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NF Conference 2015, Monterey, Kalifornien, USA
32. internationale NF-Konferenz der Children s Tumor Foundation (CTF) The Path FORWARD / Der Weg nach vorne Tag 1 / 6.6.2015
 Beginn der Konferenz, Begrüßung durch die CTF-Präsidentin A. Bakker
 Keynote 1: A. Barker – „Biomarkers –The best of times and the worst of times"
 Session 1: Diagnosing NF
 Begrüßungsdinner, Verleihung des "von Recklinghausen Award"
Die ehemalige Vizedirektorin des National Cancer Institutes (NCI), Frau Anna Barker
referierte zur Etablierung von Biomarkern. Sie ist mit der Implementierung neuer
Technologien und der Entwicklung von Biomarkern vertraut. Biomarkern sind im Blut nachweisbare Substanzen, mittels derer eine Erkrankung differenziert verstanden werden kann, wie z.B. ein prognostischer Faktor, ein zu erwartender Tumorload, das Auftreten eines maligen Tumors, die Auskunft über die Besserung einer Erkrankung usw. Da für die NF1 bislang keine verlässlichen Biomarker etabliert sind, widmet man dem Thema eine große Aufmerksamkeit. Frau Barker hat allerdings einräumen müssen, dass die Erwartungen wohl zu hoch sein mögen, denn trotz aller Fortschritte der Molekularbiologie gelangen von Tausenden viel versprechenden Molekülen nur ganz wenige zur klinischen Anwendung und auch diese müssen kritisch hinterfragt werden. Vor diesem Hintergrund werden in den nächsten Jahren derartige Forschungsprojekte zu Biomarkern in den USA nicht mehr finanziell unterstützt. Herr Bruce Korf (University of Alabama at Birmingham) sprach zur genetischen Diagnostik
bei Neurofibromatosen, insbesondere zur Bedeutung derselben für die Differentialdiagnostik im Kindesalter (z.B. Legius-Syndrom versus NF1) oder bei Mosaiken. Auch die Entdeckung

von Mutationen in „gesunden" Probanden stel t uns vor neue Herausforderungen der Interpretation der Neurofibromatosen. Herr Gareth Evans (University of Manchester) stellte eine Analyse aus England vor, die sich
der Mortalität von NF2-Patienten widmete. Prädiktive Marker für eine schlechtere
Überlebensrate waren: junges Erkrankungsalter (< 20 Jahre), Vorhandensein eines Meningeoms und Keimbahnmutationen (statt Mosaike). Mutationen im Exon 1 des NF2- Gens waren mit einer milderen Krankheitsmanifestation verbunden. Frau Miriam Bredella (Harvard University) referierte zu bildgebenden Verfahren bei
Neurofibromatose-Patienten: Bei der NF1 ist das Ganzkörper-MRT bereits ein
Standardverfahren, um die Lokalisationen und Menge von Neurofibromen zu erfassen, wobei aufgrund der Auflösung z.B. Befunde im Gehirn nicht so gut abgebildet werden. Frau Kathryn North (Murdoch Children s Research Institute, Australien) stellte eine Studie
mit Lovastatin bei Kindern mit NF1 vor. Vor dem Hintergrund mehrerer solcher klinischer,
nicht erfolgreicher Studien und dem Nachweis einer Verbesserung von Lernproblemen im NF1-Tiermodell, zeigte diese Studie nun, die 146 Kindern einschloss und keinerlei methodische Mängel mehr hatte, aber ebenfalls keine positive Beeinflussung NF1- assoziierter Lernstörungen. Diese negativen Ergebnisse lassen den eindeutigen Schluss zu, dass Lovastatin kein sinnvolles Medikament für Kinder mit NF1 und Lernstörungen ist.
In diesem Jahr wurde der „Friedrich von Recklinghausen Preis" an Herrn Prof. Dr. Eric
Legius verliehen. Dieser steht der Abteilung für Humangenetik der Universität Leuven
(Belgien) vor. Er ist ein renommierter Wissenschaftler, der sich seit über 20 Jahren mit der NF1 und anderen Neurofibromatosen sowie deren Tumoren befasst. Er hat 2007 eine der NF1 ähnliche Erkrankung entdeckt, die nach ihm als „Legius-Syndrom" benannt wird. Tag 2 / 7.6.2015
 Keynote 2: B. Slusher – "Academic – Industry Partnership in Drug Discovery for
Neurological Disease"  Session 2: Optimizing Tools for Discovery
 Session 3: Biology and Discovery
 Posterpräsentation (basic science)
 Session 4: Along the pathways
Frau Barbara Slusher (Johns Hopkins University) begann am Sonntagmorgen mit einem
Keynote-Vortrag zur Interaktion von Industrie und Universität. Sie ließ das Auditorium
schätzen, wie viel Zeit vergeht, bis ein viel versprechendes Zielmolekül als Therapie auf dem Markt ist und viel dies wohl kostet. Nicht nur dass eine durchschnittliche Zeit von 15-20 Jahren und Kosten von 1-2 Milliarden Dollar hierfür nötig sind, sondern dass auch die Erfolgsrate dann nur bei 2% liegt, stimmt sehr nachdenklich und fordert nach ihrer Meinung zu neuen Ansätzen und Kooperationen heraus. Eine Ursache hierfür ist die schlechte Effizienz der Targets in klinischen Studien, wobei es sehr viel Geld kostet, herauszufinden, warum die Erfolgsrate so gering ist. Diese schlechten Ergebnisse haben u.a. dazu geführt, dass viele Förderprogramme für Medikamentenstudien des Nervensystems gestoppt wurden. Die Zukunft sieht sie in der Kooperation zwischen akademischen Einrichtungen und der Industrie, z.B. in dem Sinne, dass die Erforschung der Medikamente in der akademischen Einrichtung (z.B. bei John Hopkins) stattfindet, jedoch mit Personal, was durch die Industrie finanziert wird. Aufgrund der Bündelung dieser Interessen und Zusammenführung hochqualifizierter Spezialisten wird erwartet, dass die Zeit zwischen Identifikation eines Zielmoleküls und der Auswahl des Kandidaten zu dessen medikamentöser Beeinflussung nur noch Monate beträgt. Zu Stammzellen sprach Herr David Gutman (Washington University), der eine Sammlung
von „iPSC"-Zellen (induzierbaren pluripotenten Stammzellen) von NF1-Patienten vorstellte, die am Washingtoner NF-Zentrum an der Universität entstanden ist. Diese Zellen dienen der Untersuchung der Auswirkung bestimmter NF1-Mutationen (die in diesen Zellen vorhanden ist) auf spezifische Phänotypen und die Pathogenese, wobei sein besonderes Interesse den Nervenzellen und damit der Lernbehinderung, dem Aufmerksamkeitsdefizit usw. gilt,
aber auch den stromalen Zellen, Makrophagen, Mastzellen sowie den ZNS-Tumoren.

Herr Robert Kesterson (University of Alabama) referierte zu diversen Mausmodellen in
einem allgemeinen Überblick. Spannend war die Darstellung sogenannten „mutation
guided therapy", bei der Nonsense-Mutationen, die bei ca. 21% der NF1-Patienten
auftreten, genetisch überschrieben werden können, indem man z.B. Aminoglykoside einsetzt. Es gibt hierzu schon Modelle für die Zystische Fibrose, die Muskeldystrophie Duchenne usw., während bei der NF1 präklinische Untersuchungen laufen: Im Mausmodell mit der NF1-Mutation c2041C>T / pR681X (einem Nonsense-Allel-Modell) wird in einer Studie getestet, ob eine Kombinationstherapie wirksam zur Beseitigung der Mutation ist. In einem weiteren Modell (einem NF1-Missense-Modell) werden ebenfalls präklinische Studien für die Mutation c25462G>C / pG848R durchgeführt, die bei Patienten mit paraspinalen Tumoren auftritt. Prinzipielle weitere Möglichkeiten sind die sogenannten „genome editing
technologies", bei denen Designer-Nukleasen zur Korrektur
von Nonsense-Mutationen verwendet werden. Einen außerordentlichen Vortrag hat Herr Eduard Serra
(IMPPC Barcelona) gehalten, in dem er seine Etablierung von humanen „iPSC"-Zellen vorstellte, die in seiner Arbeitsgruppe aus Schwannzellen aus
plexiformen Neurofibromen gewonnen worden sind. Diese Stammzellen sind ausführlich genetisch charakterisiert worden und enthalten jeweils bestimmte NF1-Mutationen (Keimbahnmutationen sowie somatische), und können nach Etablierung einer Bank anderen Forschergruppen auf Antrag zur Verfügung gestellt werden. Die Differenzierung dieser Stammzellen in verschiedene Zelltypen erlaubt Studien über die Auswirkung konkreter NF1- Mutationen in den jeweils verschiedenen Zellen und auch eine hohe Reproduzierbarkeit, da immer wieder neue Kulturen aus denselben Zellen generiert werden können. Wie eingehend sprach Frau Anna Barker (NBDA, NIH) noch einmal zu Biomarkern. Sie
erläuterte, dass es sinnvoll ist, Biomarker zu haben, um Patienten für klinische Studien zu stratifizieren und dass die personalisierte Therapie eine große Rolle spielt. Als Schlüssel für die erfolgreiche Entwicklung von Biomarkern sah sie z.B. folgende Punkte: Die richtige klinische Frage stellen! Hat der Biomarker etwas mit dem erwarteten Outcome zu tun? Die Qualität der Proben muss stimmen! Sie erweiterte den Begriff des Biomarkers auf Imaging- Methoden (z.B. die Positronenemissionstomographie als Methode). Zu Untersuchungen der NF1 im Zebrafisch referierte Frau Shuning He (Dana-Farber Cancer
Institute). Da im Zebrafisch 80% aller humanen Gene und auch das NF1-Gen hoch
konserviert sind, eignet sich dieses Tiermodell zur Untersuchungen von malignen Tumoren

bei NF1. In ihren Untersuchungen konnte sie zeigen, dass der Verlust des NF1-Gens im Tiermodell zu einer Manifestation von MPNST (wenn p53 auch inaktiviert ist) und auch zu Neuroblastomen (wenn MycN amplifiziert ist) führt. Für letzteren Synergismus ist die NF1- GRD offenbar essentiell. Zur Rolle von MET sprach Frau Jaqueline Peacock (Andel Reseach Institute). In ihrem
NF1-Mausmodell mit einer MET-Überexpression entwickeln sich, wenn auch sehr spät, aggressive Tumoren, die nach Xenotransplantation auf ein Ansprechen mit MET-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren und HDAC-Inhibitoren getestet werden, und eine Regression zeigen. Einen Übersichtsvortrag zur Rolle von Heilung und Tumorbildung hielt Frau Helen
Morrison (Leibnitz Institut). Die Identifikation von molekularen Zielstrukturen für eine
Therapie von Schwannomen bzw. Akustikusneurinomen oder Meningeomen bei NF2 ist einer der verfolgten Ansätze. Durch das klinische Konsortium SYNODOS sollen diese
Ansätze beschleunigt vorangetrieben werden. Es sollen hier mit Meningeomzellen aus Mensch und Maus Medikamentenscreenings sowie Analysen des Kinoms, Transkriptoms und Genoms forciert werden, um therapeutische Beeinflussungswege zu identifizieren. In ihren bisherigen Arbeiten wurde festgestellt, dass es einen Dialog zwischen Schwannzellen und Axonen gibt, der bei einem NF2-Gen-Verlust wechselseitig gestört ist. Diese Prozesse ähneln den Reparaturprozessen, auf die die Schwannzelle spezialisiert ist. Der Frage, ob diese reparaturartigen Prozesse, die bei NF2-Defizienz stimuliert werden, auch zur Tumorentstehung beitragen, soll beantwortet werden, z.B. indem untersucht wird, ob eine Nervenverletzung bei NF2-Defizienz über verringerte Reparatur zur Tumorentstehung führt. Herr Luis Parada (University of Texas) stellte neue Forschungsansätze zu Stammzellen
bzw. Vorläuferzellen vor, die aus Knockout-Mäusen in seiner Arbeitsgruppe gewonnen wurden. Wenn man diese in einen Nerv transplantiert, entstehen im Tiermodell Neurofibrome. Diese Zellen lassen sich gut über lange Zeit kultivieren und können über mehrere Passagen angereichert werden. Interessant ist, dass man aus Stammzellen aus plexiformen Neurofibromen in der Kultur Zellen eines Optikusglioms generieren kann. Vom Cincinatti Children Hospital sprach zuerst Frau Nancy Ratner und dann Jianqiang Wu.
Oligodendrozyten des Gehirns zeigen bei Verlust des NF1-Gens sowie Ras spezifische Veränderungen, die Symptome wie Hyperaktivität in den Mäusen hervorrufen, wobei sie darstellt dass möglicherweise die Signalwege Notch und NOS als neue Zielstrukturen für eine Therapie interessant sind. Im zweiten Vortrag wurde ein komplett neuer Signalweg für die Entstehung von Neurofibromen vorgestellt, der Arid1b und Beta-catenin beinhaltet und abhänging von BRG1 (brahma-related gene 1) ist. Tag 3 / 8.6.2015
 Keynote 3: M. Dyer – "Exploiting Cellular Pliancy to identify tumor vulnerability in
childhood cancer"  Session 5: Therapeutics: from target to clinic
 Keynote 4: D. Bennett – "Neuropathic pain and peripheral nerve repair"
 Session 6: Clinical Therapeutics
 Posterpräsentation (klinische Poster)
 Session 7: Pathway to approval
Der Behandlung von NF2 assoziierten Schwannomen (Akustikusneurinomen) widmete
sich Lei Xu (Harvard Medical School, Boston). Sie berichtete, dass eine Strahlentherapie zu
einer deutlichen Größenreduktion der Tumoren führt, aber auch zu einer irreversiblen Schädigung des Hörnervs. Bevacizumab wirkt sich dagegen kaum negativ aus, führt aber nur zu einer geringeren Volumenreduktion des Tumors. Die Behandlung mit Bevacizumab (anti-VEGF) führte im Tiermodell Verbesserung der neurologischen Funktion über eine Nervenregeneration. In Kombination mit Bestrahlung ist die Therapie effektiv im Herr David Deyle (Mayo-Clinic) erläuterte Erfolge in der präklinischen Therapie von MPNST,
wenn man diese Tumoren mit einem onkolytischen Masernvirus infiziert, das an der Oberfläche der Zellen das Molekül CD46 erkennt, welches auf MPNST-Zellen, nicht aber auf normalen Schwannzellen vorkommt.

Zu neuropathischen Schmerzen gab Herr David Bennett (Oxford University) einen
Überblick. Er betonte, dass es eine verbesserte Stratifizierung von Patienten geben muss, um ein individuelleres therapeutisches Herangehen bei Schmerzpatienten zu finden. Man solle die Richtlinien dabei genau beachten (first line treatment, second and third line treatment), da es schon eine Reihe wirksamer Medikamente gäbe. Frau Brigitte Widemann (NIH) referierte zu MEK-Inhibitoren bei NF1-Patienten mit
plexiformen Neurofibromen, insbesondere bei Kindern mit inoperablen Tumoren. In einer Phase I Studie wurde die Wirkung von AZD6244 (Selumitinib) bei 25 Patienten untersucht, die keine Größenprogression bzw. eine Volumenreduktion um 5-45% aufwiesen. Nun wird Selumitinib in einer laufenden Phase II-Studie getestet. Geplant ist auch die Untersuchung der Wirkung auf Gliome, MPNST, JMML usw. Bezüglich der MPNST wird Selumetinib mit dem schon auf dem Markt befindlichen Medikament Everolimus kombiniert wird, was bei den behandelten Patienten zu einer deutlichen Größenreduktion der Tumoren führte, so dass eine Multicenterstudie geplant ist. Herr Scott Plotkin (Harvard University / MGH) stellte Ergebnisse einer Therapie von
Vestibularisschwannomen mit Bevacizumab vor. In dieser Phase II Studie wird bei
Erwachsenen mit diesen Tumoren eine Verbesserung des Hörens in 36% der Fälle erreicht und in ca.40% eine Volumenreduktion. Behandelte Meningeome werden um etwa 29% kleiner. Spinale Schwannome und Ependymome sprechen kaum auf die Therapie an. Ein Problem sind Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Therapie führen können.

Von einem neuen Verfahren zur Diagnose von Optikusgliomen bei Kindern mit NF1
berichtete Herr Robert Avery (Children's National Medical Center, Washington), bei der die
Nervenfaser-Dickte „Spektral-Domänen optischen Kohärenztomographie (SD-OCT)" erfolgt sehr schnell, was die Arbeit mit Kindern erleichtert und dient u.a. der Früherkennung eines drohenden Sehverlustes durch ein Optikusgliom. Ergebnisse einer Auswertung aus dem finnischen NF1-Register stellte Juha Peltonen
University of Turku) vor. Anhand dieses Registers sterben finnische Patienten mit NF1 im Durchschnitt mit 52 Jahren, haben ein erhöhtes allgemeines Krebsrisiko, insbesondere ein erhöhtes Risiko für MPNST, Brustkrebs und maligne GIST, darüber hinaus eine schlechtere allgemeine Überlebensrate bei Krebserkrankungen. Die Risikoerhöhung betrifft besonders Frauen und junge Menschen. Tag 4 / 9.6.2015
 Session 8: The Path Forward / Panel-Diskussion
 Session 9: Reporte
 Verabschiedung
Am letzten Vormittag fand eine Panel-Diskussion mit Elisabeth Schorry, David Gutman,
Dareth Evans, James Gusella, Larry Sherman und Alan Belzberg zu ausgewählten
Themen statt: Bemerkt wurde, dass es vergleichsweise wenig Publikationen zur Schwannomatose gibt. Das Problem des chronischen Schmerzes wurde angerissen und als solches erkannt, vor allem das hierzu allgemein wenig bekannt ist und die Erforschung der zugrunde liegenden Mechanismen wichtig ist. Immer noch sind auch Modifier der Neurofibromatosen nicht gut untersucht bzw. nicht etabliert. Es wurde vorgeschlagen, die größeren
Datenbank
zusammenzufassen, um solche Fragestellungen erneut anzugehen. Diskutiert wurde auch, dass die Erforschung von Biomarkern nicht gut gesponsert wird, wobei u.a. argumentiert wird, dass es keine guten Biobanken gibt. Ein weiteres, nicht gut erforschtes Problem ist der Juckreiz, der bei den Patienten und nicht nur aufgrund von Neurofibromen auftritt. Bezüglich
der Vestibularischwannome wurde eine aussichtsreiche Therapie mit Morpholinos angesprochen, wodurch Splice-Mutationen repariert werden könnten.
Zum Schluß gab es noch einzelne Übersichtsvorträge zu folgenden Schwerpunkten. Herr Roger Packer (Childrens National Medical Center) stellte das NF Clinical Trials
Consortium mit der Vorsitzenden Brigitte Widemann sowie die laufenden Studien mit den
entsprechenden Schwerpunkten (plexiforme Neurofibrome, neurokognitive Störungen, niedriggradige Gliome, NF2 assoziierte Tumoren, MPNST und Knochentransplantation) vor. Herr Scott Plotkin (Harvard University / MGH) erklärte das Vorhaben REiNS (Response
Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis), das Vorhaben einer offenen Gruppe von Wissenschaftlern, die Richtlinien für klinische Studien entwickelt, damit diese miteinander vergleichbar werden. Er stellte aktuelle und geplante Publikationen hierzu vor. Das NFTC (Neurofibromatosis Therapeutic Consortium) wurde von Frau Ophelia Maertens
(Harvard) verklärt. Es dient der Beschleunigung einer effektiven Therapieentwicklung durch Zusammenarbeit (z.B. durch die Kollaboration zwischen CTF, NTAP, akademischen Labors und dem advisory board), wobei das Augenmerk auf verbesserten präklinischen Studien liegt. Ein aktuelles Beispiel ist die Testung von verschiedenen MEK-Inhibitoren bei plexiformen Neurofibromen und bei der JMML. Zum Aufbau einer Biobank sprach Oliver Hanemann (University of Plymouth). Die REiNS-
Biomarker-Gruppe hat hierzu Kriterien definiert und Vorschläge erarbeitet sowie alle bekannten Publikationen zu Biomarken im Feld kritisch gewertet, wobei sie glauben, dass man die Biomarker IGFBP1, sAXl und die miRNAs801, 264 und 24 weiter analysieren sollte. Die Empfehlungen dieser Arbeitsgruppe können auf der Webseite nachgelesen werden. Über die Biobank für NF sprach auch Frau Pamela Knight (CTF). In diesem Projekt soll es
möglich werden, neben den klinischen Daten, auf Material einer zentralen Biobank zurückzugreifen (z.B. von Neurofibromen oder von postmortalem Gewebe), das sehr gut molekular charakterisiert ist.

Herr Wade Clapp (Indiana University) referierte zu Synodos for NF2, einer Institution, die
verschiedene Forscher zusammenbringen soll, um die experimentellen Therapien voranzubringen. Hierzu sind diverse gemeinsame Projekte (Mausmodelle zu Schwannomen und Meningeomen, Untersuchungen des Kinoms, in-vivo-Medikamentenstudien) geplant Kurz wies Herr Alan Belzberg (Johns Hopkins University) auf die Internationale
Schwannomatose-Datenbank hin, in der derzeit 322 Patienten registriert sind und die
weiter ausgebaut wird. Zum NTAP (Neurofibromatosis Therapeutic Acceleration Program) sprach Jaishri Blakeley
(Johns Hopkins University). Das Programm dient der Erforschung der plexiformen Neurofibrome und verfolgt ebenfalls eine kollaborative Strategie. Hier kann man unkompliziert Geldmittel für Forschungsprojekte beantragen. Weitere Initiativen, wie die „cell culture initiative", das „Fancis S. Collins Scholar Program" sowie eine „Biomarker-Initiative" In der Zusammenschau war auch in diesem Jahr der Besuch dieser Konferenz sehr lohnenswert, da man sich über die aktuelle Trends und Forschungsergebnisse auf dem Gebiet Neurofibromatose Typ 1, Typ 2 und Schwannomatose gut informieren konnte. Der intensive Austausch und die Mischung aus Übersichtsvorträgen und der Darlegung neuer Trends und molekularer neuer Ergebnisse aus einzelnen Forschergruppen prägte das hohe Niveau dieser Konferenz, die jährlich von der nordamerikanischen Neurofibromatose- Gesel schaft (Children‘s Tumor Foundation = CTF) organisiert wird. Im nächsten Jahr soll die Konferenz in Austin in Texas stattfinden. Unterstützen Sie uns mit einer Mitgliedschaft oder einer Spende, damit wir Sie weiterhin mit aktuellen und gut recherchierten Berichten versorgen können. Der Bericht wurde uns freundlicherweise von Frau Dr. Anja Harder (Oberärztin am Institut für Gewebediagnostik am MVZ des HELIOS Klinikums Emil von Behring Berlin) zur Verfügung Herzlichen Dank!

Source: http://www.nothing-is-forever.de/wp-content/uploads/2015/06/Bericht-NF-Konferenz-2015.pdf