liver injury in hypothermic animals.
Quality of the study:
Gr.2: Conventional liver packing with J Trauma-injury Infection Gr.3: Immunoglobulin G (IgG) placebo sealant dressing (blinded Conclusions as stated by the authors:
In swine with grad V liver injury complicated by a dilutional and Dry fibrin sealant Observation time and outcome:
hypothermic coagulopathy DFSD provided dressings reduce blood Monitored for 1hour: simple, rapid hemorrhage control, decreased loss, resuscitation volume, fluid requirements, and improved survival.
and improve survival in Mean arterial pressure Resuscitation volume swine with grade V liver injuries.
Aims:
To determine whether dry
fibrin sealant dressings
(DFSD) would stop
bleeding in swine that were
hypothermic and
coagulopathic.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Randomized controlled trial Bleeding control: No evidens for effect of octreotid Gr.1: 75% controlled within 6 hours Gr.2: 73.3% (p>0.05) Gr.1: sclerotherapy (1%) polidocanol) Quality of the study:
Gr.2: Octreotide infusion (at 50µg/h No differences in early rebleeding, blood for 12 hours following the initial 50 transfusion or hospital mortality.
Hepato Gastroenterology Treatment failure: 55 patients with 66 episodes of Gr.1:9 (25%) episodes endoscopically proven active bleeding Gr.2: 8 (26.7%)episodes Gr.1: 28 patients with 36 bleeds A prospective randomized Gr.2: 24 patients with 30 bleeds Conclusions as stated by the authors:
trial from Turkey Octreotide would appear to be as effective comparing Octreotide as sclerotherapy in both the early control of versus injection variceal bleeding and in the prevention of sclerotherapy in acute early recurrent bleeding and should variceal bleeding therefore be considered the treatment ofchoice in those centeres were 24-hour endoscopy is not available.
Comparison of Octreotide administration and sclerotherapy in treatmentof variceal bleeding in the esophagus.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Randomized control trial Sclerotherapy is more effect in controlling bleeding than conventional Gr.2: 23% (p<0.05) balloon tamponade.
Gr.1: conventional treatmentincluding balloon tamponade; n=38 Rebleeding episodes: Quality of the study:
Gr.2: conventional treatment including supplemented by Gr.2: 15 (p<0.05) Sclerotherapy treatment twice in 28 Transfusion required: patients and thrice in 13 patients.
Gr.1: 27 patients; 3 required more than 5 units Gr.2: 19 patients; 11 required more than 5 Acute esophageal variceal Randomization 48 hours after esophageal variceal haemorrhage.
82 patients in total. 79% were No difference in survival between groups alcoholic, 57% were in Child's class In a randomized controlled Conclusions as stated by the authors:
trial study the effect of Although there was no difference in sclerotherapy on acute Observation time and outcome:
survival between the two groups, we esophageal variceal Number of bleeding episodes conclude that sclerotherapy is better than Blood transfusion requirements conventional treatment in the acute management of variceal bleeding. Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Cohort from the period 1984-1985 Patients with decompensated liver disease: Limitation of study: Historical Schubert T et al compared to historical controls of the Average units of transfusions: Control period 1982-1984.
Quality of the study:
Study group: EIS used within 12 h in Continuous bleeding: Am J Gastroenterol 25 consequtive patients Control group: 53% Control group: Delayed sclerotherapy: initial treatment was vasopressin and balloon tamponade and EIS performed only when continuous bleed or Control group: 47% recurrent bleeding episodes.
Improved survival invariceal hemorrhage with Conclusions as stated by the authors:
emergent sclerotherapy Patients with acute variceal Our experience suggests that emergent endoscopic injection sclerotherapy is the treatment of choice for acute variceal Results of a 2-year Observation time and outcome:
experience of endoscopic Complications within 24h.
injection sclerotherapy Transfusion need Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Patient serie form 1991 with historic Limitation of study: Historical Longstreth GF et al controls from 1981 Study group: 94%: 92% within 24 h of Control group: 66.7%: 70% within 24 h of Quality of the study:
Comparison of hospital anamnestic information such as clinical features, J Clin Gastroenterol diagnostic methods, endoscopic Hospital stay without surgery or findings, transfusion use, hospital stay, rebleeding, surgery, and Study group: 2.8±0.1 days Control group: 3.3±0.2 days Study group n=216 Control group n=105 Required transfusion: Hospital care of acute nonvariceal upper Control group: 61% gastrointestinal bleeding: Patients acute nonvariceal uppergastrointestinal (UGI) bleeding.
Endoscopic hemostatic therapy: A mixture of diagnoses.
Control group: 0% Compare features, care, Rates of rebleeding were similar.
and outcome of patients hospitalized with acute Mortality was 2.8% in 1991; similar to 1981 death rate.
Conclusions as stated by the authors:
Because of excellent 1991 results continued
treatment of acute nonvariceal UGI
bleeding with urgent encdoscopy and short
hospitalization.
Results and conclusions
Comments from the group
Author, year of
Study design:
publication and country:
Systematic review of randomized 12 RCTs and 1 meta-analysis included.
No RCTs involving octreotid only controlled trails and pharmoeconomic Study size 40 to 262 patients.
Non-significant different effect of Octrotide from sclerotherapy or balloon tamponade.
Quality of the study:
Octreotide significantly better than Octreotide (somastatin analog) versus vasopressin, terlipressin, transdermal other treatment.
Conclusions as stated by the authors:
Patients with acute variceal bleeding. Substantial evidence that octreotide is an Bleeding verified by endoscope efficacious therapy with relatively few adverse effects.
Octreotide for acute Observation time and outcome:
Additional investigations are needed for variceal bleeding Recurrent bleeding pharmoeconomic evaluations Endoscopic intervention or balloon To review the use of octreotide for acute variceal bleeding Utredningsgruppe:
Avd.overlege, professor Hans Erik Heier, Ullevål universitetssykehus (faglig leder)
Professor, overlege Dag Sørlie, Universitetssykehuset Nord-Norge
Seksjonsoverlege, professor Eldar Søreide, Stavanger Universitetssjukehus
Ass.lege Wilhelm Bugge, Nasjonalt Folkehelseinstitutt
Ass.lege Knut Hjelmeland, Nasjonalt Folkehelseinstitutt
Seniorforsker Lise Lund Håheim, Kunnskapssenteret (prosjektkoordinator)
Nasjonalt Kunnskapssenteret for helsetjenestenPostboks 7004, St. OlavsplassN-0130 Oslo(+47) 23 25 50 00www.kunnskapssenteret.noRapport: ISBN 82-8121-053-2 ISSN 1503-9544 nr 8–2005
(fortsettelsen fra forsiden) av erytrocyttkonsentrater ser ut til å gi minst like gode resulta- ter som liberal bruk. Det finnes ingen etablerte alternativer til erytrocyttkonsen-
trater fra blodbank for behandling ved akutt blødning. Litteraturen viser ikke
om slike konsentrater har like god kvalitet som tilbakeføring av pasientens egne
ferske blodlegemer. Hemostase Blødningskontroll ved hjelp av kompresjon og
kirurgiske prosedyrer (adekvat kirurgisk hemostase) er første tiltak ved all be-
handling av akutt blødning. Evidens for hva som er optimal bruk av ferskfros-
set plasma og trombocyttkonsentrater ved akutt blødning, mangler nesten full-
stendig. Medikamenter med fibrinolysehemmere er vist å gi redusert blødning
uten økt trombosetendens. Betydningen av å bruke medikamentet rekombinant
koagulasjonsfaktor VIIa for å redusere akutt blødning er ikke avklart. Forbruk i
Norge Det totale blodforbruket i Norge er moderat i forhold til andre sammen-
liknbare land. Det er ikke grunnlag for å konkludere at det brukes for mye blod-
og plasmaprodukter ved norske sykehus.

Source: http://www.ansatt.hig.no/bjoernh/Artikler/Transfusjon%20kontra%20alternative%20behandlingsmetoder%20ved%20akutte%20bl%F8dninger%20NAKS.pdf