E ditorial
S o c i é t é
S ommaire
RÉCOMPENSER POUR EXISTER
Par Armand Bensussan, Président de la SFI
Communiquer, décloisonner etrécompenser pour exister
1/ Implication des mécanismes de
Bonnenouvelle:laSociétéFrançaise des querelles de chapelle, nous avons
d'Immunologie se dote de moyens
souhaité nous associer à nos collègues
nouveaux pour améliorer sa
allergologues et dermatologues pour
l'inflammation al ergique dans la
communication. Nous avons récemment
organiser une journée scientifique
pathogenèse du paludisme
recruté Mademoiselle Florence Jambou,
commune, et attribuer pour la première
2/ Le passage d'un antigène de
immunologiste de formation, pour
fois une subvention de recherche
l'environnement via le lait maternel induit
s'occuper de notre portail internet afin qu'il
SFI/SFAIC afin de financer le projet
une tolérance immunitaire chez le souriceauet prévient le développement d'asthme
réponde au mieux à vos attentes. L'objectif
d'excellence d'une équipe française
est de mettre à votre disposition un outil
travaillant à l'interface de nos disciplines.
3/ Contrôle cytokinique de la différentiationlymphocytaire TH17 chez l'homme
permettant de communiquer, d'obtenir et
Dans le même esprit d'ouverture avec
de diffuser des informations actualisées
Brigitte Autran, nous avons proposé à
4/ Lymphocytes T RORgt+ : l'équilibre entre
régulièrement. Il était temps ; nous avions
François Romagné de la société de
cel ules inflammatrices et régulatrices
pris un peu de retard par rapport à nos
biotechnologie Innate Pharma d'organiser
5/ Les cel ules "Natural Kil er" un
collègues européens et nord américains.
une matinée scientifique ouverte aux
régulateur négatif de l'al oréactivité en
Dès cet automne, vous pourrez voter
projets innovants réalisés dans le monde
électroniquement de façon confidentielle
non académique afin de donner aux plus
6/ La capture de fragments de membrane
pour les nouveaux membres du conseil
jeunes d'entre nous la possibilité d'établir
par trogocytose est dépendante de la
d'administration. Les inscriptions, ainsi que
des interactions directes avec l'industrie.
signalisation dans les lymphocytes T maispas dans les lymphocytes B
les soumissions des résumés pour lecongrès annuel, le club de vaccinologie et
Nous avons voulu que dorénavant,
7/ La prolifération des lymphocytes
l'atelier technologique pourront aussi se
chaque année, des chercheurs ayant
T CD4 est régulée au cours de la réponseimmune par des interactions T-T
faire en ligne.
réalisé un travail original majeur pour
spécifiques de l'antigène
notre discipline soient récompensés par
8/ La durée des interactions entre les
Cette année, le congrès annuel s'intitulant
un prix. Nous allons attribuer deux prix,
lymphocytes T et les cel ules dendritiques
« du déficit immunitaire à l'hypersensibilité »,
« Le Prix de la SFI », qui s'adresse à des
détermine le devenir de la réponse T CD8+ p. 19
ainsi que le club de vaccinologie, se
chercheurs confirmés, et « Le Prix Jeune
9/ Identification d'un épitope tumoral
tiendront au Palais de l'UNESCO à Paris
Chercheur » qui est parrainé par une
partagé issu du peptide signal de la
du 25 au 27 novembre. De plus, l'atelier
société industrielle et qui, comme son
préprocalcitonine et apprêté dans le
technologique portant sur « l'imagerie in
nom l'indique, s'adresse aux plus jeunes.
reticulum endoplasmique par le signal
vivo » et organisé par Marc Dalod aura
Nous avons aussi voulu soutenir et
peptidase et le signal peptide peptidase p. 21
lieu le 24 novembre à l'Institut Curie. Dans
encourager les étudiants qui participent à
un esprit d'ouverture et de rupture avec
notre congrès en attribuant des prix aux
Résumés les plus significatifs des Congrès :
meilleures présentations orales et affiches.
• Cytokines in health and disease
• 2nd World Immune Regulation Meeting p. 24
L'année prochaine, le congrès annueln'aura pas lieu puisque se tiendra le
• FASEB Summer Research Conference
Congrès Européen d'Immunologie à
• le XXIIe International Congress of the
Congrès Annuel 2008 de la Société
Berlin. Venez donc nombreux cette année
au palais de l'UNESCO, appropriez vous
• le 2e col oque d'Oléron "Lympho-
25e Atelier Technologique de la
cette rencontre annuelle, et faites-en un
cytes B normaux et tumoraux"
Société Française d'Immunologie
lieu de rencontres, de propositions, et de
Journée du Club de Vaccinologie
débats scientifiques. Il en va de la
pérennité de l'immunologie française.
Les élections des nouveaux membres
19e Cours de la Société Française
du Conseil d'Administration
Le neuropaludisme est un syndrome clinique
immunocompétentes ou inflammatoires, les
caractérisé par des manifestations neuro-
cellules endothéliales ou épithéliales et les
logiques graves induites par Plasmodium
fibres nerveuses. Il existe quatre types de
falciparum chez l'homme et qui restent à
récepteurs histaminiques H1, H2, H3 et H4, ce
l'heure actuelle difficiles à expliquer. Il peut
dernier ayant été décrit plus récemment.
aussi être induit par une souche bien
L'histamine, fait l'objet de recherches intenses
particulière de Plasmodium bergheï (Pb
et son étude est capitale pour mieux
ANKA) chez les rongeurs.
comprendre et traiter l'allergie. Par ailleurs,
L'étude des mécanismes physiopatho-
certains travaux s'intéressent à d'autres
logiques étant complexe chez l'homme, les
fonctions. Il est bien connu que cette
modèles expérimentaux de neuropaludisme
molécule est impliquée dans des pathologies
chez la souris constituent actuellement un des
gastriques (telles que l'ulcère gastro-
moyens pour approcher et comprendre ces
duodénal) et qu'elle sert de neuromédiateur
mécanismes. Les souris CBA ou C57BL/6
dans le cerveau. Cette dernière propriété
infectées avec Pb ANKA, représentent les
présente pour nous un intérêt particulier dans
deux modèles expérimentaux murins de
les travaux sur le neuropaludisme.
ALLERGIQUE DANS neuropaludisme les plus utilisés et sont L'activation du récepteur H1 engendre la
considérées comme des souris susceptibles à
plupart des effets proinflammatoires de
l'infection. En revanche, les souris BALB/c sont
l'histamine. La stimulation des cellules
considérées comme des souris résistantes au
endothéliales vasculaires via les récepteurs H1
DU PALUDISME
développement du neuropaludisme.
conduit à l'augmentation de la perméabilité
Trois hypothèses ont été émises afin
vasculaire (en particulier dans les veinules
d'expliquer la neuropathogenèse chez
postcapillaires) et à la libération de NO.
l'homme : la théorie de la perméabilité fondée
Les effets immunosuppresseurs et anti-
sur une rupture de la barrière hémato-
inflammatoires de l'histamine, tels que
encéphalique (BHE), la théorie mécanique
l'inhibition de la chimiotaxie des poly-
Bradley S. Schneider
basée essentiellement sur la cytoadhérence
nucléaires neutrophiles et la sécrétion d'IL-12
des globules rouges infectés à l'endothélium
par les monocytes (2), ainsi que l'induction de
vasculaire et enfin la théorie immunologique
la production d'IL-10, sont pour la plupart le
qui implique les réponses immunitaires anti-
résultat de la stimulation des récepteurs H2.
Unité de Biologie des Interactions hôte-
palustres dans la neuropathogenèse (1). Une
Le récepteur H3 a été identifié en 1983 à la
parasite, Institut Pasteur, Paris
façon d'aborder la complexité des processus
fois dans le système nerveux central et
physiopathologiques du neuropaludisme est
périphérique comme un récepteur pré-
de proposer un mécanisme unifiant
synaptique qui inhibe la synthèse et la
l'ensemble de ces hypothèses et qui repose
libération d'histamine ainsi que d'autres
sur l'idée qu'une réponse inflammatoire de
neurotransmetteurs comme la dopamine, la
type particulier serait responsable de la
sérotonine ou l'acétylcholine (3). Il est exprimé
pathogénèse de cette maladie. L'hypothèse
par les fibres nerveuses et sa stimulation par
que nous proposons réside dans le fait qu'une
l'histamine diminue la libération d'histamine
réponse de type allergique à l'issue de
mais aussi d'autres neuromédiateurs.
laquelle des médiateurs inflammatoires tels
L'activation du récepteur H4, exprimé par les
que l'histamine peuvent être générés suite à
cellules mononuclées et les lymphocytes T
l'activation immunologique (IgE-dépendante)
CD4+ et CD8+, active les éosinophiles en
ou non (IgE-indépendante) des mastocytes et
augmentant aussi leurs réponses chimio-
des basophiles par des constituants
tactiques à l'éotaxine (4).
parasitaires. Les activités biologiques del'histamine en font un candidat de choix étantdonné ses propriétés hémodynamiques, pro-
3- Relations entre histamine et
inflammatoires et immunorégulatrices.
infection par Plasmodium
L'augmentation des niveaux d'histamine dans
le plasma et dans les tissus, provenant de
2- Propriétés biologiques de
basophiles et mastocytes, a été associée à la
l'histamine et de ses récepteurs
sévérité de la maladie au cours des infections
L'histamine est un médiateur chimique stocké
à Plasmodium falciparum chez l'homme et
dans les granules intracytoplasmiques dans
dans plusieurs modèles d'infections par
les mastocytes et les basophiles, puis libéré
Plasmodium chez les animaux (5). En outre,
suite à différents stimuli et particulièrement
des concentrations plasmatiques élevées
lors de réactions d'hypersensibilité de type
d'anticorps IgE, qui se lient aux basophiles et
immédiat dépendantes de l'IgE. Cette
aux mastocytes et qui peuvent déclencher la
molécule est synthétisée par décarboxylation
libération d'histamine ont été associées à la
de l'histidine sous l'action de l'histidine
gravité de l'infection par Plasmodium
décarboxylase (HDC). L'histamine exerce ses
falciparum (6). En plus de la libération
effets via l'activation de récepteurs
d'histamine déclenchée par les IgE, le HRF
histaminiques exprimés à la surface de
(histamine-releasing factor) est un peptide
différentes cellules, telles que les muscles
décrit chez l'homme et la souris et qui
SFI ACTUALITÉS 2
provoque la libération d'histamine, d'IL-4, et
4- Rôle de la signalisation
déficientes en histamine pour cause de
d'IL-13 par les basophiles. Le HRF appartient
dépendante de l'histamine dans la
délétion du gène codant pour l'histidine
à une famille de protéines appelées protéines
pathogenèse du paludisme
décarboxylase (HDC) ont été également
de tumeurs traductionnellement contrôlées
L'effet délétère de l'histamine produite au
(TCTP). Récemment, un TCTP de Plasmodium
Le traitement avec des antagonistes des
cours de l'infection par Plasmodium a été
falciparum a été identifié (7) et présente une
récepteurs histaminiques H1 et H2 de souris
bien étudié dans un modèle d'infection par le
forte homologie avec le HRF humain. Le TCTP
infectées avec la souche Pb NK65 assure une
parasite P bergheï NK65 (Pb NK65), souche
de Plasmodium falciparum a pu être mis en
survie prolongée des souris traitées
létale n'entraînant pas de symptômes de
évidence dans le plasma de patients infectés
contrairement aux souris sauvages non
neuropaludisme. Le rôle plus spécifique de
et son activité histamino-libératrice sur les
traitées. Les parasitémies des souris traitées
l'histamine dans la neuropathogénèse a été
basophiles humains a pu être démontrée,
ou non avec les antagonistes des récepteurs
élucidé par l'examen des mécanismes
suggèrant que le TCTP de Plasmodium
histaminiques et infectées ne présentent
falciparum peut affecter la réponse
aucune différence significative (8).
l'infection en utilisant la souche létale Pb
immunitaire de l'hôte en influant sur les
Afin de confirmer l'implication des récepteurs
ANKA responsable du neuropaludisme dans
réponses in vivo par sa capacité à libérer
H1 et H2 dans la pathogénèse du paludisme,
des modèles de souris sauvages ou
l'histamine. L'interférence avec les effets
des souris déficientes en récepteurs H1 ou H2
déficientes en histamine.
à l'histamine ont été infectées puis leur survie
représenter une nouvelle stratégie visant à
a été comparée à celle des souris sauvages
a- Rôle de l'histamine et des récepteurs
manipuler la réponse immunitaire contre le
C57BL/6. Alors qu'aucune différence
histaminiques dans l'infection par Pb NK65
parasite Plasmodium .
significative n'a été observée entre les
Ces études ont été abordées par une
différents groupes de souris en ce qui
approche pharmacologique qui consiste à
concerne la parasitémie, le suivi de la
utiliser des antagonistes des récepteurs
mortalité des souris révèle une résistance
histaminiques complétée par une approche
accrue des souris déficientes pour les
génétique utilisant des souris invalidées pour
récepteurs H1 et H2 (délai de mortalité
les gènes codant pour les récepteurs H1 (H1R-/-)
retardé de 3 jours en moyenne) contrairement
et les récepteurs H2 (H2R-/-). Afin de
aux souris sauvages C57BL/6. Lorsque des
déterminer le rôle direct de l'histamine dans
van der Heyde HC et al 2006. A unified
souris déficientes en histamine (HDC-/-) ont
hypothesis for the genesis of cerebral
la pathogénèse du paludisme, des souris
été infectées dans les mêmes conditions,
malaria: sequestration inflammation and
celles-ci se sont avérées beaucoup plus
hemostasis leading to microcirculatorydysfunction. Trends Parasitol 22:503-508.
résistantes que les souris sauvages et les
Elenkov IJ et al 1998. Histamine potently
souris individuellement déficientes en
suppresses human IL-12 and stimulates IL-10
récepteur H1 ou H2 (8).
production via H2 receptors. J Immunol161:2586-2593.
12. Shimizu T et al 2004. Cetirizine an H1-receptor
b- Rôle de l'histamine dans la pathogénèse
Schwartz JC et al 1991. Histaminergic
antagonist suppresses the expression of
du neuropaludisme
transmission in the mammalian brain. Physiol
macrophage migration inhibitory factor: its
L'implication directe de l'histamine dans la
Rev 71:1-51.
potential anti-inflammatory action. Clin Exp
neuropathogénèse au cours de l'infection a
Buckland KF et al 2003. Histamine induces
Allergy 34:103-109.
été démontrée par la survie des souris HDC-/-
cytoskeletal changes in human eosinophils via
13. Sowunmi A et al 1997. Enhanced efficacy of
the H(4) receptor. Br J Pharmacol 140:1117-
et l'absence de signes cliniques de
chloroquine-chlorpheniramine combination in
acute uncomplicated falciparum malaria in
neuropaludisme suite à une infection par la
Bhattacharya U et al 1988. Histamine & kinin
children. Trans R Soc Trop Med Hyg 91:63-67.
souche Pb ANKA. Les souris meurent
system in experimental malaria. Indian J Med
14. Chong CR et al 2006. A clinical drug library
néanmoins très tardivement d'hyperpara-
Res. 88:558-563.
screen identifies astemizole as an antimalarial
sitémie (30-35 jours après infection au lieu de
Perlmann P et al 1999. IgE and tumor
agent. Nat Chem Biol 2:415-416.
8 à 10 jours). Plusieurs théories ont été
necrosis factor in malaria infection. Immunol
15. Sakuntabhai A et al 2008. Genetic
proposées pour expliquer la survenue du
Lett 65:29-33.
Determination and Linkage Mapping of
neuropaludisme chez l'homme : la théorie
Bhisutthibhan J et al 1998. The Plasmodium
Plasmodium falciparum Malaria Related Traits
mécanique, la théorie immunologique et
falciparum translationally controlled tumor
in Senegal. Plos One Apr 23; 3(4): e2000
enfin la théorie de la perméabilité. Cette
protein homolog and its reaction with the
16. Iyengar SK et al 2001. Improved evidence for
antimalarial drug artemisinin. J Biol Chem
linkage on 6p and 5p with retrospective
dernière est fondée sur la perméabilité de la
pooling of data from three asthma genome
barrière hématoencéphalique (BHE) qui
Beghdadi W et al 2008. Inhibition of
screens. Genet Epidemiol 21:S130–135.
constitue un des mécanismes hémodyna-
histamine-mediated signaling confers
17. Jang N et al 2005. Polymorphisms within the
miques liés à l'histamine (9) et associés au
significant protection against severe malaria
PHF11 gene at chromosome 13q14 are
développement du neuropaludisme chez
in mouse models of disease. J Exp Med
associated with childhood atopic dermatitis.
l'homme(10). La résistance des souris HDC-/-
Genes Immun 6:262–264.
vis-à-vis du parasite Pb ANKA est clairement
Abbott NJ 2000. Inflammatory mediators and
18. Perlmann P et al 1997. Immunoglobulin E: a
associée à la préservation de la BHE
modulation of blood-brain barrier
pathogenic factor in Plasmodium falciparum
contrairement aux souris C57BL/6 qui
permeability. Cell Mol Neurobiol 20:131-147.
malaria. Infect Immun 65:116–121.
10. Medana IM & Turner GD 2006. Human
présentent une rupture de la BHE associée à
19. Bereczky S et al 2004. Elevated anti-malarial
cerebral malaria and the blood-brain barrier.
IgE in asymptomatic individuals is associated
une séquestration de globules rouges infectés
Int J Parasitol 36:555-568.
with reduced risk for subsequent clinical
dans le cerveau de celles-ci (8). Une des
11. Bryce PJ et al 2006. The H1 histamine
malaria. Int J Parasitol 34:935–942.
caractéristiques du neuropaludisme est la
receptor regulates allergic lung responses. J
séquestration des lymphocytes T CD4+ et
Clin Invest 116:1624-1632.
CD8+ dans les microvaisseaux sanguins du
■ ■ ■
suite page 4
■ ■ ■
SFI ACTUALITÉS 3
■ ■ ■
médicamenteuses consiste à utiliser la
portages asymptomatiques (15). Il est curieux
Chlorphéniramine, un des antagonistes du
de noter que ces trois régions ainsi que la
cerveau. Ceci a été confirmé par nos résultats
récepteur H1 pour l'histamine comme
région 5q31 ont toutes été précédemment
qui montrent une augmentation significative
thérapie d'appoint pour améliorer l'efficacité
associées à l'asthme et à l'atopie (16-17). En
des lymphocytes T CD4+ et CD8+ dans le
thérapeutique des antipaludiques. La
outre, dans un modèle murin pour l'atopie
cerveau des souris C57BL/6 infectées avec Pb
Chlorphéniramine, peut inverser la résistance
(NC/Jic), les souris sont susceptibles au
ANKA. Une telle séquestration n'a pas été
de Plasmodium falciparum à la Chloroquine in
paludisme et l'un des principaux locus
observée dans le cerveau des souris HDC-/-
vitro et in vivo chez l'enfant dont le traitement
(derm1) de l'atopie a été cartographié près de
infectées (8). Ces résultats suggèrent que
à la Chloroquine et/ou à l'Amodiaquine n'a
la région de contrôle de la parasitémie (char1
l'histamine produite au cours de l'infection
pas donné de résultats probants (13). Cette
ou pymr) sur le chromosome 9 chez la souris.
inversion de la résistance du parasite par la
inflammatoire engendrant la séquestration
Chlorphéniramine a été observée en dépit du
l'hypothèse que le développement du
des lymphocytes T dans les capillaires
fait que les parasites infectant les enfants
paludisme peut être dû à une réaction
sanguins du cerveau, ce qui favorise le
exprimaient les allèles mutants pfcrtT76 et
allergique au Plasmodium ou à des sous
développement du neuropaludisme. Dans ce
pfmdr1Y86 associés à la résistance à
produits de l'infection parasitaire, ou que
contexte, il a été rapporté que l'histamine est
l'Amodiaquine. Cependant, les mécanismes
l'allergie et l'atopie et la réponse à l'infection
essentielle au recrutement des lymphocytes T
moléculaires de l'amélioration de l'efficacité
par Plasmodium mettent en œuvre des
CD4+ et CD8+ spécifiques de l'antigène (11).
de l'Amodiaquine par la Chlorphéniramine ou
mécanismes communs (8).
De nombreuses études ont démontré le rôle
la clairance des parasites résistants aux
Plusieurs arguments sont en faveur du
essentiel de la molécule d'adhésion ICAM-1
médicaments, et l'inversion de la résistance à
concept que la susceptibilité au paludisme et
dans la séquestration des globules rouges
l'Amodiaquine par cette combinaison
à l'atopie peuvent relever du même
infectés et par conséquent dans le
demeurent inexpliqués. Cela suggère une
dysfonctionnement immunitaire. Une étude
développement de la pathogenèse du
en Éthiopie a montré que les enfants
paludisme, notamment par l'utilisation de
phénomène de l'inversion de la résistance aux
atopiques avaient une plus forte prévalence
souris déficientes en ICAM-1 qui sont
antipaludiques par des médicaments antihis-
d‘accès palustres, tandis que dans une autre
résistantes au neuropaludisme. Nos résultats
taminiques. Une initiative récente entreprise
étude menée en Tanzanie le paludisme
confortent l'implication de l'expression
par la Johns Hopkins Clinical Compound
gestationnel avait un effet protecteur sur le
d'ICAM-1 dans la pathogenèse du neuro-
Library (JHCCL) a visé à identifier parmi sa
bronchospasme chez les jeunes enfants.
paludisme. La faible expression d'ICAM-1 à la
chimiothèque des molécules qui auraient des
Quant au rôle des IgE dans les accès palustres
surface des cellules endothéliales vasculaires
graves, il est encore mal compris et les
du cerveau de souris HDC-/- peut expliquer
chimiothèque de 1937 médicaments a été
résultats sont controversés. Des taux élevés
l'absence de séquestration des lymphocytes T
criblée dans un test d'inhibition de la
d'IgE spécifiques anti P. falciparum ont été
dans le cerveau de ces souris. Il est intéressant
croissance de Plasmodium falciparum. L'un
observés chez les patients atteints de
de noter que les souris HDC-/- expriment une
des médicaments les plus prometteurs qui a
paludisme et semblent jouer un rôle dans la
synthèse d'ICAM-1 réduite et présentent un
pu être identifié est un antihistaminique non-
pathogènèse des accès graves (18), alors que
profil de résistance similaire à celui des souris
sédatif, l'astémizole, qui inhibe à des
chez les individus asymptomatiques ils sont
ICAM-1-/-, suggérant ainsi un mécanisme de
concentrations submicromolaires la proliféra-
associés à la protection (19).
contrôle de l'histamine sur l'expression
tion de trois souches du parasite Plasmodium
d'ICAM-1. En effet, il a été rapporté que
falciparum présentant des sensibilités
l'histamine stimule l'expression d'ICAM-1 et
différentes à la Chloroquine.
En résumé, nos travaux indiquent qu'au
VCAM-1 par les cellules endothéliales et que
moins un médiateur de l'inflammation
la cétirizine, un antagoniste du récepteur H1,
allergique, l'histamine, est impliqué dans la
a été identifiée comme une molécule
6- Relations entre les gènes de
pathogénèse du paludisme. Il reste à
possédant des propriétés anti-inflammatoires
identifier par quels mécanismes cette amine
l'inflammation allergique et le
par sa capacité d'inhibition de recrutement et
vaso-active est libérée. En perspectives, nos
d'activation de leucocytes et par la réduction
travaux pourraient prendre deux orientations
de l'expression d'ICAM-1 sur les keratinocytes
La contribution de facteurs génétiques de
possibles. La première consistera à réévaluer
l'hôte à des accès sévères de l'infection
l'implication des quatre récepteurs pour
palustre est reconnue depuis longtemps,
l'histamine dans la pathogénèse du
notamment le rôle majeur d'un variant dans le
paludisme et notamment sa forme grave, le
5- Arguments cliniques et
gène de la b-globine, responsable de la
neuropaludisme, grâce à l'utilisation
expérimentaux en faveur de
drépanocytose, dans la protection contre les
d'agonistes et d'antagonistes sélectifs. L'autre
accès graves de paludisme. Il est communé-
l'utilisation des antihistaminiques
voie d'investigation devra s'orienter vers
ment admis que la plupart des variants
l'étude des mécanismes moléculaires et
comme moyens thérapeutiques
génétiques impliqués dans la protection sont
cellulaires conduisant à la production et la
dans le paludisme
apparus chez les populations vivant dans les
libération d'histamine. De ce point de vue, la
Dans les zones endémiques, il semblerait que
régions où le paludisme sévit à l'état
caractérisation des mécanismes de la réponse
les mutations génétiques rencontrées chez
d'endémie en raison de la forte pression de
inflammatoire allergique au cours de
Plasmodium falciparum qui confèrent une
sélection due au parasite.
l'infection palustre, notamment l'mplication
résistance à la Choloroquine peuvent aussi
Il a été récemment découvert une liaison
de l'IgE et du FceRI, est essentielle.
conférer une résistance à l'Amodiaquine.
génétique entre trois nouvelles régions
Cette résistance croissante du parasite aux
chromosomiques et certaines caractéristiques
antipaludiques a conduit à une stratégie
de l'infection palustre : le chromosome 5p15-
fondée sur des associations médicamen-
p13 et 13q13-q22 avec le nombre d'épisodes
teuses afin de surmonter les problèmes de la
cliniques, et le chromosome 12q21-q23 avec
chimiorésistance. Une des combinaisons
la densité parasitaire maximale aux cours de
SFI ACTUALITÉS 4
B rèves suite
Contexte de l'étude
L'allaitement maternel : trait d'union entre
Asthme et environnement
l'environnement de la mère et l'enfant
L'asthme est une maladie respiratoire
Le système immunitaire du nouveau-né est
chronique qui affecte actuellement 300 millions
influencé par l'exposition de sa mère à des
d'individus et dont la prévalence est en
agents infectieux. En effet, le lait maternel
augmentation constante. Cette maladie est la
contient des anticorps qui réagissent avec les
conséquence d'une réponse immunitaire
microorganismes rencontrés par la mère. Ce
inadaptée de type Th2 contre des antigènes
système ingénieux permet de transférer à
LE PASSAGE D'UN
de l'environnement, appelés allergènes. Chez
l'enfant allaité une immunité passive vis à vis
les individus sensibilisés, elle se manifeste par
de microorganismes qu'il risque de rencontrer
ANTIGÈNE DE
des difficultés respiratoires lors de l'inhalation
juste après sa naissance. Par ailleurs, le
de ces allergènes. Bien qu'il existe une
nouveau-né est en contact via le lait maternel
prédisposition génétique au développement
avec les antigènes présents dans les aliments
des maladies allergiques, l'augmentation
ingérés par sa mère, tels que la protéine
VIA LE LAIT
rapide de la prévalence de l'asthme ces
d'oeuf, la b- lactoglobuline du lait de vache, la
dernières décennies traduit vraisembla-
gliadine de la farine ou encore les antigènesde l'arachide (12). Plusieurs études épidémio-
blement des changements dans notreenvironnement et dans notre mode de vie:
logiques ont été menées afin de déterminer si
exposition à la pollution, au tabac ou à des
l'éviction d'un antigène alimentaire pendant
agents infectieux, modification de notre
la période d'allaitement pouvait diminuer ou
régime alimentaire (1). Par ailleurs, de
non le risque de maladies allergiques.
nombreuses études épidémiologiques
Néanmoins, les résultats de ces études ne
suggèrent que la petite enfance est la période
sont pas concluants (12,13). Enfin, des études
LE SOURICEAU ET
cruciale pour la sensibilisation, première
chez le rat et la souris ont montré que
étape du développement de la maladie
l'administration orale d'OVA à des mères
PRÉVIENT LE
allergique. Ces observations ont conduit à
pendant l'allaitement diminuait la DTH et les
l'hypothèse qu'une diminution de l'exposition
réponses anticorps chez leurs descendants visà vis de cet antigène (10,14).
aux allergènes pendant la petite enfancepourrait réduire le risque de sensibilisation(1,2). Cette hypothèse a été testée dans
plusieurs études cliniques qui ont donné des
Questions posées par l'étude
Notre hypothèse de travail a été la suivante :lorsqu'une mère qui allaite respire de
Allaitement et prévention des maladies
potentiels allergènes, ces allergènes inhalés
pourraient, à l'instar des aliments, passer dans
L'allaitement est le principal responsable de la
le lait et être transmis au nouveau-né. Le lait
protection immunitaire chez le nouveau-né et
maternel étant riche en médiateurs
l'un des moyens les plus efficaces de réduire
immunitaires, la transmission d'un potentiel
la mortalité infantile (3). Par ailleurs, de très
allergène par le lait maternel pourrait être
Inserm U924/UNSA, Valbonne
nombreux auteurs ont étudié l'effet de
particulièrement efficace pour rendre l'enfant
l'allaitement sur le développement des
tolérant à cet allergène.
maladies allergiques et en particulier de
l'asthme. Une protection a été observée dansla majorité des études sans que les
mécanismes impliqués n'aient toutefois été
Nous avons exposé des mères à des aérosols
identifiés (4-7).
d'OVA pendant la période d'allaitement desnouveaux-nés. Une fois adultes, les souris ont
Réponse immunitaire et tolérance orale chez
été sensibilisées et exposées au même
antigène en utilisant un protocole classi-
Les études princeps de Medawar ont suggéré
quement décrit pour induire l'asthme chez la
que le nouveau-né était immunologiquement
immature. Depuis, plusieurs auteurs ontmontré que l'exposition à un antigène
pendant la période néonatale pouvait
stimuler les réponses lymphocytaires et que la
Des souris allaitées par des mères exposées
tolérance orale est en fait plus difficile à
à un allergène durant la période d'allaitement
induire chez le nouveau-né que chez l'adulte
sont résistantes à l'induction d'asthme
(8). Ainsi, l'administration orale de Protéine
comparativement à des souris allaitées par
Basique de la Myéline (MBP) à un rat
des mères non exposées.
nouveau-né augmente à la fois la probabilité
Nous avons observé que les souris qui avaient
de développer l'Encéphalomyélite auto-
été allaitées par des mères exposées à l'OVA
immune expérimentale EAE et la sévérité des
présentaient une réduction des signes de
symptômes (9). De même, l'administration
l'asthme allergique. Plus précisément, les
orale d'Ovalbumine (OVA) à des souris
souris protégées présentaient une diminution
nouveau-nés augmente les réponses immunes
de l'hyperréactivité bronchique, de l'inflam-
retardées DTH vis-à-vis de cet antigène
mation des voies aériennes et des immuno-
globulines sériques spécifiques de l'OVA.
■ ■ ■
suite page 4
SFI ACTUALITÉS 5
■ ■ ■
comparables à celles décrites pour des
ces lymphocytes T issus de souris tolérantes
antigènes alimentaires dans le lait maternel
ou non dans des souris naïves qui ont ensuite
L'asthme étant une maladie où les
humain (12). Afin de déterminer si l'antigène
été soumises à un protocole d'induction
lymphocytes T CD4+ de type Th2 jouent un
transmis au souriceau par la voie du lait
d'asthme. Nous avons observé que le
rôle prépondérant, nous avons étudié les
maternel était sous une forme capable
transfert de cellules T issues de souris
réponses lymphocytaires dans les souris
d'activer les lymphocytes T du nouveau-né,
tolérantes conférait une protection aux souris
protégées et non protégées. Nous avons
nous avons injecté des lymphocytes T
naïves démontrant qu'un mécanisme de
observé que les réponses Th2 étaient
spécifiques de l'OVA au nouveau-né et suivi
régulation active était sous-jacent au
diminuées dans les souris protégées. Ces
leur activation après administration d'OVA à la
processus de tolérance. Par ailleurs, les
observations ont été également faites sur des
mère. Nous avons observé que les cellules
lymphocytes T régulateurs de type CD4+CD25+
souris d'un autre fond génétique et suite à
injectées avaient proliféré et exprimaient des
n'étaient pas requis pour le processus de
l'administration par voie orale et intra-nasale
marqueurs d'activation cellulaire uniquement
tolérance. Enfin, étant donné la nécessité de
de l'antigène à la mère.
chez les souriceaux allaités par des mères
la présence de TGF-b durant la période
exposées à l'OVA. Ces résultats nous
d'allaitement pour l'induction de tolérance,
La protection induite par l'allaitement par
nous avons recherché si la capacité des
des mères exposées à un allergène durant la
administrée à la mère est bel et bien
lymphocytes T du nouveau-né à répondre au
période d'allaitement est spécifique de cet
transmise au nouveau-né et est ensuite
TGF-b était nécessaire. En utilisant des
présentée par les cellules présentatrices
souriceaux exprimant un récepteur au TGF-b
Afin de déterminer la spécificité de la
d'antigène du nouveau-né aux lymphoctes T
non fonctionnel au niveau des lymphocytes T
protection observée, les mères ont été
spécifique de l'OVA.
CD4+ et CD8+, nous avons observé une
exposées à de l'OVA et leur descendance
abolition de la protection conférée par
soumise à un protocole d'induction d'asthme
Le TGF-b présent dans le lait maternel est
l'allaitement par des mères exposées à l'OVA.
à l'encontre d'un antigène qui n'est pas
nécessaire à l'induction de tolérance.
apparenté à l'OVA, l'antigène de Leishmania
Etant donné la présence d'IL-10 et de TGF-b
major LACK (15). Alors que des souris allaitées
dans le lait maternel 3, nous avons étudié si la
En résumé
par des mères exposées à de l'OVA étaient
présence de ces cytokines immuno-
Nous avons démontré qu'un antigène présent
résistantes à l'induction d'asthme en réponse
suppressives conjointement à l'allergène était
dans l'environnement peut être transmis au
à l'OVA, leur réponses allergiques à l'encontre
nécessaire pour induire une protection. Afin
nouveau-né par la voie du lait maternel. La
de LACK étaient comparables à celles de
d'étudier la nécessité de la présence d'IL-10
présence conjointe de l'antigène et de TGF-b
souris allaitées par des mères non exposées à
dans le processus d'induction de tolérance,
dans le lait maternel permet l'induction de
l'OVA, démontrant la spécificité antigénique
des souriceaux BALB/c ont été adoptés par
tolérance à l'encontre de cet antigène qui
de la protection.
des mères déficientes en IL-10 exposées ou
protègera la souris du développement de
non à de l'OVA. Nous avons observé que,
La spécificité de la protection ne dépend pas
même en l'absence d'IL-10 dans le lait
de la présence d'Immunoglobulines dans le
maternel, l'exposition des mères à de l'OVA
lait mais est associée à la présence de
conférait une protection à sa descendance.
l'antigène dans le lait.
Afin d'étudier le rôle du TGF-b dans
Afin de déterminer si la spécificité de la
Nos observations ont démontré l'influence de
l'induction de tolérance, nous n'avons pu
protection était due à la présence d'Immuno-
l'environnement de la mère sur la réponse
utiliser des mères déficientes en TGF-b étant
globuline dans le lait, nous avons étudié
immunitaire de sa descendance par le biais
donné que ces souris meurent prématu-
l'induction de protection chez des souris
de l'allaitement. Nos études pourraient
rément de maladie auto-immune. Dès lors,
allaitées par des mères déficientes en
permettre d'émettre des hypothèses rendant
nous avons administré aux mères un anticorps
lymphocytes B. Nous avons observé que,
compte des résultats apparemment
neutralisant le TGF-b durant la période
même en l'absence d'Immunoglobulines dans
contradictoires de certaines études
d'allaitement, ce qui a permis une diminution
le lait, les souris allaitées par des mères
épidémiologiques sur la protection conférée
des taux de TGF-b dans le lait d'un facteur (7).
exposées à de l'OVA étaient protégées. Nous
par l'allaitement maternel vis- à-vis de
Dans ces conditions expérimentales, la
avons dès lors recherché la présence de
l'asthme. En effet, au vu de nos résultats,
protection conférée par l'allaitement de
l'allergène dans le lait par western blot et
l'induction de protection par l'allaitement
mères exposées à l'OVA était abolie, révélant
nous l'avons retrouvé sous forme intacte dans
pourrait être conditionnée par la teneur en
le rôle crucial du TGF-b dans l'induction de
des quantités 180 +/- 20 ng/ml qui sont
allergène dans le lait maternel, paramètre qui
n'a jamais été prise en compte dans les
La protection observée
études épidémiologiques. La présence ou
chez des souris allaitées
non d'un antigène dans le lait pourrait
par des mères exposées à
dépendre de l'environnement et du régime
de l'OVA dépend de la
alimentaire de la mère mais aussi des
présence de lymphocytes
différences individuelles dans la physiologie
T CD4+ régulateurs et de
des glandes mammaires. Par ailleurs, la
la capacité des cellules T à
variabilité des résultats obtenus dans les
répondre au TGF-b.
études épidémiologiques pourrait être liée à
Afin de déterminer si la
des différences dans la teneur en TGF-b du
protection observée était
lait et de la capacité du nouveau-né de
liée à la présence de
générer des lymphocytes régulateurs.
cellules suppressives dansla souris tolérante, nous
Si nos observations se vérifient dans des
avons isolé des lympho-
études cliniques, nous serons en mesure de
cytes T CD4+ de souris
proposer de nouvelles approches pour induire
adultes qui avaient été
la tolérance chez le nouveau-né et prévenir le
allaitées par des mères
développement des maladies allergiques. En
exposées ou non à de
pratique, le résultat de ces études pourrait
l'OVA. Nous avons injecté
conduire à de nouvelles recommandations en
SFI ACTUALITÉS 6
B rèves suite
matière de santé publique telle quel'exposition délibérée et contrôlée de la mèreà des allergènes pendant la période
La diversité des réponses immu-
nitaires survenant au coursd'infections par différents germes
d'allaitement ou encore des modifications de
pathogènes est assurée en partie grâce à
la composition des laits artificiels afin de
l'hétérogénéité des profiles cytokiniques
prévenir le développement de l'asthme chezles enfants non allaités par leur mère.
des lymphocytes T CD4+ auxiliaires ou « helper » (TH). Les lymphocytes T CD4+
Enfin, l'induction de tolérance par le biais de
naïf peuvent se différentier en TH1, TH2 et
l'allaitement maternel pourrait s'étendre à
TH17 en fonction de la stimulation qu'ils
d'autres pathologies où des réponses
reçoivent. Chaque profile TH est caractérisé
immunitaires sont délétères et notamment les
CYTOKINIQUE
par la production de cytokines effectrices
maladies auto-immunes.
Les cellules TH1 produisent préférentiel-
lement de l'Interféron (IFN)-g et sont
particulièrement importantes pour générer
Eder W et al 2006. The asthma epidemic. N
des réponses cytotoxiques dans le cadre
Engl J Med 355:2226-2235.
Holt PG & Thomas WR 2005. Sensitization to
TH17 CHEZ
d'infections à germes intracellulaires, tels
airborne environmental al ergens: unresolved
que Toxoplasma gondii, Leishmania major,
issues. Nat Immunol 6:957-960.
Listeria monocytogenes ou Mycobacterium
Labbok MH et al 2004. Breastfeeding:
tuberculosis. Les lymphocytes TH2
maintaining an irreplaceable immunological
produisent de l'Interleukine (IL)-4 et
resource. Nat Rev Immunol 4:565-572.
induisent préférentiellement une réponse
Gdalevich M et al 2001. Breast-feeding and therisk of bronchial asthma in childhood: a
humorale importante dans les infections à
systematic review with meta-analysis of
germes extracellulaires, tels que les
prospective studies. J Pediatr 139:261-266.
helminthes (1) . En 2005 un nouveau profile
Friedman NJ & Zeiger RS 2005. The role of breast-
TH a été identifié et nommé TH17, car
feeding in the development of al ergies and
Institut Curie et Inserm U653, Paris
comportant spécifiquement la présence
asthma. J Al ergy Clin Immunol 115:1238-1248.
d'IL-17. Les lymphocytes TH17 ont des
van Odijk J et al 2003. Breastfeeding and
al ergic disease: a multidisciplinary review of the
caractéristiques différentes des lympho-
literature 1966-2001 on the mode of early
cytes TH1 et TH2 (2). L'IL-17 a pour cible
feeding in infancy and its impact on later atopic
essentielle les cellules épithéliales chez qui
manifestations. Al ergy 58:833-843.
elle induit la production de facteurs de
Greer FR et al 2008. Effects of early nutritional
croissance (G-CSF et stem cell factor), de
interventions on the development of atopicdisease in infants and children: the role of
chimiokines (CXCL1, CXCL2, CXCL5 et
maternal dietary restriction, breastfeeding,
CXCL8) et de mucines au niveau des
timing of introduction of complementary foods,
cellules épithéliales bronchiques. Dans
and hydrolyzed formulas. Pediatrics 121:183-191.
certains modèles, l'IL-17A induit aussi la
Adkins B et al 2004. Neonatal adaptive immunity
production de b-defensines et de CCL20
comes of age. Nat Rev Immunol 4:553-564.
(1). La fonction des lymphocytes TH17 est
Mil er A et al 1994. Oral y administered myelinbasic protein in neonates primes for immune
associée à la défense contre les bactéries
responses and enhances experimental
extracellulaires, notamment Klebsiella
autoimmune encephalomyelitis in adult animals.
pneumoniae renforçant les barrières au
2001. Eur J Immunol 24:1026-1032.
niveau épithélial (1).
10. Strobel S 2001. Immunity induced after a feed
of antigen during early life: oral tolerance vs.
sensitisation. Proc Nutr Soc 60:437-442.
Un environnement cytokinique spécifique
11. Hanson DG 1981.Ontogeny of oral y induced
est à la base de la différenciation vers une
tolerance to soluble proteins in mice. I. Priming
réponse de type TH1 ou TH2, respec-
and tolerance in newborns. J Immunol
tivement dépendant de l'IL-12 et de l'IL-4.
Le modèle de différenciation TH17 apparaît
12. Palmer DJ & Makrides M 2006. Diet of lactating
women and al ergic reactions in their infants.
plus complexe. Chez la souris, plusieurs
Curr Opin Clin Nutr Metab Care 9:284-288.
études ont confirmés que le TGF-b et l'IL-6
13. Zeiger RS 2003. Food al ergen avoidance in the
sont les facteurs nécessaires et suffisants à
prevention of food al ergy in infants and
la différenciation des lymphocytes TH17 à
children. Pediatrics 111:1662-1671.
partir de lymphocytes CD4+ naïfs (3). L'IL-21
14. Korotkova M et al 2004. The ratio of n-6 to n-3
est produite de façon autocrine en cours de
fatty acids in maternal diet influences theinduction of neonatal immunological tolerance
différenciation TH17 et joue également un
to ovalbumin. Clin Exp Immunol 137:237-244.
rôle essentiel (4).
15. Mougneau E et al 1995. Expression cloning of a
protective Leishmania antigen. Science268:563-566.
■ ■ ■
suite page 8
■ ■ ■
SFI ACTUALITÉS 7
permis d'exclure un effet duTGF-b présent dans lesérum. Puisque l'effet duTGF-b pourrait dépendre ducontexte et de la dose, unehaute concentration du TGF-bdans le sérum pourrait avoiraltéré les premières analysesdes facteurs essentiels pourla différentiation TH17 chezl'homme. Le TGF-b joue unrôle essentiel dans ladifférenciation des lympho-cytes T régulateurs, mais,dans un contexte inflam-matoire, va orienter la diffé-renciation vers la voie TH17(12) (Figure).
La dose du TGF-b pourraitêtre critique pour établir unéquilibre entre le dévelop-pement d'une réponserégulatrice ou une réponseTH17. Une autre causepossible des résultatsdiscordants sur la différen-tiation TH17 chez l'homme
■ ■ ■
est la définition du caractère naïf des
D'autres cytokines tel que l'IL-1b et le TNF-a
3 publications indépendantes semblent
lymphocytes T CD4+ qui est basée sur des
peuvent augmenter la différenciation, mais
aboutir à un consensus sur les facteurs
critères phénotypiques (CD4+, CD3+,
ne sont pas nécessaires (3). L'IL-23, cytokine
nécessaires à la différenciation TH17 chez
CD45RA+) qui peuvent être pris à défaut. Il
de la famille de l'IL-12, n'influence pas la
l'homme et montrent toutes un effet positif
apparaît essentiel de vérifier au minimum
différenciation TH17 murine, mais agit sur
du TGF-b (Figure).
les résultats majeurs de chaque étude en
les lymphocytes TH17 différenciés qui
utilisant des lymphocytes naïfs purifiés du
acquièrent l'expression du récepteur de
Dans une première étude, les cytokines
sang de cordon et/ou de disposer d'une
l'IL-23, en augmentant fortement leur
importantes pour la différenciation TH17
technique de purification garantissant non
expansion in vitro (3) et in vivo (5).
étaient le TGF-b, l'IL-6 mais également l'IL-
seulement un phénotype CD3+CD4+
23 (9). Par ailleurs, le facteur de transcription
CD45RA+, mais également l'absence de
Les premiers travaux de différenciation
ROR-gt était nécessaire à la différenciation
toutes cellules exprimant le CD45RO. En
TH17 chez l'homme (6,7) ont révélés des
TH17, comme cela avait été montré par la
effet, certains lymphocytes mémoires
résultats surprenants en contradiction avec
même équipe chez la souris (9). Cette
peuvent être CD45RA+CD45RO+ (13).
les données murines. Dans une étude, l'IL-
étude a eu le mérite d'utiliser
1b était le facteur nécessaire et suffisant
exclusivement des lymphocytes T naïfs
Rassemblant les résultats des études
pour induire la différenciation TH17 alors
purifiés à partir de sang de cordon
récentes, il ressort que le TGF-b dans un
que dans une autre, c'est l'IL-1b mais
ombilical pour l'ensemble des expériences,
contexte inflammatoire joue un rôle
également l'IL-23 qui jouaient un rôle
ce qui garanti leur caractère naïf. Dans une
important dans la différentiation TH17 chez
prédominant (6,7). Dans ces deux études, le
deuxième étude, nous avons montré que le
l'homme comme chez la souris. Le rôle de
TGF-b avait un effet inhibiteur de la
TGF-b et l'IL-23 étaient deux cytokines
l'IL-23, par contre, apparaît essentiel chez
différenciation TH17 ce qui suggérait une
essentielles à la différenciation TH17 chez
l'homme contrairement aux études menées
différence majeure dans l'immunorégu-
l'homme, en association avec l'IL-1b et l'IL-6
chez la souris. Le facteur de transcription
lation chez l'homme en comparaison au
qui jouaient un rôle similaire (10) (Figure).
ROR-gt est une des molécules essentielles
système murin. Ces résultats n'ont
Une troisième étude s'est concentrée sur le
à la transcription du gène de l'IL-17, bien
cependant pas été reproduits par des
rôle de l'IL-21 et du TGF-b dans la
que les études chez la souris suggèrent que
études publiées très peu après et montrant
différenciation TH17 et a montré que chez
la régulation transcriptionnelle de la
notamment que l'IL-1b était suffisante pour
l'homme ces deux cytokines sont
différenciation TH17 soit beaucoup plus
faire produire de l'IL-17 aux lymphocytes T
essentielles au même titre que chez la
complexe et requière probablement
CD4+ mémoires, mais insuffisante pour
souris (11). Ces résultats ont étés confirmés
plusieurs facteurs de transcriptions agissant
générer une différenciation TH17 à partir
en différent type de milieu de culture, avec
de façon coordonnée (14).
de lymphocytes T naïfs (8). Récemment,
ou sans sérum, et cette comparaison a
SFI ACTUALITÉS 8
Les réponses TH peuvent aussi être
raison d'un manque de l'effet autocrine de
associées à certaines pathologies quand
l'IL-21 ; l'absence de TGF-b pourrait
elles sont exagérées ou non contrôlées,
changer la direction de la réponse TH en
Wilson NJ et al 2007. Development, cytokine
notamment les maladies auto-immunes et
l'orientant vers une réponse « TH1-like »,
profile and function of human interleukin 17-
inflammatoires chroniques pour les
qui se rapproche du profile TH1 typique
producing helper T cells. Nat Immunol 8: 950-
réponses TH1 et les maladies allergiques
obtenu en présence d'IL-12 (Figure).
pour les réponses TH2. Les réponses TH17
van Beelen AJ et al 2007. Stimulation of the
sont aussi associés à des maladie auto-
Ces résultats sont fondamentaux pour la
intracellular bacterial sensor NOD2 programs
immunes, telles que la sclérose en plaque,
compréhension des mécanismes physiopa-
dendritic cells to promote interleukin-17
le psoriasis et la maladie de Crohn (1). La
thologiques de certaines maladies, notam-
production in human memory T cells.
combinaison des cytokines produites par
ment auto-immunes, ainsi que pour guider
les cellules TH17 dans différents contextes
le développement de certaines théra-
Manel N et al 2008. The differentiation of
peut être responsable d'une réponse
peutiques qui pourraient cibler la voie
human TH-17 cells requires TGF-b and
pathogénique plutôt que protectrice. Bien
TH17. Les caractéristiques essentielles de la
induction of the nuclear receptor RORgt. Nat
que l'IFN-g, l'IL-4 et l'IL-17 restent la
différenciation TH17 chez l'homme étant
Immunol 9:641-649.
signature d'un profil TH1, TH2 et TH17,
aujourd'hui plus clairement définies, il sera
10. Volpe E et al 2008. A critical function for TGF-
b, interleukin 23 and proinflammatory
respectivement, un nombre croissant de
très important d'identifier des facteurs
cytokines in driving and modulating human
cytokines potentiellement produites par les
d'inhibition ou d'augmentation des
TH-17 responses. Nat Immunol 9:650-657.
lymphocytes T a été identifié au cours des
réponses TH17, de préciser les mécanismes
11. Yang L et al 2008. IL-21 and TGF-b are
dernières années et a amener à
moléculaires de la différenciation et
required for differentiation of human TH17
complexifier les profils cytokiniques T CD4.
notamment l'implication de certains
cells. Nature 454:350-352.
Le TNF-a et l'IL-10, par exemple, peuvent
facteurs de transcription, et de tester sur
12. Bettelli E et al 2006 Reciprocal developmental
être produits aussi bien lors de réponses
ces modèles humains certaines approches
pathways for the generation of pathogenic
TH1 que TH2 et définissent respectivement
pharmacologiques avant de les développer
effector TH17 and regulatory T cells. Nature
un profil « inflammatoire » et un profil
éventuellement en pathologie.
441: 235-238.
« régulateur » (15,16). Les lympho-cytes
13. Sallusto F & Lanzavecchia A 2004. Central
TH17 produisent de l'IL-17A et IL-17F ainsi
memory and effector memory T cell subsets:
que d'autres cytokines qui sont plus au
function, generation, and maintenance. Annu
moins spécifiques de cette sous-
Rev Immunol 22:745-763.
population, incluant l'IL-21, l'IL-22, l'IL-26, le
14. Sundrud MS & Rao A 2008. Regulation of T
TNF-a et l'IL-10 (7,10,17).
helper 17 differentiation by orphan nuclearreceptors: it's not just RORgt anymore.
Nous avons montré que chacune des
Immunity 28:5-7.
cytokines inductrices de la différenciation
15. Trinchieri G 2007. Interleukin-10 production
TH17 a un impact très différent sur le profil
by effector T cells: Th1 cells show self control.
Ouyang, W et al 2008. The biological
cytokinique TH17 global (10). Par exemple,
J Exp Med 204:239-243.
functions of T helper 17 cell effector cytokines
l'IL-1b favorise la production d'IL-17 mais
16. Ito T et al 2005. TSLP-activated dendritic cells
in inflammation. Immunity 28:454-467.
inhibe la production d'IL-10, contrôlant
induce an inflammatory T helper type 2 cell
Harrington, L.E., et al., Interleukin 17-
response through OX40 ligand. J Exp Med
donc l'équilibre entre ces deux cytokines
producing CD4+ effector T cells develop via a
lineage distinct from the T helper type 1 and
17. McGeachy MJ et al 2007. TGF-b and IL-6
2 lineages. Nat Immunol, 2005. 6: 1123-1132.
drive the production of IL-17 and IL-10 by T
La production de la cytokine IL-21 dépend
Veldhoen, M., et al., TGF-b in the context of
cells and restrain TH-17 cell-mediated
de la présence d'l'IL-23, ce qui peut
an inflammatory cytokine milieu supports de
pathology. Nat Immunol 8:1390-1397.
suggérer un rôle amplificateur des
novo differentiation of IL-17-producing T
réponses TH17 par l'IL-23 par induction de
cells. Immunity, 2006. 24: 179-189.
l'effet autocrine de l'IL-21 (Figure).
Nurieva R et al 2007. Essential autocrineregulation by IL-21 in the generation of
Enfin, l'analyse globale des cytokines
inflammatory T cells. Nature 448:480-483.
Veldhoen M et al 2006. Signals mediated
produites par les TH17 nous a permis
TGF-b initiate autoimmune encephalomyelitis,
d'identifier un profile générer en l'absence
but chronic inflammation is needed to sustain
de TGF-b ressemble à un profile TH1
■ ■ ■
disease. Nat Immunol 7:1151-1156.
Acosta-Rodriguez EV et al 2007. Interleukins1b and 6 but not TGF-b are essential for the
Nous proposons un modèle où la présence
differentiation of interleukin 17-producing
de toutes les cytokines « pro-TH17 »
human T helper cells. Nat Immunol 8: 942-
favorise un profile TH17 classique,
l'absence d'IL-1b serait associée à un profileTh17 « régulateur » lié à l'augmentation del'IL-10 ; l'absence d'IL-23 pourrait êtreassociée à une faible réponse TH17 en
SFI ACTUALITÉS 9
B rèves suite
promiscuité, un nombre important aussi biende cellules Th17 que de cellules Treg se trouve
LLes lymphocytes T helper (Th)
connaissent une nouvelle vague de
au sein de la lamina propria intestinale, un lieu
popularité grâce à la découverte
exposé à l'énorme flore intestinale (6). Le TGF-b
récente des cellules Th17. Alors que les cellules
y joue avec l'IL-10 un rôle régulateur
Th1 se spécialisent dans l'immunité contre les
prépondérant contre la maladie inflammatoire,
pathogènes intracellulaires, tels que les virus,
et participe à la production d'IgA (7).
certaines bactéries et les tumeurs, les cellulesTh2 sont armées pour combattre les
Ces observations indiquent donc que les
pathogènes extracellulaires, tels que les vers et
cellules Th17 et Treg établissent un équilibre
les allergènes. En revanche, les cellules Th17
subtil entre inflammation et immunosup-
sont impliquées notamment dans l'immunité
pression. Cette hypothèse semble confirmée
contre les infections épithéliales (1). Ces
dans une souris "knock-in" exprimant la
cellules sont également accusées de jouer un
protéine GFP sous contrôle du locus Rorc(gt)
rôle majeur dans les maladies inflammatoires,
(3). Dans ces souris, la majorité des cellules
telles que la sclérose en plaque et les colites
Th17 expriment GFP et sont avant tout
intestinales, en répondant à l'activation par
détectées dans la lamina propria de l'intestin.
l'interleukin-23 (IL-23) (2). Elles produisent la
De plus, une petite proportion de ces cellules
cytokine pro-inflammatoire IL-17 activant
expriment FoxP3, suggérant un progéniteur
indirectement le recrutement des polymorpho-
ET RÉGULATRICES
commun dont le destin est établi par la
nucléaires neutrophiles, et l'IL-22 agissant sur
présence des cytokines pro- ou anti-
les cellules épithéliales.
inflammatoire et la concentration en TGF-b (5).
Néanmoins, nos données remettent en
La voie de différentiation des cellules Th17 est
question cette vision dualiste de la
surprenante. Elle nécessite le TGF-b, bien que
différentiation des cellules Th17 et Treg. Nous
ce dernier soit également un facteur de
avons créé une souris exprimant GFP sous le
différentiation des cellules T régulatrices (Treg)
contrôle du locus Rorc(gt), mais cette fois à
jouant un rôle anti-inflammatoire opposé à
l'aide d'un chromosome artificiel bactérien
celui des cellules Th17 (2). L'élément décisif est
CNRS URA1961, Institut Pasteur, Paris
(BAC) de 150 kb inséré dans le génôme de la
STAT-3, un facteur de transcription activé
souris au nombre de 5-10 copies (8). Cette
notamment par les cytokines pro-
multiplicité du transgène a permi une
inflammatoires IL-6, IL-21 et IL-23, et induisant
détection plus sensible des cellules RORgt+
l'expression du récepteur nucléaire RORgt. Il a
aussi bien en cytométrie qu'en histologie, et de
été proposé que RORgt est au cellules Th17, ce
découvrir que les cellules Th17 sont présentes
que T-bet est aux cellules Th1, GATA-3 aux
dans tous les organes lymphoïdes, ainsi que
cellules Th2 et FoxP3 aux cellules Treg (3). En
dans les poumons, la peau et le sang.
effet, les souris déficientes en RORgt
Néanmoins, seulement 50% des cellules T ab+
développent dix fois moins de cellules Th17, et
RORgt+ de l'intestin et du poumon produisent
la transduction de cellules T naïves CD4+ avec
l'IL-17, une proportion qui chute à 40% dans la
le gène Rorc induit leur différentiation in vitro
rate et à moins de 20% dans les ganglions
en cellules Th17. De plus, RORgt active la
lymphatiques. Quelle est donc l'identité des
transcription du gène de l'IL-17 (4). La dualité
cellules T RORgt+ qui ne produisent pas de l'IL-
de TGF-b dans la différentiation des cellules
Th17 et Treg reste néanmoins étonnante etsuggère une régulation fine de son activité,
Nous avons analysé l'expression, par les
ainsi qu'une promiscuité de ces deux types de
cellules T RORgt+ de différents organes, de la
cellules au niveau des tissus. Il a été montré in
cytokine Th1 IFN-g, de la cytokine Th2 IL-4, et
vitro qu'une basse concentration de TGF-b
du facteur de transcription FoxP3 caractérisant
favorise l'émergence des cellules Th17, alors
les cellules Treg. Et surprise… Plus de la moitié
qu'une haute concentration favorise la
des cellules T RORgt+ des ganglions expriment
différentiation des cellules Treg (5). Quant à la
FoxP3, une proportion qui se situe entre 14 et20% dans les autres organes. Par contre, unecellule T RORgt+ ne produira pas en mêmetemps de l'IL-17 et FoxP3. La dualité pro- etanti-inflammatoire est maintenue, mais n'estpas définie par RORgt. Néanmoins, les cellulesT RORgt+ FoxP3+ sont-elles régulatricescomme l'expression de FoxP3 le laisseprésager ? Oui, car les cellules purifiées
Figure : L'équilibre, c'est la santé. Lors del'homéostasie ou l'inflammation, la proportionrelative de cellules T RORgt+ produisant l'IL-17(carrés gris) ou l'IL-10 (carrés briques) resteconstante. Lors d'une situation pathologique(inflammation chronique ou tumeur), cetéquilibre est rompu.
SFI ACTUALITÉS 10
inhibent bien la prolifération de cellules T
est régulée, et surtout comment elle est
celles-ci doivent être accompagnée par un
CD4+ activées in vitro. De plus, elles
régulée lors d'une inflammation. Dans un
nombre proportionnel de cellules régulatrices.
produisent l'IL-10, cytokine éminemment anti-
premier temps, nous avons donc mesuré leur
Un équilibre que nous pensons être nécessaire
inflammatoire, contrairement d'ailleurs aux
proportion relative dans des souris mutantes
au bon déroulement de la réaction inflam-
cellules Treg "classiques" RORgt- (9). Les
pour certains facteurs impliqués dans le
matoire. Lorsque cet équilibre se dérègle en
cellules T RORgt+ FoxP3+ produisent en outre
développement des cellules Th17 ou Treg. En
faveur des cellules Th17, la réaction
la chémokine CCL20, ligand du récepteur
résumé, et de façon attendue, la proportion de
inflammatoire s'emballe ou se prolonge en
CCR6 utilisé comme marqueur des cellules
cellules T RORgt+ produisant de l'IL-17 au
maladie autoimmune, une prédiction que nous
Th17 chez l'humain (10). Il semble donc que la
dépend de l'IL-10 diminue dans les souris
sommes en train de tester. Le troisième cas
population des cellules T RORgt+ est partagée
déficientes en IL-6 ou en IL-12Rb1, la chaîne
que nous avons étudié est celui des souris
entre cellules pro-inflammatoires produisant
commune aux récepteurs à l'IL-12 et à l'IL-23.
Apcmin/+ qui développent des adénomes et
l'IL-17, et cellules anti-inflammatoires FoxP3+
Par contre, cette proportion augmente en
des carcinomes de l'épithélium intestinal (11).
produisant l'IL-10 et CCL20 recrutant les
l'absence du récepteur CCR6, démontrant ainsi
Dans ce cas, le ganglion mésentérique
cellules Th17 dans leur environnement
le rôle régulateur de CCL20 sur les cellules
drainant l'intestin se "dérègle" en faveur des
Th17. En l'absence de FoxP3, on aurait pu
cellules RORgt+ productrices d'IL-10, une
s'attendre à une "explosion" du nombre de
situation qui devrait favoriser le dévelop-
Dès lors que ces deux populations
cellules Th17. Bien que l'absence de FoxP3
pement tumoral, et dont la cause reste à
antinomiques de cellules T RORgt+ co-existent
interdisent le développement de cellules T
identifier. Il est possible qu'une activation
dans tous les organes étudiés, on peut se
RORgt+ produisant l'IL-10, le nombre des
chronique des cellules effectrices anti-
demander comment leur proportion relative
cellules produisant l'IL-17 diminue, ce qui
tumorales mènent à leur production d'IL-10,
suggère étonnemment un rôle de FoxP3 dans
cytokine régulatrice produite en fait par tous
le développement des cellules Th17 (5). Par
les types de cellules T activées de façon
contre, RORgt ne semble pas avoir d'impact
prolongée (12). Le principe que nous tirons de
sur la population totale de Treg.
nos expériences est donc le suivant : l'activationdes cellules T pro-inflammatoire est accom-
Bettel i E et al. 2008. Induction and effector
La dualité Th17 et Treg a été bien documentée
pagnée par l'activation proportionnelle de
functions of T(H)17 cel s. Nature 453:1051-
récemment (1, 2), mais semble donc se
cellules T anti-inflammatoires afin d'assurer une
prolonger au sein même des cellules T RORgt+
réaction immunitaire saine. Lorsque cet
McGeachy MJ et al. 2008. Th17 cel
lors de la différentiation des cellules CD4+ en
équilibre est rompu, la réaction immunitaire
differentiation: the long and winding road.
cellules Th17 ou "Th10". RORgt et FoxP3 étant
évolue de façon éxagérée ou involue vers une
deux facteurs de transcription, nous avons
dangereuse inactivité (Figure).
Ivanov II et al. 2006. The orphan nuclear
testé si une régulation réciproque s'opère par
receptor RORgt directs the differentiationprogram of proinflammatory IL-17+ T helper
interaction directe. Ainsi, par immuno-
Avant de conclure cette étude, nous avons
cel s. Cel 126:1121-1133.
precipitation, nous avons montré que RORgt et
voulu comparer nos résultats obtenus in vivo
Ichiyama K et al. 2008. Foxp3 inhibits RORgt-
FoxP3 interagissent. Ce résultat suggère que
avec ceux publiés in vitro, une situation
mediated IL-17A mRNA transcription through
lors de la différentiation des cellules T RORgt+,
majoritaire dans le domaine des cellules Th17
direct interaction with RORt. J Biol Chem
lorsque FoxP3 est induit dans un
(2). Des cellules T CD4+ naïves ont été purifiées
environnement contenant une haute
des souris Rorc(gt)GFP et soumises in vitro à
Zhou L et al. 2008. TGFb--induced Foxp3
concentration de TGF-b et une basse
l'activation dans des conditions favorisant
inhibits T(H)17 cel differentiation by
concentration d'IL-6, FoxP3 bloque l'activité
l'émergence des cellules soit Treg, Th1 ou
antagonizing RORg function. Nature 453:236-
transcriptionnelle de RORgt, et dirige la
Th17. Les surprises et les divergences avec la
différentiation des cellules T RORgt+ vers un
situation (réelle) in vivo sont les suivantes :
Mucida D et al. 2007. Reciprocal TH17 andregulatory T cel differentiation mediated by
destin régulateur.
1. La culture en condition Treg induit l'émer-
retinoic acid. Science 317:256-260.
gence d'une majorité de cellules RORgt+
Cerutti A et al. 2008. The biology of intestinal
Lors d'une inflammation, nous nous sommes
dont la moitié exprime également FoxP3, ce
immunoglobulin A responses. Immunity
attendus à ce que le nombre de cellules T
qui démontre la proximité des voies Th17 et
RORgt+ produisant l'IL-17 prennent le dessus
Treg, mais qui ne reflète pas la situation des
Lochner M et al. 2008. In vivo equilibrium of
sur la population produisant l'IL-10 afin de
cellules Treg in vivo.
proinflammatory IL-17+ and regulatory IL-10+
promouvoir l'état inflammatoire. Afin de tester
2. In vitro, ce sont des cellules RORgt+ FoxP3–,
Foxp3+ RORgt+ T cel s. J Exp Med 205:1381-
cette prédiction, nous avons soumis les souris
et non des cellules FoxP3+, qui produisent
transgéniques Rorc(gt)GFP au dextrane de
Vieira PL et al. 2004. IL-10-secreting regulatoryT cel s do not express Foxp3 but have
sulfate provoquant la destruction de
3. In vitro, l'IL-6 promouvoit la production d'IL-
comparable regulatory function to natural y
l'épithélium intestinal et une colite aigüe.
10, quand bien même elle bloque le
occurring CD4+CD25+ regulatory T cel s. J
Après deux cycles de traitement, le nombre
développement des cellules FoxP3+.
total de cellules T RORgt+ augmente de 10 fois
10. Acosta-Rodriguez EV et al. 2007. Surface
au sein de la lamina propria intestinale, mais
Ces divergences devraient nous rappeler que
phenotype and antigenic specificity of human
néanmoins, et contre toute attente, la
la cadre expérimental in vitro, favorisé dans
interleukin 17-producing T helper memory
proportion relative des cellules RORgt+ Th17 et
l'étude des différentiation des cellules Th1,
cel s. Nat Immunol 8:639-646.
"Th10" reste constante. Un résultat similaire est
Th2, Th17 et Treg, est fructueux mais devrait
11. Luongo C et al. 1994. Loss of Apc+ in intestinal
obtenu lorsque ces souris sont infectées avec
être ramené dans la mesure du possible à un
adenomas from Min mice. Cancer Res 54:5947-
le virus de la grippe Influenza A, quand bien
cadre expérimental in vivo, afin de valider des
12. Li MO et al. 2008. Contextual regulation of
même le nombre de cellules T RORgt+
conclusions dérivées de systèmes hautement
inflammation : a duet by transforming growth
augmente de plus de 30 fois dans les
factor-b and interleukin-10. Immunity 28:468-
poumons. Nous en avons donc conclu
l'inflammation peut être favorisée par lenombre de cellules Th17 présentes, mais que
■ ■ ■
SFI ACTUALITÉS 11
B rèves suite
La transplantation d'organes allogé- lymphocytes T du receveur mais également
niques, situation dans laquelle le
une autre de population de cellules, les
donneur et le receveur diffèrent par
cellules "natural killer" (NK). Les cellules NK
l'haplotype de leur complexe majeur
sont un composant majeur de l'immunité
d'histocompatibilité (CMH) conduit à une
innée et sont capables d'exercer des
réponse inflammatoire aiguë aboutissant au
fonctions effectrices (cytotoxicité, production
LES CELLULES
rejet du greffon. Par leur capacité à
de cytokines) sans sensibilisation préalable,
reconnaître les molécules de CMH allogé-
influençant ainsi les réponses adaptatives.
niques les lymphocytes T jouent un rôle clé
Bien que le rôle des NK dans le rejet de greffe
dans le rejet aigu et chronique de tissus
de moelle osseuse soit bien établi, leur
allogéniques. Cette réponse immune dite
implication dans le rejet de greffe d'organe
alloréactive du receveur vis à vis du donneur
solide fait l'objet d'observations contra-
NÉGATIF DE
est principalement initiée par les cellules
dictoires. Des études déjà anciennes ont
dendritiques (DC) présentes dans le greffon
clairement montré que les cellules NK seules
qui, après migration dans les organes
ne sont pas capables de rejeter des tissus
lymphoïdes du receveur, vont activer des
solides (3, 4). Cependant, des données
lymphocytes T CD4+ et CD8+ capables de
récentes suggèrent qu'elles pourraient
reconnaître directement les molécules de
participer à l'inflammation et aux lésions
TRANSPLANTATION CMH allogéniques intactes à leur surface, il vasculaires au sein du tissu greffé (5, 6). Des
s'agit de la voie directe de présentation (1). La
conclusions similaires ont été obtenues à
fréquence très importante des cellules T
partir d'études menées chez des souris
Sophie Laffont
possèdant une allospécificité directe explique
déficientes en CD28 qui avancent que les
Jean-Charles Guéry
la rapidité et l'amplitude de la réponse
cellules NK alloréactives pourraient exercer un
alloréactive. Parallèlement aux DC dérivées
rôle dominant dans le rejet de greffe (7). Dans
INSERM U563, Centre de Physiopathologie
du greffon, les DC du receveur peuvent elles
ce modèle, les NK semblaient être néces-
aussi jouer un rôle crucial dans le rejet de
saires au rejet à travers leur capacité à
de Toulouse-Purpan
greffe en présentant de manière indirecte des
promouvoir la maturation des DC allogé-
peptides dérivés des alloantigènes du
niques et l'activation des lymphocytes T,
donneurs (1). La fréquence des lymphocytes T
compensant ainsi le défaut de co-stimulation.
alloréactifs s'activant par la voie indirecte deprésentation est extrêmement faible par
Par opposition, il a été récemment montré
comparaison à celle de la voie directe, qui
que les cellules NK de l'hôte étaient
représente plus de 90 % des lymphocytes T
nécessaires à l'induction de tolérance vis à vis
alloréactifs lors du rejet aigu (2). Si la portée
de greffes allogéniques d'îlots b du pancréas
de cette voie n'est que modeste lors du rejet
induite par administration d'anticorps ant-
aigu, il semble qu'elle soit la voie prédomi-
CD40L ou anti-LFA-1 (8). Dans ce modèle, le
nante lors du rejet chronique (1).
rôle régulateur des cellules NK dépendait dela présence de perforine. Bien que les
Les DC allogéniques du donneur sont
mécanismes impliqués n'aient pas été
susceptibles d'activer non seulement les
élucidés, ces données suggéraient quel'alloreactivité NK du receveur pouvaitfavoriser l'induction de tolérance dans lecadre de protocoles visant à bloquer lesmolécules de costimulation. Des donnéessimilaires ont été également rapportées dansun modèle d'induction de tolérance à desallogreffes de peau (9). Dans cette étudeélégante, les auteurs ont montré que lescellules NK réduisaient la persistance desAPCs allogéniques dérivées du greffon chezle receveur, limitant ainsi l'activation etl'expansion du répertoire T alloréactifs. Cesdonnées sont en accord avec nos travaux
Figure : Les cellules NK en éliminant précocement lesDC allogéniques du donneurs dans les organeslymphoides secondaires agissent comme unrégulateur négatif naturel de l'alloreactivité.
SFI ACTUALITÉS 12
antérieurs montrant que la reconnaissance
alloréactive induite par immunisation avec des
Ly49D+ spécifiques des molécules de CMH
des DC allogéniques BALB/c par les cellules
DC de souris BALB/c b2m-/-. Ces résultats
de classe I H-2Dd.
NK de receveurs C57BL/6 inhibait
indiquent donc que l'incapacité des DC
considérablement l'expansion in vivo des
BALB/c H-2d à induire le développement
Ce contrôle de la réponse T CD4+ par les
lymphocytes T CD4+ alloréactifs et leur
d'une forte réponse T CD4+ est la
cellules NK suggère un effet direct des
différenciation en cellules effectrices, en
conséquence de l'activation des cellules NK
cellules NK sur le recrutement des DC
particulier en lymphocytes Th2 (10).
allogéniques dans les organes lymphoïdes
L'ensemble de ces résultats suggère que les
secondaires. En effet, nous avons pu montrer
cellules NK agiraient comme des régulateurs
que l'immunisation avec des DC allogéniques,
négatifs de la réponse alloréactive lors du
et non syngéniques, s'accompagne, dès 24 h,
rejet de greffe en éliminant les DC
d'un important recrutement de cellules NK
allogéniques. Nous avons donc cherché à
Morel i AE & Thomson AW 2003. Dendritic
dans les ganglions drainants. Ces cellules NK
déterminer si les cellules NK de l'hôte étaient
cel s: regulators of al oimmunity and
possèdent un phénotype activé et une partie
capables de limiter la persistance des DC
opportunities for tolerance induction. Immunol
d'entre elles sécrètent de l'IFN-g. Le blocage
allogéniques dans les ganglions drainant le
Rev 196:125-146.
de la L-sélectine par injection d'anticorps anti-
Benichou G et al 1999. Contributions of direct
site d'immunisation et moduler ainsi la
CD62L est associé non seulement à une
and indirect T cel al oreactivity during al ograft
réponse T allospécifique (11).
rejection in mice. J Immunol 162:352-358.
réduction importante du nombre de cellules
Heidecke CD et al 1985. Lack of evidence for
NK par ganglion et du pourcentage de NK
Nous avons montré chez des souris hôtes
an active role for natural kil er cel s in acute
Ly49D+, mais aussi à une la persistance des
C57BL/B6 CD8a-/- (H-2b), dépourvues de
rejection of organ al ografts. Transplantation
DC allogéniques injectées en comparaison à
lymphocyte T CD8+, que la déplétion des
des souris contrôles non traitées. Ces résultats
cellules NK à l'aide de l'anticorps anti-NK1.1,
Zijlstra M et al 1992. Skin graft rejection by b2-
montrent que ce sont les NK nouvellement
inhibe de façon importante la réponse T
microglobulin-deficient mice. J Exp Med
recrutées du sang circulant vers les ganglions
CD4+ alloréactive en réponse à une greffe de
drainant le site d'immunisation qui vont
Uehara S et al 2005. NK cel s can trigger
peau allogénique BALB/c (H-2d). Les cellules
al ograft vasculopathy: the role of hybrid
participer, de façon préférentielle, à
NK réduisent considérablement le
resistance in solid organ al ografts. J Immunol
l'élimination des DC allogéniques. Dans des
développement des lymphocytes Th1 et
expériences de microscopie confocale, nous
suppriment le développement lymphocytaire
McNerney ME et al 2006. Role of natural kil er
avons pu visualiser in situ que le recrutement
Th2. En absence d'activation des cellules NK
cel subsets in cardiac al ograft rejection. Am J
des cellules NK dans les zones T des
de l'hôte, ou lorsque des greffons semi-
ganglions est associé à l‘élimination des DC
Maier S et al 2001. Inhibition of natural kil er
allogéniques sont utilisés, le rejet se
allogéniques dans les premières 24 h suivant
cel s results in acceptance of cardiac al ografts
caractérise par une forte infiltration tissulaire
l'immunisation. La persistance des DC
in CD28-/- mice. Nat Med 7:557-562.
d'éosinophiles, conséquence vraisemblable
Beilk, et al 2005. NK cel s promote islet
allogéniques n'est pas influencée par les
de l'émergence de cellules Th2. Ce rôle
al ograft tolerance via a perforin-dependent
cellules NK chez les souris double déficientes
régulateur des NK du receveur est également
mechanism. Nat Med 11:1059-1065.
pour CD8a et la perforine qui développent
observé chez des souris C57BL/B6 CD8-/-
Yu G et al 2006. NK cel s promote transplant
par ailleurs une très forte réponse alloréactive
immunisées avec des DC allogéniques. La
tolerance by kil ing donor antigen-presenting
cellulaire T CD4+ contrairement aux souris
régulation de l'activité des cellules NK est
cel s. Exp Med 203:1851-1858.
simplement déficientes pour CD8a. Ces
10. Coudert JD et al 2002. Preventing NK cel
déterminée par l'intégration de signaux
résultats montrent que l'élimination précoce
activation by donor dendritic cel s enhances
provenant des récepteurs inhibiteurs et
al ospecific CD4 T cel priming and promotes
des DC allogéniques par les cellules NK
activateurs. Dans ce modèle, nous avons
Th type 2 responses to transplantation
Ly49D+ met en jeu des mécanismes de
évalué si le rôle suppresseur des cellules NK
antigens. J. Immunol. 169:2979-2987.
cytotoxicité exclusivement dépendant de la
sur la réponse T CD4+ est attribuable à la
11. Laffont S et al 2008. Natural kil er cel s recruited
voie perforine/granzymes.
sous-population de cellules arborant le
into lymph nodes inhibit al oreactive T-cel
récepteur activateur Ly49D, récepteur
activation through perforin-mediated kil ing of
Ces expériences ont été réalisées chez des
activateur exprimé de manière sélective par
donor al ogeneic dendritic cel s. Blood 112:661-671.
receveurs déficients pour la molécule CD8a
12. George TC et al 1999. Tolerance and
les cellules NK. Le récepteur Ly49D possède
car nous avions précédemment montré que
al oreactivity of the Ly49D subset of murine NK
comme ligand activateur la molécule de CMH
cel s. J Immunol 163:1859-1867.
les CTL alloréactives pouvaient éliminer les
de classe I H-2Dd et est impliqué dans le rejet
13. Laffont S et al 2006. CD8+ T-cel -mediated
DC de souris F1 (BALB/x C57BL/6) dans les
de moelle osseuse parentale H-2d/d par un
kil ing of donor dendritic cel s prevents
ganglions drainants, exerçant ainsi un retro-
hôte F1 (12). Nous avons montré que l'admi-
al oreactive T helper type-2 responses in vivo.
contrôle négatif sur le "priming" des
nistration d'anticorps anti-Ly49D (4E5) élimine
lymphocytes T CD4 alloréactifs (13). La
sélectivement cette population de cellules NK
14. Shlomchik WD et al 1999. Prevention of graft
question était de savoir si les NK en tuant les
versus host disease by inactivation of host
dans les organes lymphoïdes et abroge l'effet
DC allogéniques étaient capables de moduler
antigen-presenting cel s. Science 285:412-415.
régulateur des cellules NK de l'hôte de
non seulement la réponse T CD4+, mais
15. Ruggeri L et al 2002. Effectiveness of donor
manière aussi efficace que l'injection
natural kil er cel al oreactivity in mismatched
également la réponse T CD8+ alloréactive.
d'anticorps anti-NK1.1. Cet effet était
hematopoietic transplants. Science 295:2097-
Dans un premier temps, dans des expériences
spécifique puisque chez les souris traitées
de transfert adoptif chez des souris CD8a-/-,
avec l'anticorps 4E5 les cellules NK Ly49D- qui
nous avons pu mettre en évidence que les NK
persistent étaient capables d'exercer leur rôlerégulateur à l'encontre de la réponse T CD4+
■ ■ ■
suite page 14
■ ■ ■
SFI ACTUALITÉS 13
B rèves suite
■ ■ ■
chez le receveur inhibe in vivo l'activation deslymphocytes T CD8+ anti-H-2d. Enfin, nous
La communication entre les cellules
présentatrices d'antigènes (CPA) et
avons analysé la cinétique de persistance des
les lymphocytes, effecteurs de
DC BALB/c allogéniques dans les ganglions
l'immunité adaptative, est cruciale à
drainants chez des souris C57BL/6 normales,
l'établissement et au contrôle de la réponse
déplétées en lymphocytes T CD8+ ou en
immune. L'échange d'information entre ces
cellules NK. Nos résultats montrent clairement
partenaires cellulaires a lieu au travers
que l'élimination des DC allogéniques par les
LA CAPTURE DE
d'interactions directes (synapses immunolo-
cellules NK est toujours observée dès 28
giques) et peut prendre plusieurs formes :
heures post-immunisation et est exclusi-
FRAGMENTS DE
outre la sécretion de facteurs solubles (par
vement le fait des cellules NK. Cependant, en
exemple de cytokines) et les interactions
absence de cellules NK, les CTLs allospé-
MEMBRANE PAR
ligands-récepteurs permettant la propagation
cifiques sont responsables de l'élimination
de signaux intracellulaires, il apparaît
des DC allogéniques à des temps plus tardifs,
TROGOCYTOSE EST maintenant que différents types cellulaires
en accord avec nos résultats antérieurs (13).
peuvent communiquer en échangeant des
DÉPENDANTE DE
composants membranaires. L'étude de ces
En conclusion, nos travaux montrent que les
transferts intercellulaires, mis en évidence
NK de l'hôte, peuvent limiter l'activation et
dans les années 70, n'a été relancée qu'à la fin
l'expansion des lymphocytes T alloréactifs in
des années 90 par la démonstration qu'au
vivo, se comportant ainsi comme des cellules
cours d'une interaction spécifique, les
suppressives naturelles de l'alloréactivité (11).
lymphocytes T cytotoxiques (CTL) pouvaient
Nous proposons le scénario suivant (voir
acquérir des complexes antigéniques
figure) : suite à la migration des DC
peptide-complexe majeur d'histocompati-
allogéniques du donneur dans les ganglions
bilité (CMH) provenant de leurs cibles (1).
drainants, une inflammation se produit
MAIS PAS DANS LES Notre équipe a montré que lors de ce contact,
entraînant ainsi le recrutement des cellules NK
la capture de complexes peptide-CMH par le
à partir du sang via les veinules cuboidales
LYMPHOCYTES B
lymphocyte résultait de la capture des
post-capillaires. Ces cellules NK se localisent
fragments de membrane contenant ces
dans les zones T où elles rencontrent et
complexes (2). Une des implications de ce
éliminent les DC allogéniques par des
Anne Aucher
phénomène est que la capture d'antigènes
mécanismes de cytoxicité impliquant la
ainsi que d'une série d'autres composants
perforine. Cette étape n'est pas influencée
Etienne Joly
membranaires pourrait conférer au lymphocyte
par la présence des lymphocytes T et se
de nouvelles propriétés biologiques.
déroule dans les heures qui suivent l'arrivée
Conceptuellement, les composants co-
des DC allogéniques dans les ganglions
capturés pourraient moduler (positivement ou
(entre 18 et 28 h), réduisant considérablement
négativement) les fonctions liées à la présence
l'activation des lymphocytes T alloréactifs
Institut de Pharmacologie et de Biologie
d'antigènes acquis sur le lymphocyte, mais
CD4+ et CD8+. Ces résultats sont à rappro-
Structurale, CNRS UMR5089, Toulouse
également jouer des rôles qui leur seraient
cher de ceux obtenus dans un contexte de
propres et conférer de nouvelles propriétés
greffe de moelle osseuse (14,15), où il a été
aux lymphocytes receveurs (3).
initialement montré que les cellules NK du
donneur étaient capables d'éliminer les CPA
Ce phénomène de transfert, initialement
de l'hôte et plus particulièrement les DC,
défini comme un « processus de transfert
prévenant ainsi les réactions du greffon contre
moléculaire intercellulaire, rapide, actif et
l'hôte sans affecter l'élimination des cellules
unidirectionnel déclenché par les récepteurs à
leucémiques (15).
l'antigène », est très efficace puisque desquantités pouvant aller jusqu'à 10% des
En transplantation d'organes solides,
molécules initialement présentes à la surface
l'élimination précoce des DC allogéniques en
de la cible sont capturées par le lymphocyte
limitant l'activation des lymphocytes T
et exprimées à sa surface (4). Nous avons
alloréactifs, pourrait expliquer la meilleure
proposé le terme « trogocytose », en
efficacité des protocoles d‘induction de
référence au mot de grec ancien trogo qui
tolérance aux allogreffes dans des situations
signifie « grignoter » (4) pour décrire ce
où l'alloréactivité NK est mise en jeu (8,9). Par
phénomène. La trogocytose a maintenant été
conséquent et de manière assez inattendue,
décrite in vitro et parfois in vivo pour
interférer avec l'alloréactivité NK pourrait
différents types de cellules immunitaires :
gêner, plutôt que favoriser, l'induction de
lymphocytes T CD4+, T CD8+, B, gd et NK,
tolérance en facilitant la survie des DC
monocytes et cellules dendritiques (3,4).
allogéniques dérivées du greffon dans les
L'intérêt pour la trogocytose résulte d'une
organes lymphoides secondaires du receveur.
part des questions biologiques que cephénomène pose en terme de mécanistique
SFI ACTUALITÉS 14
et de conséquences physiologiques ou
présenté par le CMH de classe II I-Ad pour les
en évidence une dissociation des événements
pathologiques, et d'autre part de son utilité
CD4+, forme membranaire du lysozyme de
de l'activation lymphocytaire en montrant que
en tant qu'outil technologique: les "TRAP"
poule pour les cellules B MD4 ou cellules
l'internalisation de l'antigène et la signali-
(pour TRogocytosis Activity Protocol) assays"
exprimant les molécules H-2b ou H-2k pour les
sation par les immunoglobulines sont deux
permettent de détecter les lymphocytes
lymphocytes B 3.83). Les cellules cibles ont été
événements mutuellement exclusifs (11).
réagissant spécifiquement avec des CPA en
préalablement marquées avec de la biotine ou
Comment expliquer que les lymphocytes B
suivant par cytométrie la capture de sondes
une sonde lipidique fluorescente et le transfert
peuvent réaliser la trogocytose sans apport
membranaires préalablement incorporées
de marqueur des cibles vers les lymphocytes a
d'énergie ? Nous envisageons que des
dans ces cellules (5). Pour l'ensemble de ces
été analysé par cytométrie de flux.
mécanismes similaires à ceux mis en évidence
raisons, il est important de comprendre les
lors de l'interaction de la shiga toxine avec
mécanismes moléculaires et cellulaires mis en
Les inhibiteurs du cytosquelette d'actine et de
des membranes cellulaires, conduisant à
jeu dans ce phénomène.
la transduction du signal (inhibiteurs des Src-
d'importants changements dynamiques de la
kinases, des syk et de la voie Pi3K) ont inhibé
membrane en absence de toute signalisation,
Des données en apparence contradictoires
très fortement (latrunculine B, cytochalasine D
pourraient être impliqués (12). De plus, il a
sont apparues dans la littérature quant à la
ou PP2) ou plus partiellement (wortmannine)
aussi été montré que des échanges de lipides
dépendance de la trogocytose vis-à-vis de
la trogocytose réalisée par les lymphocytes T
entre vésicules et bicouche lipidique étaient
différentes voies de signalisation, celle-ci
CD4+ et CD8+, mais sont restées sans effet sur
possible en absence de toute source
apparaissant tantôt comme sensible à un
la trogocytose des lymphocytes B. Il faut noter
d'énergie (13). Conceptuellement, cette
inhibiteur donné (souvent des inhibiteurs du
que les différents inhibiteurs utilisés
propriété des cellules B à capturer leurs
cytosquelette d'actine, des Src-kinases, ou de
empêchent aussi bien l'activation des
antigènes spontanément pourraient être un
la Pi3-K) et tantôt comme insensibles à ces
lymphocytes B que celle des lymphocytes T,
héritage de la capacité naturelle des
mêmes agents. Dans notre équipe, dans une
indiquant que l'absence d'effet sur la
immunocytes ancestraux à capturer du
nouvelle approche de trogocytose redirigée
trogocytose B n'est pas due à une résistance
matériel extracellulaire indépendamment
déclenchée artificiellement par des anticorps
intrinsèque de ces cellules aux inhibiteurs
d'événements de signalisation en aval (14).
monoclonaux, la capture de membrane
utilisés. De plus, il est intéressant de noter
Ces observations poussent à analyser la
réalisée par les lymphocytes B, contrairement
que le matériel capturé par trogocytose par
trogocytose sous l'angle de la biophysique
à celle réalisée par les lymphocytes T, s'est
les lymphocytes B en présence d'un inhibiteur
des membranes afin de comprendre
avérée insensible aux inhibiteurs du cyto-
comme la latrunculine B reste disponible pour
comment des changements morphologiques
squelette d'actine (6). En parallèle, d'autres
l'apprêtement et la présentation aux
et des réorganisations membranaires
divergences de mécanismes entre les
lymphocytes T. Les mécanismes moléculaires
importantes peuvent avoir lieu en absence
différents types de lymphocytes ont été
impliqués dans la trogocytose ne sont donc
d'apport extérieur d'énergie.
observées, par exemple l'unidirectionnalité de
pas dramatiquement modifiés en présence de
la trogocytose dans les lymphocytes T CD8+ et
Comment expliquer la différence de
la bidirectionnalité dans les cellules NK (7). Il
comportement entre lymphocytes T et B ?
semble donc que le processus de capture de
Même en inhibant toute activité enzymatique
L'hypothèse la plus évidente pour expliquer
membrane varie selon les types cellulaires et
en réalisant la trogocytose 4°C, les
cette différence entre les lymphocytes T et B
nous avons entrepris d'aborder cette question
lymphocytes B conservent leur capacité à
réside dans la différence d'affinité entre la
en comparant la trogocytose réalisée par les
réaliser la trogocytose de façon efficace alors
liaison TCR/peptide-CMH et BCR/antigène
lymphocytes T CD4+, T CD8+ et B.
que les lymphocytes T n'en sont plus
(souvent de mille à un million de fois plus
capables. Ces résultats permettent de
forte). Nous avons cependant exclu cette
Nous avons testé l'effet d'un large panel
proposer que la trogocytose est un processus
possibilité par deux méthodes différentes :
d'inhibiteurs sur le processus de trogocytose,
actif chez les lymphocytes T mais pas chez les
l'utilisation de stimuli de force similaire pour
réalisé par les lymphocytes T et les lympho-
lymphocytes B. De plus, ils indiquent que la
les lymphocytes T et B en trogocytose
cytes B, mais également sur l'activation de ces
capture d'antigène peut être découplée de
redirigée (6) et la génération de cibles
cellules, et ce, afin de mieux définir le rapport
l'activation des lymphocytes B par l'utilisation
exprimant des mutants de très basse affinité
existant entre ces deux processus. Ceci nous a
d'inhibiteur. L'indépendance de la capture de
de l'antigène reconnus par des BCR (dans les
permis de mettre en évidence des différences
molécules membranaires par les lymphocytes
deux modèles différents de cellules B que
notables sur le plan des caractéristiques de la
vis-à-vis de la signalisation intracellulaire a été
nous avions à notre disposition). Dans ces
trogocytose des lymphocytes T et des
récemment confirmée (9). De plus, à la lecture
différentes approches, nous avons systéma-
lymphocytes B (8).
de la littérature, le découplage entre la
tiquement observé un maintien de la
capture d'antigène et l'activation lympho-
trogocytose B en présence des inhibiteurs,
Nous avons travaillé avec des splénocytes
cytaire B n'est pas si surprenante en terme de
même en présence de ligands de très basse
provenant de souris transgéniques pour des
signalisation puisque différentes étapes
affinité, et une sensibilité de la trogocytose T
récepteurs à l'antigène (souris OT-I pour les
précoces de l'activation des lymphocytes B
aux inhibiteurs lorsqu'un anticorps de haute
cellules T CD8+, DO11.10 pour les T CD4+ et
avaient déjà été décrites comme indépen-
affinité était utilisé pour déclencher la
MD4 ou 3.83 pour les B) et nous les avons co-
dantes de la signalisation : la relocalisation
trogocytose. Il est important de noter que
cultivés avec des cellules cibles exprimant ou
des immunoglobulines de type IgM dans les
nous avons également exclu un rôle potentiel
non l'antigène dont ces cellules sont
rafts, certaines étapes de la formation de la
des cellules cibles par l'utilisation de la
spécifiques (peptide 257-264 de l'ovalbumine
synapse ou encore l'endocytose des immuno-
présenté par le CMH de classe I H-2Kb pour
globulines après stimulation par un antigène
■ ■ ■
les CD8+, peptide 323-339 de l'ovalbumine
(10). De plus, Hou et son équipe ont aussi mis
suite page 16
SFI ACTUALITÉS 15
B rèves suite
■ ■ ■
trogocytose redirigée, dans laquelle les ciblessont les mêmes pour les lymphocytes T et B.
De façon intéressante, nous avons montréque la formation des conjugués entre les
cellules cibles et les effecteurs est strictement
Huang J et al 1999. TCR-mediated
corrélée à la trogocytose en présence ou en
internalization of peptide-MHC complexes
absence d'inhibiteurs, ce qui révèle une
acquired by T cel s. Science 286:952-954.
différence marquée dans la façon dont les
Hudrisier D et al 2001. Cutting edge: CTLs
lymphocytes interagissent avec leurs cibles. Il
rapidly capture membrane fragments from
est donc envisageable que la différence de
target cel s in a TCR signaling-dependentmanner. J Immunol 166:3645-3649.
mécanisme de trogocytose entre les cellules T
T CD4 EST RÉGULÉE
Davis DM 2007. Intercel ular transfer of cel -
et B provienne de la capacité de ces cellules à
surface proteins is common and can affect
interagir avec leurs cibles et que différentes
many stages of an immune response. Nat
AU COURS DE LA
voies de signalisation dont celles impliquant
Immunol Rev 7:238-243.
le cytosquelette d'actine puisse jouer un rôle
Joly E & Hudrisier D 2003. What is trogocytosis
majeur. Concernant les lymphocytes T, le fait
and what is its purpose. Nat Immunol 4:815.
que plusieurs inhibiteurs inhibant la
Daubeuf S et al 2007. A simple trogocytosis-
trogocytose bloquent aussi la formation de
based method to detect, quantify, characterizeand purify antigen-specific live lymphocytes by
conjugués pourrait suggérer que la
flow cytometry, via their capture of membrane
trogocytose soit un processus passif pour les
fragments from antigen-presenting cel s. Nat
T comme pour les B mais que c'est la
Prot 1:2536-2542.
formation de conjugués qui est active dans ce
Hudrisier D et al 2007. Capture of target cel
cas. Toutefois, la mise en évidence dans nos
membrane components via trogocytosis is
essais et dans le travail réalisé par Pardigon et
triggered by a selected set of surface molecules
L'ANTIGÈNE
al. que la wortmannine, un inhibiteur des Pi3K
on T or B cel s. J Immunol 178:3637-3647.
inhibe la trogocytose suggère que la
Roda-Navarro P et al 2007. Intercel ular proteintransfer at the NK cel immune synapse:
trogocytose T, en elle-même, pourrait
mechanisms and physiological significance.
Julie Helft
nécessiter une signalisation (15). En effet, cet
Faseb J 21:1636-1646.
inhibiteur est connu pour ne pas avoir d'effet
Aucher A et al 2008. Capture of plasma
sur la formation de conjugués.
membrane fragments from target cel s bytrogocytosis requires signaling in T cel s but not
Les résultats de ces travaux permettent de
in B cel s. Blood 111:5621-5628.
conclure que, bien que tous les lymphocytes
Quah B et al 2008. Bystander B cel s rapidly
U653 Inserm, Institut Curie, Paris
acquire antigen receptors from activated B cel s
capturent des fragments de membrane sur
by membrane transfer. Proc Natl Acad Sci USA
leurs cibles à la suite d'une interaction
spécifique, la trogocytose réalisée par les
10. Cabal ero A et al 2006. Functional and
lymphocytes T et celle réalisée par les B
structural requirements for the internalization
présentent des différences notables quant à
of distinct BCR-ligand complexes. Eur J
leur sensibilité vis à vis de la signalisation
intracellulaire. Cela pourrait sous-tendre que
11. Hou P et al 2006. B cel antigen receptor
des mécanismes différents pourraient être mis
signaling and internalization are mutual yexclusive events. PLoS Biol 4:1147-1158.
en jeu pour la réalisation de la trogocytose
12. Romer W et al 2007. Shiga toxin induces
par différents types lymphocytaires ou que
tubular membrane invaginations for its uptake
l'organisation de la membrane de ces cellules
into cel s. Nature 450:670-675.
pourrait être notablement différente. A ce
13. Solon J et al 2006. Vesicles surfing on a lipid
jour, le ou les mécanismes de la trogocytose,
bilayer: self-induced haptotactic motion. Proc
qui restent toujours à élucider, pourraient
Natl Acad Sci USA 103:12382-12387.
mettre en jeu la sécretion de vésicules, la
14. Alder M et al 2008. Antibody responses of
formation de ponts membranaires, de
variable lymphocyte receptors in the lamprey.
Nat Immunol 9:319-327.
nanotubes ou l'arrachement de fragments de
15. Pardigon N et al 2006. CD8-mediated
membrane. Nos résultats, en montrant que la
intraepithelial lymphocyte snatching of thymic
trogocytose peut répondre à des critères
leukemia MHC Class Ib molecules in vitro and
différents dans différents lymphocytes,
in vivo. J Immunol 177:1590-1598.
ouvrent de nouvelles perspectives pour ladéfinition du ou des mécanismes mis en jeudans ce processus, ainsi que pour lacompréhension de la biologie des
■ ■ ■
lymphocytes T et B.
SFI ACTUALITÉS 16
B rèves suite
Bien que les lymphocytes T
prolifèrent extensivement durant laréponse immune, des mécanismes
sont mis en place pour limiter leur expansion.
Ces mécanismes ne sont pas encoretotalement élucidés. Plusieurs articles ontsuggéré que la disparition de l'antigène et lacompétition intra-clonale pour des quantitéslimitantes d'antigène soient impliquées dansl'arrêt de la prolifération des lymphocytes T(1,2).
Nous avons élaboré un système expérimentalpermettant de suivre la prolifération depopulations homogènes de lymphocytes TCD4+ naïfs, effecteurs ou mémoire et étudiéleur recrutement dans une réponse immunelocalisée. Le protocole expérimental consisteen l'immunisation locale d'une souris C57Bl/6dans le coussinet plantaire avec des cellulesdendritiques matures dérivées de la moelleosseuse générées in vitro et chargées enpeptide antigénique H-Y. Des lymphocytes TCD4+ transgéniques pour un TCR spécifiquede l'antigène H-Y présenté par la molécule deCMH-II H-2b sont transférés par voieintravéneuse dans cette souris préalablementà l'immunisation. Ces lymphocytes T sontmarqués au CFSE, ce qui permet de suivreleur prolifération en cytométrie de flux. Adifférents temps après l'immunisation et ledébut de la réponse immune des lympho-cytes T transgéniques, la souris est à nouveauinjectée avec une deuxième cohorte de
Figure 1 : Ag-experienced T cell proliferation ispreferentially inhibited during on ongoing immune
lymphocytes T CD4+ transgéniques de la
même spécificité et également marqués au
A) Two cohort experimental design
CFSE. Cette deuxième cohorte est constituée
A first cohort of 106 naïve CD45.2 CFSE labeled
de lymphocytes T naïfs ou de lymphocytes T
Catron DM et al 2006. CD4+ T cel s that enter
Marilyn cells is injected i.v. into CD45.2 B6 mice that
activés (effecteurs ou mémoire). Les
the draining lymph nodes after antigen
are immunized by injection of 106 H-Y peptide-
lymphocytes T effecteurs ou mémoires sont
injection participate in the primary response
loaded LPS-matured DCs into the footpad the next
isolés de souris immunodéficientes à
and become central-memory cel s. J Exp Med
day. After a variable (n) number of days, a second
différents temps après que des lymphocytes T
cohort of either 106 naïve, 5x106 effector or 2x106
naïfs ont été injectés en présence d'antigène.
Smith AL et al 2000. Visualizing T cel
memory CD45.1 CFSE labeled Marilyn cells, is
competition for peptide/MHC complexes: a
Ces cellules ont tous les marqueurs habituels
injected. CFSE profiles of gated TCR+CD45.1+ cells
specific mechanism to minimize the effect of
de cellules mémoires.
from the popliteal and inguinal lymph nodes draining
precursor frequency. Immunity 13:783-794.
the immunization site (DLN) are assessed 6 days after
Helft J et al 2008. Antigen-specific T-T
Ce système expérimental nous permet donc
transfer of the second cohort.
interactions regulate CD4 T-cel expansion.
B) Stronger inhibition of Ag-experienced versus naïve
de suivre le recrutement dans une réponse
Blood 112:1249-1258.
T cell proliferation
immune localisée de nouveaux lymphocytes T
Busch DH et al 1998. Evolution of a complex T
Naïve (left panels), effector (middle panel) or memory
CD4+ de même spécificité antigénique et de
cel receptor repertoire during primary andrecal bacterial infection. J Exp Med. 188:61-70.
(right panels) Marilyn T cells were injected into
comparer l'efficacité de ce recrutement en
McHeyzer-Wil iams LJ et al 1999. Evolution of
primed B6 hosts in the absence (upper panels) or the
fonction de l'état de différenciation des
antigen-specific T cel receptors in vivo:
presence (lower panels) of a previous cohort of
lymphocytes T CD4+. Nous avons découvert
preimmune and antigen-driven selection of
responding T cells injected 6 days earlier, as in panel
que le recrutement des lymphocytes T activés
preferred complementarity-determining region
A. Dot plots of gated TCR+CD45.1+ cells from the
(effecteur et mémoire) était sélectivement
3 (CDR3) motifs. J Exp Med 189:1823-1838.
DLN are representative of at least 3 experiments with
inhibé en comparaison avec celui des
2 mice each per group. The percentage of undivided
lymphocytes T naïfs (Réf. 3 et Figure 1). Cette
cells, among total Tg Marilyn T cells, is indicated.
inhibition préférentielle des lymphocytes T
■ ■ ■
activés débute dès le deuxième jour de la
■ ■ ■
suite page 18
SFI ACTUALITÉS 17
■ ■ ■
réponse immune, avant même que l'antigène
présentant l'antigène/nombre de lymphocytes
Figure 2 : Model of CD4 T cell auto-regulation of an
ait disparu. L'inhibition des lymphocytes T
T activés générés pendant la réponse
immune response
activés ne peut être levée par l'injection de
immune] (Figure 2). D'autre part, cette
At the onset of the immune response, naïve (and also
nouvelles cellules dendritiques présentant
inhibition permet à de nouveau lymphocytes
memory in the case of a secondary response, which is
l'antigène, bien que les lymphocytes T naïfs
T CD4+ naïfs d'entrer dans la réponse
not represented here) CD4+ T cells are recruited andstimulated by activated APCs displaying antigen.
puissent à nouveau être stimulés. De façon
immune, ce qui empêcherait la perte de
2) During activation, these CD4+ T cells capture the
importante, cette inhibition est spécifique de
diversité du répertoire qui adviendrait
specific MHC-peptide complexes bound by their
l'antigène et est liée à la présence de
inéluctablement si la compétition pour
lymphocytes T activés qui présentent des
l'antigène était le seul mode de régulation de
3) At later time points, the number of activated CD4
complexes CMH-II/peptide capturés aux
la prolifération des lymphocytes T CD4+ (4,5).
T cells that have captured MHC-peptide complexes
cellules dendritiques dans les premiers jours
Il n'est pas clair de savoir si le même
increases. As these activated Ag-bearing T cells
de la réponse immune. In vitro et in vivo, ces
mécanisme est en jeu pour les lymphocytes T
begin to outnumber the APCs there is increasing
lymphocytes T portant l'antigène inhibent la
CD8. En effet, ce mécanisme est à la fois
probability that newly arriving T cells (and any T cells
prolifération des lymphocytes T activés
moins nécessaire et moins possible en raison
that have just been activated and need a second hit
induite par des cellules dendritiques portant
de la durée de vie des complexes CMH classe I/
to continue to divide) will encounter them before
l'antigène, mais pas celle des lymphocytes T
peptides plus courte que celles des
encountering a proper professional APC.
complexes de CMH de classe II. Finalement,
4) This T-T interaction leads to inhibition of the Ag-
ce mécanisme pourrait intervenir dans la
experienced T cells, while the normal interaction of
L'inhibition de la prolifération des
régulation de la différenciation des
naïve cells with the professional APCs leads toproliferation.
lymphocytes T CD4+ activés par les
lymphocytes T CD4+ en cellules effectrices ou
lymphocytes T portant l'antigène induit ainsi
mémoires : le contact avec les complexes
une boucle de régulation négative de
CMH / peptides sur la cellules présentatrice
l'expansion des lymphocytes T CD4+. Cette
entraînerait la poursuite de la genèse
inhibition spécifique de l'antigène permet de
d'effecteurs alors que la présentation sur les
réguler l'expansion des lymphocytes T CD4+
lymphocytes T conduirait à la formation de
de façon proportionnelle à la quantité
cellules mémoires.
d'antigène, c'est-à-dire en tenant compte duratio [nombre de cellules dendritiques
SFI ACTUALITÉS 18
B rèves suite
Les lymphocytes T CD8+ont un rôle (Leukocyte Function Antigen 1), ne sont pas
crucial dans l'élimination de
engagés. Puisque LFA-1 est aussi le point de
nombreux pathogènes et de
départ de voie de signalisation, il estextremement difficile de distinguer son effet
tumeurs. Or la mise en place de réponse T
direct (adhésion) de son effet indirect
CD8+ nécessite l'interaction directe des
(signalisation) sur la mise en place d'une
lymphocytes T naïfs avec les cellules
réponse immune. Ainsi les conclusions
dendritiques. Alors que des expériences
LA DURÉE DES
concernant la contribution fonctionnelle des
réalisées in vitro ont démontré l'existence de
contacts stables entre lymphocytes T et
contacts entre des lymphocytes T et des
cellules dendritiques est donc limitée aux
cellules dendritiques matures de courte et de
interactions stables dependantes d'ICAM-1.
longue durée en présence d'antigène (1-3),
ENTRE LES
des études in vivo utilisant la microscopie
L'activation de lymphocytes T CD8+ dans lessouris ICAM-1-/-, en absence de contacts
LYMPHOCYTES T ET
biphotonique, ont distingué trois étapesd'interactions précoces entre les lymphocytes
stables, est normale pendant les premiersjours suivant l'immunisation. En effet leur
LES CELLULES
T naïfs et les cellules dendritiques au sein desganglions lymphatiques lors de l'induction
l'uprégulation du marqueur CD69) et leur
d'une réponse immune T CD8+ (transitoire/
prolifération est identique à celle de
stable/transitoire) (4-6). Au contraire, pendant
lymphocytes T CD8+ activés dans des souris
les premières 48h suivant l'induction de
WT. Les lymphocytes T sont également
tolérance, les interactions entre lymphocytes
capable de se différentier en cellules
DEVENIR DE LA
T et cellules dendritiques restent transitoires.
cytotoxiques. Au contraire, les lymphocytes T
De plus l'état de maturation des cellules
CD8+ activés par des contacts transitoires,
RÉPONSE T CD8+
dendritiques est un paramètre prépondérant
présentent des défaut de production d'IFN-g
à la fois dans le contrôle de la qualité et de la
(Interféron-g) et de différentiation en cellules
durée des interactions avec les lymphocytes T
CD8+ mémoire. De plus leur cinétique
CD8+ naïfs et dans l'orientation de la réponse
d'accumulation ressemble à celle observée
Alix Scholer
immune (immunité ou tolérance) (4, 7). Ces
lors de l'induction de tolérance : les lympho-cytes prolifèrent, s'accumulent puis entrent
données ont conduit à proposer que lastabilité des interactions entre lymphocytes T
rapidement en apoptose (quelques joursaprès l'immunisation). Si les lymphocytes T
et cellules dendritiques est cruciale pour
activés en absence d'ICAM-1 sont effective-
l'induction d'une réponse immune T efficace.
ment tolérisés n'a pas été analysé dans cetteétude. Ainsi les contacts stables entre
Inserm U653, Institut Curie, Paris
Récemment, nous avons identifié la molécule
lymphocytes T CD8+ naifs et cellules dendriti-
d'adhésion ICAM-1 (InterCellular Adhesion
ques déterminent la survie des lymphocytes T
Molecule 1) comme un régulateur essentiel
activés et le développement d'une réponse
de la stabilité des contacts entre lymphocytes
mémoire CD8+.
T et cellules dendritiques pendant l'inductiond'une réponse immune T CD8+ (8). En effet
Ces résultats suggèrent que des interactions
suite à une immunisation, les cellules
longues entre lymphocytes T et cellules
dendritiques surexpriment de façon
dendritiques renforcent la réponse immune
transitoire la molécule d'adhésion ICAM-1 à
CD8+. Deux hypothèses pourraient expliquer
leur surface et acquièrent simultanément, la
la nécessité d'interactions longues entre
capacité d'établir des interactions stables
lymphocytes T et cellules dendritiques pour
avec les lymphocytes T CD8+. De plus la
une réponse immune optimale. Tout d'abord,
présence d'ICAM-1 sur les cellules dendri-
lors de contacts brefs, une stimulation
tiques est indispensable in vivo pour
transitoire et répétée du TCR (T Cell
permettre des interactions stables entre les
Receptor) pourrait être tolérogénique en soi
lymphocytes T et les cellules dendritiques. En
et inhiber l'induction d'une mémoire CD8+
conséquence, en absence d'ICAM-1 sur les
ainsi que certain aspect de la différentiation
cellules dendritiques, les lymphocytes T CD8+
en cellules effectrices (IFN-g, survie).
naifs établissent principalement de bref
Alternativement, les interactions stables sont
contacts avec les cellules dendritiques
intrinsèquement capables d'induire un
présentatrices d'antigène pendant les 48
programme d'activation « complet ».
premières heures qui suivent l'immunisation.
La nature d'un tel programme d'activation
L'absence de contacts stables entre
« complet » reste à définir. Des interactions
lymphocytes T et cellules dendritiques dans
stables pourraient permettre la formation de
les souris ICAM-1-/- a permis de déterminer
synapse immunologique mature. Lors des
dans quelle mesure la durée des contacts
interactions brèves (quelques minutes)
contribue au devenir de la réponse immune. Il
observées en absence d'ICAM-1, la polari-
est cependendant important de noter qu'en
sation du TCR et de la sécrétion de certaines
absence d'ICAM-1 sur les cellulesdendritiques, les ligands de cette moléculeprésents sur les lymphocytes T, tel que LFA-1
■ ■ ■
suite page 20
SFI ACTUALITÉS 19
Figure. La molécule ICAM-1 contrôle la durée desinteractions entre LTs et DCs. La présence de la molécule d'adhésion ICAM -1 surles cellules dendritiques (en blanc) détermine lastabilité des interactions entre les cellulesprésentatrices d'antigène et les lymphocytes T CD8+(en gris) spécifiques de cet antigène. Sur cesimages, obtenues par microscopie biphotoniquedans les ganglions lymphatiques de souris WT, on areprésenté le trajet (en blanc) parcouru par leslymphocytes T en présence de cellules dendritiquesmatures WT (gauche) ou ICAM-1-/- (droite). Lescellules dendritiques ont été chargées in vitro avecl'antigène (SIINFEKL), puis injectées dans la voûteplantaire de la souris. Résultat : dans le ganglion drainant les cellulesdendritiques WT, les interactions sont longues et leslymphocytes T, par conséquent, peu mobiles (trajetsen blanc resserrés) ; dans le ganglion drainant lescellules dendritiques ICAM-1-/-, au contraire, leslymphocytes T restent très mobiles en absence decontact stable avec les cellules dendritiques (trajetsen blanc relativement longs).
■ ■ ■
cytokines (IL-2, IFN-g) pourrait ne pas avoir
réponse anti-tumorale dans les souris LFA-1-/-
Scholer A et al 2008. Intercel ular adhesion
lieu. L'accumulation des TCRs au site de la
(18). Il est enfin tentant de spéculer que des
molecule-1-dependent stable interactions
synapse étant un paramètre essentiel de la
tumeurs non antigéniques pourraient réguler,
between T cel s and dendritic cel s determine
force du signal antigénique (9), en permettant
d'une façon ou d'une autre, l'expression
CD8+ T cel memory. Immunity 28:258-270.
cette accumulation, les contacts longs
d'ICAM-1 sur les cellules dendritiques. Cela
Grakoui A et al 1999. TCR-independent
favoriseraient l'activation des lymphocytes T
conduirait à la présentation d'antigènes
pathways mediate the effects of antigen dose
CD8+. Il s'agirait alors d'un phénomène
tumoraux en absence de contacts stables et
and altered peptide ligands on Th cel
intrinsèque aux lymphocytes T CD8+. En
induirait donc la tolérance envers ces
polarization. J Immunol 162:1923-1930.
accord avec cette hypothèse, une étude
10. Chang JT et al 2007. Asymmetric T lymphocyte
récente a démontré que les contacts stables
division in the initiation of adaptive immune
dépendant d'ICAM-1, sont nécessaires pour
responses. Science 315:1687-1691.
la division asymétrique des lymphocytes T
11. Badovinac VP et al 2000. Regulation of antigen-
CD8+ activés et pourrait affecter la sécrétion
specific CD8+ T cel homeostasis by perforin
d'IFN-g par les lymphocytes T effecteur (10).
and interferon-gamma. Science 290:1354-1358.
L'IFN-g est en effet impliqué dans la survie
12. Hol enbaugh JA & Dutton RW 2006. IFN-g
des lymphocytes T CD8+ dans plusieurs
Benvenuti F et al 2004. Dendritic cel
regulates donor CD8 T cel expansion,
systèmes expérimentaux (11-14). Nos résultats
maturation controls adhesion, synapse
migration, and leads to apoptosis of cel s of a
sont cohérents avec ces études puisque la
formation, and the duration of the interactions
solid tumor. J Immunol 177:3004-3011.
sécrétion d'IFN-
13. Sercan O et al 2006. Innate immune cel s
g est, avec l'accumulation des
with naive T lymphocytes. J Immunol 172:292-
contribute to the IFN-g-dependent regulation
lymphocytes T (résultat de leur survie), la
of antigen-specific CD8+ T cel homeostasis. J
fonction des lymphocytes T CD8+ la plus
Gunzer M et al 2000. Antigen presentation in
affectée lors de la réponse primaire dans les
extracel ular matrix: interactions of T cel s with
14. Whitmire JK et al 2005. Interferon-g acts
souris ICAM-1-/-. L'effet de l'IFN-g sur
dendritic cel s are dynamic, short lived, and
directly on CD8+ T cel s to increase their
l'induction de lymphocytes T CD8+ mémoires
sequential. Immunity 13:323-332.
abundance during virus infection. J Exp Med
est actuellement controversé (15-17).
Hurez V et al 2003. Restricted clonal expressionof IL-2 by naive T cel s reflects differential
Cependant, Whitmmire et al, rapporte qu'une
dynamic interactions with dendritic cel s. J Exp
15. Haring JS & Harty JT 2006. Aberrant
signalisation direct de IFN-g favorise le
Med 198:123-132.
contraction of antigen-specific CD4 T cel s after
developpement de réponse mémoire CD8+
Hugues S et al 2004. Distinct T cel dynamics in
infection in the absence of g interferon or its
(17) Il est donc tentant de spéculer que le
lymph nodes during the induction of tolerance
receptor. Infect Immun 74:6252-6263.
défaut de mémoire observé dans les souris
and immunity. Nat Immunol 5:1235-1242.
16. Pearce EL & Shen H 2007. Generation of CD8 T
ICAM-1-/- pourrait être due à une production
Mempel TR et al 2004. T-cel priming by
cel memory is regulated by IL-12. J Immunol
réduite d'IFN-g pendant la réponse primaire.
dendritic cel s in lymph nodes occurs in three
L'absence de contacts stables entre les
distinct phases. Nature 427:154-159.
17. Whitmire JK et al 2007. Direct interferon-g
lymphocytes T et les cellules dendritiques
Mil er MJ et al 2002. Two-photon imaging of
signaling dramatical y enhances CD4+ and
corrèle avec une réponse immune CD8+
lymphocyte motility and antigen response in
CD8+ T cel memory. J Immunol 179:1190-
altérée dans deux systèmes expérimentaux :
intact lymph node. Science 296:1869-1873.
un modèle d'immunisation forte (DEC:OVA +
Munz C et al 2005. Dendritic cel maturation by
18. Schmits R et al 1996. LFA-1-deficient mice show
aCD40) et un modèle tumoral (tumeur
innate lymphocytes: coordinated stimulation of
normal CTL responses to virus but fail to reject
exprimant OVA) (8). La faible survie des
innate and adaptive immunity. J Exp Med
immunogenic tumor. J Exp Med 183:1415-1426.
lymphocytes T CD8+ observée en absence
d'ICAM-1 pourrait expliquer l'absence de
■ ■ ■
SFI ACTUALITÉS 20
B rèves suite
Le système immunitaire a pour poumon et correspond donc à un candidat
fonction principale le maintien de
prometteur pour des approches vaccinales.
l'intégrité du soi. Bien que son rôle
L'identification d'Ag partagés associés aux
majeur soit l'élimination des agents infectieux,
carcinomes pulmonaires et aux MTC
son implication dans le contrôle de la
permettrait d'améliorer les stratégies d'immu-
progression tumorale, bien que longtemps
nothérapies antitumorales actuelles (5, 6).
controversée, est maintenant établie. La
Par ailleurs, nos études fonctionnelles
première évidence qu'une manipulation dusystème immunitaire peut conduire à une
réalisées grâce au clone CTL spécifique de lappCT (Heu161) ont montré qu'une surexpres-
régression de cancers établis ou demétastases fut apportée par l'administration
sion du gène CALCA était indispensable à la
d'interleukine (IL)-2 à des patients atteints de
reconnaissance de la cible tumorale réduisant
TUMORAL PARTAGÉ cancer du rein ou de mélanome. Les progrès ainsi les risques d'autoimmunité. De plus, ce
récents de l'immunologie cellulaire et
clone T est capable de reconnaître et de lyser
ISSU DU PEPTIDE
moléculaire ont permis de mettre en évidence
des lignées de MTC et de carcinomes
le rôle des lymphocytes T cytotoxiques (CTL ;
pulmonaires allogéniques HLA-A2+ expri-
SIGNAL DE LA
CD8+) et auxiliaires (Th ; CD4+) dans le rejet
mant fortement le gène CALCA. La lyse est
des tumeurs et leurs mécanismes de
cependant moins efficace que dans le cas des
PRÉPROCALCITONINE reconnaissance de l'antigène (Ag). Ces cellules autologues (4). Ceci pourrait être dû à
lymphocytes reconnaissent par l'intermédiaire
une altération de l'expression de la E-
ET APPRÊTÉ DANS
de leur récepteur T (TCR) des peptides
cadhérine à la surface de ces cellules
antigéniques associés au complexe majeur
tumorales. En effet, nous avons récemment
LE RETICULUM
d'histocompatibilité (MHC) présents à la
montré que cette molécule d'adhésion
surface des cellules cibles. L'identification du
favorise la lyse induite par le TCR grâce à soninteraction avec l'intégrine aEb7, présente à la
premier Ag tumoral dans le mélanome parl'équipe de Thierry Boon en 1991 (1) a ouvert
surface des TIL (7).
PAR LE SIGNAL
la porte à de nouvelles perspectivesd'immunothérapie antitumorale. L'immuno-
Nous avons identifié la séquence nucléo-
thérapie utilisant des peptides tumoraux
tidique minimale codant le peptide antigé-
PEPTIDASE ET LE
comme agents thérapeutiques permet
nique ppCT reconnu par le clone CTL. Cette
d'activer et de diriger spécifiquement la
séquence de 90 acides nucléiques est
réaction immunitaire contre la tumeur.
localisée dans l'exon 2 du gène CALCA,commun à la CT et au CGRP, qui code le
PEPTIDASE
Nos travaux antérieurs ont clairement
Peptide Signal de la ppCT (8). L'épitope
démontré que le cancer du poumon est
reconnu par le clone CTL est un décamère
immunogène, capable d'induire une réponse
(ppCT16-25: VLLQAGSLHA) localisé dans la
T cytotoxique spécifique. Nous avons observé
région C-terminale du Peptide Signal. Il a été
Faten El Hage
une infiltration de la majorité des tumeurs
rapporté que des Séquences Signal sont àl'origine de peptides antigéniques restreints
bronchiques analysées par des lymphocytes TCD8+ réactifs vis-à-vis de la tumeur autologue.
par les molécules de classe I du MHC
L'établissement de plusieurs couples
reconnus par des lymphocytes T CD8+ (9-11).
effecteurs cytotoxiques/cibles tumorales
Néanmoins, les mécanismes exacts impliqués
bronchiques nous a permis d'étudier la
dans la génération de ces peptides restent
réponse T spécifique antitumorale et
encore méconnus. Un Peptide Signal, de 15 à
Inserm Unité 753, Institut Gustave Roussy,
d'identifier les Ag tumoraux reconnus (2-4).
50 résidus de longueur en général, a pour
Parmi ces Ag, l'Ag tumoral codé par le gène
fonction principale de diriger les protéines
CALCA qui code la calcitonine (CT) et le «
sécrétées vers le réticulum endoplasmique(RE) et de permettre leur insertion dans sa
calcitonin-gene-related peptide » (CGRP). LaCT est une hormone de 32 acides aminés (aa),
membrane. Il comprend 2 régions polaires n
produite en faibles quantités par les cellules
et c correspondant respectivement aux
parafolliculaires (cellules C) de la thyroïde,
domaines N- et C-terminaux, séparées par
dont le précurseur protéique est la
une région centrale hydrophobe, h. Son
préprocalcitonine (ppCT). Nous avons montré
orientation est de type I quand la région n est
pour la première fois que la ppCT correspond
dirigée vers le RE et de type II (comme la
à une cible antigénique de la réponse
ppCT) quand la région n est cytoplasmique.
immune adaptative dans un carcinome
Un Peptide Signal dont l'orientation est de
bronchique humain (4). Des expériences de
type II est clivé du côté C-terminal par la
PCR quantitatives en temps réel (Taq-Man)
Signal Peptidase (SP), un complexe de 5 pro-
ont révélé que le gène CALCA est surexprimé
téines du RE dont 2 sérines protéases (12).
dans la lignée (IGR-Heu) et la tumeur
Une deuxième coupure est alors susceptiblede survenir au niveau de la bicouche lipidique
autologues, dans plusieurs lignées etprélèvements de carcinomes bronchiques à
du RE par une protéase aspartique
petites cellules (SCLC) et non à petites cellules
membranaire, la Signal Peptide Peptidase
(NSCLC) ainsi que dans les carcinomes
(SPP), comportant 7 à 9 domaines trans-
médullaires de la thyroïde (MTC). L'Ag codé
membranaires putatifs (13). De manière
par le gène CALCA est le premier Ag de
théorique, les coupures réalisées par la SP et
différenciation identifié dans le cancer du
■ ■ ■
suite page 20
SFI ACTUALITÉS 21
Figure. Mécanisme d'apprêtement de l'épitope tumoral ppCT
Le peptide antigénique est issu du Peptide Signal de la ppCT.
van der Bruggen P et al 1991. A gene encoding
Après sa traduction, le Peptide Signal s'insère au niveau de la
an antigen recognized by cytolytic T lymphocytes
membrane du RE orientant son extrémité N-terminale vers le
on a human melanoma. Science 254:1643-7.
cytoplasme. Cet ancrage, dit de type II, permet son clivage par la
Echchakir H et al 2001. A point mutation in the
SP du côté C-terminal et par la SPP du côté N-terminal. Cette
a-actinin-4 generates an antigenic peptide
dernière coupure libère l'épitope ppCT dans le RE, où il est chargé
recognized by autologous cytotoxic T
sur les molécules HLA-A2. Les complexes MHC-peptide sont
lymphocytes on a human lung carcinoma.
ensuite véhiculés à la surface de la cellule tumorale et présentés aux
Cancer Res 61:4078-83.
lymphocytes T CD8+ spécifiques. En revanche, le protéasome, les
Mami-Chouaib F et al 2002 Antitumor cytotoxic
molécules TAP et les amino-peptidases cytosoliques et du RE ne
T-lymphocyte response in human lung
jouent aucun rôle dans la génération de ce peptide.
carcinoma: identification of a tumor-associatedantigen. Immunol Rev 188: 114-21.
El Hage F et al 2008 Preprocalcitonin signalpeptide generates a cytotoxic T lymphocyte-defined tumor epitope processed by aproteasome-independent pathway. Proc NatlAcad Sci USA 105:10119-10124.
Chang G C et al 2005. A pilot clinical trial ofvaccination with dendritic cel s pulsed withautologous tumor cel s derived from malignantpleural effusion in patients with late-stage lungcarcinoma. Cancer 103:763-771.
Haupt K et al 2001. Induction of a cel ular andhumoral immune response againstpreprocalcitonin by genetic i: a potential newtreatment for medul ary thyroid carcinoma.
Endocrinology 142: 1017-1023.
Le Floc'h A et al 2007 aEb7 integrin interactionwith E-cadherin promotes antitumor CTLactivity by triggering lytic granule polarizationand exocytosis. J Exp Med 204: 559-570.
Le Moul ec JM et al 1984. The complete sequenceof human preprocalcitonin. FEBS Lett 167:93-97.
Hunt DF et al 1992. Characterization ofpeptides bound to the class I MHC moleculeHLA-A2.1 by mass spectrometry. Science255:1261-1263.
■ ■ ■
10. Henderson RA et al 1992. HLA-A2.1-associated
la SPP dans un Peptide Signal sont capables
de 30 aa (codé par les 90 acides nucléiques
peptides from a mutant cel line: a second
de générer 2 variétés de fragments, les
de l'exon 2), incluant les régions h, c et 13
pathway of antigen presentation. Science255:1264-1266.
fragments n-h et les fragments h-c libérés
résidus de la proCT, est nécessaire à l'ancrage
11. Hombach J et al 1995. Strictly transporter of
respectivement dans le cytosol et le RE. Dans
du Peptide Signal dans la membrane du RE et
antigen presentation TAP-dependent
le cytosol, une prise en charge des peptides
à l'apprêtement du peptide antigénique.
presentation of an immunodominant cytotoxic
n-h par les protéasomes et les molécules TAP
T lymphocyte epitope in the signal sequence of
(transporter associated with Ag processing)
Enfin, nous avons démontré que ce
a virus protein. J Exp Med 182:1615-1619.
n'est pas exclue. Parmi ces derniers peptides,
mécanisme d'apprêtement impliquant la SP
12. Dalbey RE et al 1997. The chemistry and
les épitopes issus des molécules de classe I
et la SPP n'est pas restreint aux cellules
enzymology of the type I signal peptidases.
classiques du MHC qui sont présentés par les
tumorales, mais peut également avoir lieu
Protein Sci 6: 1129-1138.
molécules non-classiques HLA-E (14). En effet,
dans plusieurs cellules normales, en particulier
13. Martoglio B & Dobberstein B 1998. Signal
l'expression des molécules HLA-E à la surface
dans les DC (4). Un avantage majeur de ce
sequences: more than just greasy peptides.
des cellules, nécessite des nonamères pepti-
mécanisme est son indépendance des protéa-
Trends Cel Biol 8:410-415.
diques issus des Peptides Signal des molé-
somes et des molécules TAP. En effet, les DC
14. Anderson K et al 1991. Endogenously
cules HLA-A, B et C, dont la génération
expriment l'immunoprotéasome qui, bien que
synthesized peptide with an endoplasmicreticulum signal sequence sensitizes antigen
dépend des clivages respectifs par la SP et la
bénéfique pour la génération de certains
processing mutant cel s to class I-restricted cel -
SPP puis par le protéasome. L'interaction des
peptides antigéniques (16), reste défavorable
mediated lysis. J Exp Med 174:489-492.
HLA-E avec les récepteurs inhibiteurs CD94/
à l'apprêtement d'autres épitopes dont la
15. Braud V M et al 1998. HLA-E binds to natural
NKG2, exprimés par les NK et certains
génération est dépendante du protéasome
kil er cel receptors CD94/NKG2A, B and C.
lymphocytes T, bloque leur activité cytoto-
(17). Ce mécanisme présente également
Nature 391:795-799.
xique (15). Concernant les peptides issus des
l'avantage de contourner l'obstacle que
16. Van Hal T et al 2000. Differential influence on
fragments h-c, ils sont libérés directement
constitue un échec de la reconnaissance et de
cytotoxic T lymphocyte epitope presentation
dans le RE où ils ont un accès direct aux
l'élimination des tumeurs déficientes pour les
by control ed expression of either proteasome
molécules de classe I du MHC. Nous avons
molécules TAP par les CTL spécifiques (18).
immunosubunits or PA28. J Exp Med 192:483-494.
montré que l'épitope ppCT
17. Morel S et al 2000. Processing of some
16-25 est le premier
De plus, dans ces conditions d'apprêtement,
exemple de cette catégorie de peptides et
une immunothérapie antitumorale ciblée
antigens by the standard proteasome but not
démontré pour la première fois l'implication
pourrait tout à fait être associée à des inhibi-
by the immunoproteasome results in poor
de la SP et la SPP dans sa génération, en
teurs de protéasomes, dont l'efficacité a été
presentation by dendritic cel s. Immunity
clivant respectivement ses extrémités C- et N-
prouvée (19). En conclusion, l'épitope tumoral
18. Chen HL et al 1996. A functional y defective
terminales. De plus, grâce à des inhibiteurs
ppCT16-25, de par sa large surexpression, sa
al ele of TAP1 results in loss of MHC class I
spécifiques, nous avons démontré que son
spécificité tissulaire et son mode d'apprête-
antigen presentation in a human lung cancer.
apprêtement est indépendant des protéa-
ment, constitue un candidat prometteur pour
Nat Genet 13:210-213.
somes et des molécules TAP (Figure). Il est
des approches vaccinales ciblées dans les
19. Adams J 2004. The proteasome: a suitable
important de noter qu'une séquence minimale
carcinomes bronchiques et les MTC.
antineoplastic target. Nat Rev Cancer 4:349-360.
■ ■ ■
SFI ACTUALITÉS 22
foxp3+ mais pas par les CD4+. Par conséquent,en créant un hétérodimère p35/EBI-3 baptiséIL-35, ils ont montrer que cette cytokineconfère une activité régulatrice sur les CellulesT naïves in vitro et supprime la proliférationdes cellules T. De plus, cette nouvelle
cytokine protége des maladies inflammatoiresde l'intestin in vivo.
IN HEALTH AND
Comme chaque année la
Plusieurs travaux sur différents récepteurs
d'Immunologie offre une
solubles de cytokines m'ont particulièrement
dizaine de bourses à de jeunes
intéressé. L'équipe de S. Rose-John (Kiel,
Allemagne) a étudié le récepteur soluble de
immunologistes français, leur
l'IL-6, sIL-6R, qui, fusionné à l'IL-6, forme une
permettant de participer à des
Inserm U892, Nantes
hyper-IL-6. Cette hyper cytokine est capable
de trans-signalisation, c'est-à-dire de stimuler
des cellules n'exprimant pas le récepteur
d'immunologie et d'y présenter
membranaire IL-6R et que l'IL-6 seule ne peut
leurs travaux. En contrepartie, les
activer. En utilisant une protéine gp130/Fcsoluble, ils ont démontré l'implication de la
bénéficiaires de ces bourses
trans-signalisation par l'IL-6 complexée avec
s'engagent à préparer un compte-
le sIL-6R dans la progression de différentes
rendu des point forts,
maladies inflammatoires chroniques etcancers. De plus, ils ont montré l'existence
"immunologiquement" retenus,
naturelle d'une gp130 soluble capable
du congrès auquel ils ont participé.
d'inhiber la trans signalisation de l'IL-6permettant ainsi d'étudier le rôle de ce modede signalisation plus particulièrement dans les
Les résumés les plus significatifs
des Congrès :
Un récepteur soluble de l'IL-15, sIL-15Ra, a été
• Cytokines in health and disease,
récemment découvert chez la souris par
• 2nd World Immune Regulation
l'équipe de S. Bulfone-Paus (Borstel,
Allemagne), et chez l'homme par l'équipe de
Y. Jacques (Nantes, France). Le cristal du
• FASEB Summer Research
complexe de l'IL-15 avec sa chaîne a : IL-15Ra
Conference "Immunoreceptors",
à été présenté par S. Ikemizu (Kumamoto,
Japon) montrant la complémentarité
• le XXIIe International Congress of
électrostatiques et géométrique de l'IL-15 et
the Transplantation Societies,
de l'IL-15Ra. Ce cristal montre également lapossibilité de la signalisation en trans de l'IL-
• le 2e colloque d'Oléron
15. Il émet également l'hypothèse que ce
"Lymphocytes B normaux et
mode de signalisation pourrait être possible
pour l'IL-2.
sont publiés dans ce bulletin.
Le congrès, organisé par l'Internatio-
nal Cytokine Society (ICS), s'estdéroulé du 26 au 31 Octobre 2007 à
W. Leonard (NIH, Washington DC) nous a
San Francisco (Californie). Il a rassemblé de
présenté l'IL-21, une nouvelle cytokine de la
nombreux participants, assistant à près de
famille de l'IL-2, proche de l'IL-15. Il a montré
400 présentations orales et posters, ayant
une coopération IL-21 / IL-4 dans la régulation
pour sujet commun, les cytokines en immuno-
de la fonction des cellules B in vivo grâce à
cancérologie et pathologies. De nombreuses
des souris double-KO pour le IL-21R et l'IL-4.
L'équipe de M. Collins (Cambridge, MA) a
présentations ont retenu mon attention dont
étudié l'effet d'un récepteur soluble sIL-
certaines sont résumées ci-dessous.
21R/Fc pour bloquer la voie IL-21, et montrequ'il réduit l'inflammation, en vue d'un
Une étude intéressante sur une nouvelle cyto-
traitement potentiel de la polyarthrite
kine a été menée par l'équipe de W. Collison
(Menphis, USA). Cette nouvelle cytokine faitpartie de la famille IL-12. En effet, l'IL-12 est
Pour de plus amples informations sur ce
composée des sous-unitées p35 et p40. Dans
congrès, je vous invite à naviguer sur le site
cette même famille, L'IL-27 comporte les
www.cytokines2007.org où vous trouverez
sous-unitées EBI-3 (IL-27b) et p28. Cette
tous les résumés des conférences ainsi que les
équipe à montrer que les sous-unitées p35 et
posters des différents travaux présentés.
EBI-3 sont fortement exprimées par les Treg
SFI ACTUALITÉS 23
C OMPTEs-RENDUS suite
mucosales favorisent particulièrement la
Caractéristiques des cellules T
formation des cellules T régulatrices et sont
régulatrices et des cellules Th17
incapables d'induire la différenciation descellules Th17. Cette observation est associéeà l'expression élevée de l'enzyme RALDH
Le congrès s'est ouvert sur un thème très en
(nécessaire au catabolisme de l'acide
vogue à l'heure actuel : l'étude du dévelop-
rétinoïque) au niveau de ces cellules
pement des cellules T régulatrices et des
dendritiques, en comparaison aux cellules
cellules Th17. Anjana Rao (Boston, USA) a
spléniques. En outre, des cellules dendriti-
débuté la session en montrant le rôle
ques ganglionnaires issues de souris dépour-
essentiel des voies de signalisation « Calcium/
vues en vitamine A sont inaptes à générer des
NFAT » dans le développement et la fonction
cellules régulatrices et à supprimer la
des lymphocytes T régulateurs. En effet, lors
différenciation des lymphocytes Th17.
de l'activation des lymphocytes T, les senseurs
Cependant, de façon contradictoire, Shizuo
calciques du réticulum endoplasmique (STIM1
Akira a affirmé quant à lui qu'une concentra-
2nd WORLD IMMUNE
et STIM2) permettent l'influx du calcium dans
tion faible d'acide rétinoïque peut agir
REGULATION MEETING
le cytoplasme, entrainant l'activation du
comme un régulateur positif dans la formation
facteur de transcription NFAT (déphospho-
des cellules Th17. D'après lui, les cellules
rylation). Celui-ci entre alors dans le noyau,
dendritiques de la lamina propria TLR5+
coopère avec le facteur de transcription
expriment spécifiquement l'enzyme RALDH et
Foxp3 et réduit la production d'IL-2. Les
ont la propriété d'induire la formation des
cellules T dépourvues en protéines STIM1 ou
cellules Th17. Ainsi, le rôle de l'acide
STIM2 présentent une translocation nucléaire
Hôpital Necker, Paris
rétinoïque dans la balance Foxp3/RORgt
réduite de NFAT, entrainant un phénotype
demeure aujourd'hui complexe et controversé.
auto-immun lympho-prolifératif, associé à une
déficience sélective en cellules T régulatrices.
Cellules déterminantes dans
Après exposition des avancées thérapeu-tiques d'un anticorps anti-IL-6R dans l'arthrite
juvénile, Tadamitsu Kishimoto (Osaka,
Japon) a rappelé le pouvoir inhibiteur de l'IL-6
Sur l'ensemble du congrès, l'intérêt des
sur le facteur Foxp3 (protéine associée aux
chercheurs pour les cellules dendritiques a fait
cellules régulatrices), l'implication de cette
l'objet de nombreuses interventions sur le
cytokine dans la différenciation des cellules
thème de l'immunorégulation. Les travaux de
Th17 (en association avec le TGF-b), et son
Yong-Jun Liu (Houston, USA) ont révélé
rôle délétère dans le développement des
notamment l'importance de la cytokine TSLP(thymic stromal lymphopoietin) dans la
maladies auto-immunes. Il a ensuite présentéun nouveau facteur de transcription nécessaire
régulation de la différenciation des cellules T
dans l'induction des cellules Th17, le récepteur
par conditionnement de la maturation des
nucléaire aryl hydrocarbone (Ahr), induit en
cellules dendritiques. En effet, ces dernières
présence d'IL-6 et de TGF-b. Cette molécule
une fois activées par le TSLP, induisent des
favorise indirectement l'expression de la
cellules Th2 inflammatoires en produisant des
molécule ROR-g nécessaire à la production
cytokines pro-allergiques (eotaxine-2, TARC,
d'IL-17, en bloquant les protéines inhibitrices
MDC) et en exprimant la molécule polarisante
STAT1 (activée par l'IFN-g et l'IL-27) et STAT5
OX40L. Celle-ci favorise la sécrétion de
(activée par l'IL-2).
cytokines de type Th2, telles que l'IL-4, maisbloque la production d'IL-10 par les cellules T
Le congrès s'est ensuite poursuivi sur le
régulatrices. Ainsi, les cellules dendritiques
Le 2ème congrès international des thème des mécanismes moléculaires à stimulées par le TSLP augmentent les
Régulations Immunes s'est déroulé
l'interface entre le développement des
réactions immunes et vont à l'encontre de la
du 17 au 20 mars 2008 à Davos,
cellules T régulatrices et celui des cellules
Suisse. Organisé par l'institut de recherche
Th17. Deux présentations ont attiré mon
suisse SIAF (Swiss Institute of Allergy and
attention car elles ont fait l'objet d'une
L'équipe de Jacques Banchereau (Dallas,
Asthma Research) et l'université de Zürich, ce
controverse entre deux intervenants, Hilde
USA) s'intéresse à l'étude des différentes
congrès a regroupé 52 interventions princi-
Cheroutre (La Jolla, USA) et Shizuo Akira
sous-populations de cellules dendritiques,
pales, 48 présentations orales courtes et
(Osaka, Japon). En effet, Hilde Cheroutre
cible idéale pour de nouveaux vaccins
248 posters. Il s'est focalisé cette année sur les
nous a rapporté ses travaux tout récemment
antitumoraux. Il semble évident qu'une
cellules régulatrices et Th17, et s'est articulé
publiés sur le rôle direct de l'acide rétinoïque
parfaite connaissance des populations
selon trois grands axes : le développement et
dans la balance Foxp3/RORgt. Ce rétinoïde
dendritiques est primordiale avant leur
les caractéristiques des cellules T régulatrices
dérivé de la vitamine A a la capacité de
utilisation dans le cadre d'immunothérapie
et Th17, les cellules déterminantes dans
supprimer le facteur RORgt (caractéristique
cancéreuse, car chacune présente des
l'immunorégulation, et les pathologies
des cellules Th17) et de favoriser l'expression
spécificités fonctionnelles. A titre d'exemple,
immunitaires. Sans pouvoir vous résumer
de Foxp3 (caractéristique des cellules T
les cellules dendritiques interstitielles
toutes les conférences auxquelles j'ai pu
régulatrices). En guise d'implication physiolo-
favorisent plutôt l'immunité humorale, tandis
assister, je vais néanmoins vous faire part des
gique, l'équipe d'Hilde Cheroutre a remarqué
que les cellules de Langerhans sont des
points forts de ce congrès.
que les cellules dendritiques ganglionnaires
activateurs puissants des cel ules T cytotoxiques.
SFI ACTUALITÉS 24
En outre, Bali Pulendran (Atlanta, USA) a
Finalement, différents intervenants ont
dépendant de la production d'IL-10 par les
décrit une population de macrophages
apporté une vision plus large des mécanismes
cellules T CD4+ des souris receveuses ; l'IL-10
CD11b+ F4/80+ CD11c- de la lamina propria
d'immunorégulation. Alors que l'inhibition
sécrétée par les cellules transférées elles-
exprimant de l'IL-10, de l'acide rétinoïque et
des lymphocytes T par des cellules ou des
mêmes n'étant pas nécessaire à la suppres-
du TGF-b, qui favorise la différenciation de
cytokines immunosuppressives est très
sion de l'asthme.
cellules T régulatrices Foxp3+ (en accord avec
étudiée par les immunologistes, d'autres
les travaux de l'équipe d'Hilde Cheroutre) ;
chercheurs s'intéressent aux mécanismes
Dans le cadre de maladies auto-immunes,
tandis qu'à l'inverse, les cellules dendritiques
régulateurs intrinsèques. Ainsi, de façon
Nath Maini Ravinder (Londres, UK) nous a
CD11b+ de la lamina propria favorisent la
brève, je souhaite vous signaler l'intervention
exposé que le TNF-a joue un rôle primordial
production d'IL-17. L'interaction dynamique
de Richard Blumberg (Boston, USA) sur la
dans la production d'IL-1, d'IL-6, d'IL-8 et de
entre ces deux sous-populations influence
molécule CEACAM-1 (carcinoembryonique
GM-CSF. L'administration d'anti-TNF-a à des
donc la balance entre l'activation immune et
antigen adhesion molecule-1). Celle-ci est
patients atteints d'arthrite rhumatoïde, réduit
la tolérance.
exprimée spécifiquement par les lymphocytes
l'inflammation et amplifie les réponses
T du placenta, qui s'associe au complexe
régulatrices (Foxp3), ce qui ouvre de belles
Bart Lambrecht (Gent, Belgique) qui
TCR/CD3, induit la déphosphorylation du
perspectives dans le traitement des patients
s'intéresse depuis de nombreuses années aux
CD3 et inhibe l'activation de ces cellules.
auto-immuns. De la même façon, Robert
inflammations pulmonaires, nous a ensuite
Charles Garrison Fathman (Stanford, USA)
Coffman (Berkeley, USA) a présenté comment
présenté un exposé sur les nouveaux
nous a quant à lui montré le rôle de la ligase
les inhibiteurs des récepteurs TLR peuvent
mécanismes dans l'asthme allergique. De
GRAIL (anergy-associated E3 ubiquitin ligase)
également contrôler les maladies auto-
façon intéressante, des signaux endogènes
dans la maintenance de la tolérance
immunes. A titre d'exemple, des auto-
contrôlent l'activation des cellules dendriti-
périphérique des cellules T CD4 auto-réactifs,
anticorps spécifiques à l'ARN ou l'ADN du soi,
ques, population essentielle dans l'initiation et
en facilitant la dégradation de protéine telle
ligands des récepteurs TLR7 et TLR9, sont
la maintenance des réponses T. Tandis que
que le CD40L. Enfin, nous avons pu assister à
détectés dans le cas du lupus, maladie auto-
l'acide urique ou les adjuvants utilisés dans les
l'exposé de Linde Meyaard (Utrecht, Pays-
immune systémique. La mise au point
protocoles d'induction de l'asthme (Alum),
Bas) sur le récepteur LAIR-1 (Leukocyte-
d'inhibiteur de ces deux TLR offre une
induisent la maturation des cellules dendriti-
associated Ig-like receptor) qui interagit avec
perspective thérapeutique afin de réduire
ques ; des signaux anti-inflammatoires
le collagène des matrices extracellulaires. Il
l'inflammation chronique chez les patients
comme les prostaglandines, suppriment leur
permet de prévenir les réactions immunes
fonction. Une meilleure connaissance de ces
excessives ou les maladies auto-immunes, en
différents signaux endogènes fournirait des
inhibant les fonctions des cellules immunitai-
Pour finir, je soulignerai le fait que les trois
cibles de thérapies anti-inflammatoires.
res, via son segment ITIM (immune-receptor
séances de posters ont eu un grand succès,
tyrosine based inhibition motifs). L'action de
faisant l'objet de longues discussions animées
Enfin, concernant les cellules dendritiques,
LAIR-1 est contre-balancée par la présence
entre les participants. Les différents workshops
l'intervention de Polly Matzinger (Bethesda,
compétitive de la protéine soluble LAIR-2,
de début d'après-midi ont également permis
USA) a été particulièrement appréciée par les
produite par les cellules T CD4+ activées, qui
à des jeunes chercheurs de présenter leurs
congressistes. Elle a attiré notre attention
cible les mêmes ligands.
travaux. Le dernier workshop du congrès
avec humour, sur le fait que c'est le tissu qui le
consacré aux cellules productrices d'IL-17 fut
plus souvent contrôle la tolérance et les
pour moi l'occasion de présenter mon travail
modes d'activation des cellules immunitaires.
Les pathologies immunitaires et
de thèse effectué au sein du laboratoire
Le comportement d'une cellule dendritique
les découvertes thérapeutiques
CNRS UMR 8147 (Paris, France). Nous avons
est hautement dépendent du tissu où elle vit
en effet identifié une nouvelle sous-
et des cellules T qu'elle rencontre.
Lors de la session sur les pathologies
population de lymphocytes iNKT (invariant
immunitaires, les différents intervenants ont
Natural Killer T) capable de sécréter
Autres éléments régulateurs exposés durant
discuté des axes de recherche susceptibles
massivement de l'IL-17, impliquée dans la
ce congrès : les cellules NK et les neutrophiles.
d'apporter de nouvelles perspectives théra-
neutrophilie des voies aériennes.
Marco Colonna (Saint-Louis, USA) nous a
peutiques. Raif Geha (Boston, USA) a
présenté une sous-population de cellules NK
examiné les mécanismes de l'inflammation
Enfin, je ne peux finir sans remercier la Société
(« NK22 »), non cytolytique, possédant des
allergique cutanée telle que la dermatite
Française d'Immunologie qui m'a alloué une
fonctions régulatrices. Induites par la
atopique, associée à l'induction de réponses
aide financière me permettant de participer à
présence d'IL-23, ces cellules produisent de
de type à la fois Th2 et Th17 et favorisée par
ce congrès international. Celui-ci fut très
l'IL-22, de l'IL-26 et du LIF (Leukemia Inhibitor
un large panel de cytokines telles que l'IL-10,
agréable et enrichissant puisqu'il a permis,
Factor), et ciblent les cellules épithéliales en
l'IL-6, le TGF-b et l'IL-23. Une meilleure
dans un cadre enneigé, de faire le point sur
induisant la sécrétion d'IL-8 et d'IL-10.
connaissance de ces facteurs pourrait
les connaissances actuelles concernant les
permettre le contrôle des pathologies
Marco Cassatella (Vérone, Italie) a expliqué
allergiques cutanées, comme c'est le cas pour
comment les neutrophiles peuvent également
les maladies des voies aériennes d'origine
réguler les réactions immunitaires. Ils
allergique auxquelles s'est intéressée Claire
produisent pour cela des cytokines pro-
Llyod (Londres, UK). Celle-ci nous a montré
inflammatoires et des chimiokines (IL-8, GRO,
durant son exposé que le transfert de cellules
ENA-78, GM-CSF, G-CSF, TNF-a, IL-1,
T régulatrices CD4+ CD25+ spécifiques de
MIP,…), permettant le recrutement d'un
l'allergène a un effet thérapeutique vis-à-vis
grand nombre de cellules immunitaires. Ils
de l'infiltration éosinophilique et de la
sont également capables d'influencer la
sécrétion de mucus détectées chez des souris
maturation et l'activation des cellules
asthmatiques, puisqu'il réduit les réponses de
dendritiques, par contact cellulaire direct, en
type Th2 dans les poumons. Cet effet est
favorisant le profil Th1.
SFI ACTUALITÉS 25
C OMPTEs-RENDUS suite
giques. Wolf Fridman a présenté des résultats
induite après activtion du Fc eRI par l'anti-
très intéressants sur la réponse immunitaire au
gène. Ils ont montré que Fyn serait impliqué
cours des cancers. Son équipe a mis en
dans la régulation du flux calcique induit par
évidence une corrélation entre l'infiltration de
le FceRI après stimulation par l'antigène par
lymphocytes T CD8+ dans les tumeurs et le
un mécanisme encore inconnu.
pronostic clinique dans trois types de cancers
FASEB SUMMER
humains (colorectal, plumonaire et lymphoïde
Certains groupes ont apporté de nouvelles
intra-occulaire). D'autre part, ils ont observés
informations sur la signalisation du TCR.
que l'orientation Th1 de la réponse immunitaire
Etienne Gagnon du laboratoire de Kai
des LT mémoires dans la tumeur était
Wucherpfenning (Havard medical school) a
favorable à l'absence d'invasion métastatique.
mis en évidence par des techniques de FRETque la portion intracellulaire de la chaine z du
La première session du congrès, sur la struc-
co-récepteur CD3 du TCR était étroitement
ture et la fonction des immunorécepteurs et
associée avec la membrane plasmique dans
des TLR, a porté sur des études structurales
des conditions de repos. Un motif polyba-
importantes sur les « Ig binding proteins » et
sique de la région intracellulaire de CD3z
UMR CNRS 8619, Université Paris Sud XI,
les « FcR binding proteins » qui nous ont
interagit avec les phospholipides et masque
montré la diversité des protéines capables de
ainsi les motifs ITAM. L'activation du TCR et
lier les immunoglobulines (Ig). Jenny Wood
du CD3 induit un changement structural qui
(University of Dundee, UK) a présenté son
libère le domaine cytoplasmique du CD3z de
travail sur la protéine FgBP (Fibrinogen
la membrane et expose les motifs ITAM qui
Binding Protein) de la bactérie Streptococcus
sont ainsi disponibles pour la phosphorylation
equi qui infecte le cheval. Cette protéine
par Lck. Karsten Sauer (Scripps Institute, La
bactérienne est capable de se lier aux Ig de
Jolla) a présenté le rôle de la kinase ItpkB qui
cheval et inhibe ainsi la liaison des Ig aux FcR
transforme l'IP3 en IP4 dans la signalisation du
ce qui constitue une voie d'échappement
TCR et dans la sélection positive des lympho-
pour cette bactérie. Peter Sun (NIH, NIAID) a
cytes. La fixation d'une molécule d'IP4 sur la
présenté la structure tridimensionnelle du
kinase Itk impliquée dans la signalisation
complexe entre la protéine SAP (Serum
calcique du TCR faciliterait son association à
Amyloid Protein) et le récepteur FcgRIIa. SAP
la membrane plasmique via l'association de
appartient à la famille des pentraxines qui
son domaine Plekstrin au PIP3 membranaire.
sont des composants majeurs de la réaction
En absence de ItpkB et donc d'IP4, la
de phase aigüe. Les pentraxines sont
signalisation calcique serait trop faible et le
capables de se lier aux FcgR et d'activer la
signal induit par le TCR ne permettrait pas la
voie des FcR. Ces protéines entrent en
sélection positive des lymphocytes. Gary
compétition avec les Ig pour la liaison aux FcR
Goretsky (University of Pennsylvania) nous a
car leurs sites de reconnaissance sur les FcR
parlé du rôle différentiel de la molécule
sont chevauchants. Ces protéines semblent
adaptatrice SLP-76 dans la signalisation du
très importantes car elles permettent un
TCR et des intégrines. SLP-76 forme des amas
« crosstalk » entre l'immunité innée et adapta-
(clusters) à la membrane après activation du
tive. David Segal (NIH, NCI) a également
TCR qui se dissipent rapidement et qui
présenté une élégante structure du récepteur
conduisent au recrutement de LAT dans les
TLR3 lié à l'ARN double brin.
microdomaines lipidiques, tandis que cesamas persistent après ligation des intégrines
Plusieurs présentations ont tenté d'apporter
et conduisent au recrutement de ADAP sans
des éléments sur l'activation des récepteurs
association aux microdomaines.
Le congrès FASEB auquel la SFI m'a FceR. Barbara Baird (Cornell University) a
présenté une technique originale de
permis de participer grâce à la géné-
D'élégants travaux ont confirmé les nouvelles
visualisation de la transphosphorylation des
théories sur la formation de la synapse
reuse bourse qui m'a été attribuée,
récepteurs FceRI par la kinase Lyn à l'aide de
immunologique. Les progrès de la microsco-
s'est tenu à New Haven dans l'état du
ligands solubles régulièrement espacés.
pie et l'utilisation du TIRFM (Total Internal
Connecticut aux États-Unis du 3 au 8 août
Diane Lidke (University of New Mexico) a
Reflection Fluorescence Microscopy) nous ont
2008. Ce congrès sur les Immunorécepteurs
réussi à observer en temps réel grâce à de
permis de voir dans différents modèles (TCR,
était organisé cette année par le Pr Catherine
des IgE couplées aux Quantum Dots, la
Michael Dustin ; BCR, Susan Pierce ; FceR,
Sautès-Fridman en collaboration avec le
diffusion des FceR dans la membrane et leur
Juan Riveira) la formation de « microclusters »
Pr Michael Dustin.
immobilisation suite à leur agrégation
de récepteurs puis leur focalisation au niveau
marquant la fin de la signalisation des
du centre de la synapse. Michael Dustin (New
Le congrès s'est ouvert sur une présentation
récepteurs. Le laboratoire de Juan Riveira
York university school of medicine) a montré
du Pr Wolf Fridman (Centre de recherche
(NIH, Bethesda) a montré par FRET les
que la signalisation du TCR avait lieu au
des cordeliers, Inserm U872, Paris) qui a
cinétiques d'activation et d'association au
niveau des microclusters très mobiles et que
rappelé que lors de sa création, ce congrès
Fc eRI des kinases Fyn et Lyn après
la formation du centre de la synapse
s'intéressait essentiellement aux récepteurs
aggrégation du FceRI par l'antigène. D'autre
correspondait à la terminaison de la
pour le fragment Fc des immunoglobulines
part, ils se sont intéressés aux souris défi-
signalisation. En effet, au cœur de la synapse,
(FcR) et qu'aujourd'hui le champ disciplinaire
cientes pour la kinase Fyn chez lesquelles la
les TCR sont ubiquitinylés par une E3 ligase
s'est élargi à tous les récepteurs immunolo-
dégranulation des mastocytes n'est plus
avant d'être internalisés.
SFI ACTUALITÉS 26
C OMPTEs-RENDUS suite
Enfin, de nombreux groupes ont montré le
périphérie de Tregs induites, 2 à 3 jours
rôle des FcR dans certaines pathologies. Dans
seulement après transplantation, dans un
l'allergie par exemple, Marc Daëron (Institut
modèle de tolérance induite par blocage de
Pasteur, Paris) a mis en évidence la capacité
la costimulation (anti-CD154 + MR1). Ces
de la bactérie commensale Lactococcus casei
Tregs induites « oranges » sont ensuite
à inhiber la dégranulation des mastocytes
retrouvées en très grand nombre dans les
activés. Lactococcus casei est capable
greffons tout comme les Tregs naturelles.
d'inhiber la signalisation calcique du Fc eRI
Le groupe de K. Wood (Oxford, UK) a
induite par les IgE ainsi que tous les signaux
INTERNATIONAL DE LA
présenté ses derniers travaux sur le rôle direct
d'activation en aval sans être internalisée et
SOCIÉTÉ DE
des lymphocytes T CD8 mémoires en
sans faire intervenir les TLR, NOD2 ou MyD88.
transplantation. Ils rapportent notamment un
Reinato Monteiro (Hôpital Bichat, U699,
rôle important de ces cellules dans le
Paris) a montré le rôle des motifs ITAM
recrutement de polynucléaires neutrophiles
inhibiteurs dans l'inflammation et l'infection.
(GR-1+), conduisant à une accélération des
Ses résultats montrent que le ciblage des
mécanismes de rejet. Cette communication
récepteurs FcaRI par des IgA monomériques
met surtout en avant que parallèlement aux
Inserm UMR 643, Nantes
conduit à la phos-phorylation partielle de la
stratégies thérapeutiques anti-T, il pourrait
chaîne g associée au FcaRI ce qui conduit au
être intéressant d'associer une stratégie de
recrutement de la phosphatase SHP-1 et à la
déplétion des neutrophiles, semblant jouer un
transduction d'un signal inhibiteur. A l'inverse,
rôle bien plus important que ce que l'ont
les IgA multimé-riques formant des immuns
pouvait supposer auparavant. Cependant il
complexes sont internalisées et activent la
convient pour les transplanteurs de considérer
signalisation activatrice des Fc
très sérieusement le risque de sur-immuno-
suppression d'une telle stratégie.
à une augmentation de l'inflammation. Cette
Le groupe de J. Shapiro (Alberta, Canada)
propriété est exploitée par E. coli qui est
qui avait montré à de nombreuses reprises
capable en interagissant avec FcgRIIa
que la récente sous-population lymphocytaire
d'induire le recrutement de SHP-1 menant à
T produisant l'IL-17 (Th17) est impliquée de
une signalisation inhibitrice n'augmentant pas
manière importante dans divers mécanismes
l'inflammation. Le même type de mécanisme
d'autoimmunité (ex : la neutralisation de l'IL-
(phosphorylation partielle menant au recrute-
17 chez les souris NOD prévient en partie
ment de SHIP-1) a également été rapporté
Le XXIIe Congrès International de la
Société de Transplantation (TTS), qui
l'apparition du diabète de type 1) ; ils
par John Cambier (University of Colorado,
s'est déroulé du 10 au 14 Août 2008 à
montrent ici les mêmes résultats mais cette
Denver) comme mécanisme d'induction de
Sydney, a présenté un programme scientifi-
fois-ci en neutralisant une autre cytokine de la
l'énergie des cellules B. Enfin, plusieurs
que très riche (plus de 2300 présentations sur
famille de l'IL-17, l'IL-25, qui semble tout aussi
intervenants (Jeanette Leusen University
4 jours) et de très grande qualité. Les
impliquée dans les mécanismes d'autoimmunité.
Utrecht, Netherlands ; Ronald Taylor
thématiques furent diverses et variées : les
Le groupe de XX. Zheng (Pittsburgh, USA) a
University of Virginia ; Jean-Luc Teillaud
nouveaux essais thérapeutiques cliniques, les
présenté ses travaux concernant l'existence
Centre de recherche des cordeliers, U872,
nouvelles molécules en transplantation
d'autres populations de lymphocytes T
Paris) ont montré par leur communication le
expérimentale, les nouvelles solutions de
régulateurs que les Tregs naturelles (CD25+
rôle crucial des FcR dans la thérapie par les
préservation d'organes, les avancées dans le
Foxp3+). Ils rapportent que des lymphocytes T
anticorps et la nécessité d'améliorer la
domaines de l'ischémie-reperfusion, mais
CD4+ peuvent être convertis en lymphocytes
réponse des FcR pour assurer l'efficacité de la
aussi les enjeux et questions éthiques
T double négatifs (CD4- CD8- CD3+) après
réponse cytotoxique dépendante des
concernant essentiellement le prélèvement et
prolifération induite par des cellules
anticorps dans les cancers.
l'attribution d'organes, et bien sûr de
dendritiques matures allogéniques ou
nombreuses sessions concernant les divers
syngéniques en présence d'IL-2 et d'IL-15.
En conclusion, ce congrès était extrêmement
aspects de l'immunologie de Transplantation.
Ces lymphocytes T double négatifs sont
intéressant et l'ensemble des présentations
Ce résumé fait état d'un certain nombre de
résistants à l'AICD (Activation-Induced Cell
(qui ne sont pas toutes résumées ici) a été très
points d'immunologie intéressants et pas
Death) et sont plus suppresseurs que les
enrichissant. Je retiendrais surtout que de
forcément spécifiques à la transplantation.
Tregs naturelles pour inhiber in vitro les ré-
nombreuses techniques d'imagerie ont
ponses allogéniques. Ils montrent également
apporté de nouveaux éléments dans la
que le transfert de ces cellules T double
visualisation et la compréhension des
Le groupe de T. Strom (Boston, USA) a
négatifs, générés ex-vivo, permet de prévenir
interactions protéiques impliquées dans la
présenté son nouveau modèle de souris
de manière efficace l'apparition du diabète
signalisation des immunorécepteurs. Enfin, les
transgéniques, utilisant la technologie de
de type 1 dans divers modèles murins.
immunorécepteurs restent des cibles essen-
« Knock-In » pour visualiser les lymphocytes T
tielles au cœur de nombreuses thérapies que
régulateurs (Tregs) naturels en vert (Foxp3-
Cellules dendritiques et costimulation
ce soit dans le domaine de l'allergie, de
GFP), alors que les lymphocytes T effecteurs
Le groupe de J. Reyes (Seattle, USA) a montré
l'inflammation et des maladies auto-immunes
naïfs apparaissent en rouge. Ce modèle
qu'une déficience dans le signal PD-L1 (souris
ou dans la thérapie anti-cancéreuse par les
permet d'analyser de manière dynamique par
PD-L1 KO) augmente les réponses immunes
imagerie in vivo l'infiltration des greffons par
allogéniques des lymphocytes T effecteurs et
ces 2 types cellulaires mais surtout de mieux
l'activité allostimulatrice des APC conduisant
comprendre la formation de Tregs induites en
à des rejets cardiaques accélérés. La réponse
orange (cellules rouge qui acquièrent in vivo
immunologique anti-donneur étant augmentée
l'expression de Foxp3-GFP). Ils observent
■ ■ ■
notamment la formation très rapide en
suite page 28
SFI ACTUALITÉS 27
C OMPTEs-RENDUS suite
■ ■ ■
chez les PD-L1 KO, l'engagement de ces
avec l'environnement stromal ainsi que les
signaux semble donc également important
acteurs moléculaires des cascades de signali-
dans l'induction de tolérance en transplantation.
sation impliquées (C. Schiff, CIML Marseille ;
Le groupe de R.M. Steinman (New York, USA)
K. Lassoued, U925 Amiens). Les conséquen-
a montré que les lymphocytes T CD4 naïfs
ces de ces interactions cellules-microenviron-
(CD25-), cultivés en présence de TGF-b et de
nement ont ensuite été illustrées dans les
cellules dendritiques, peuvent se différencier
2e COLLOQUE
contextes tumoraux du lymphome folliculaire
en lymphocytes T régulateurs (CD25+Foxp3+). Ils montrent de plus que ces Tregs
D'OLÉRON
et du myélome multiple. Ces travaux ouvrent
induites ex-vivo sont spécifiques de
« LYMPHOCYTES B
la voie à l'identification de nouvelles cibles
l'alloantigène contrairement aux Tregs
thérapeutiques visant à bloquer spécifique-
naturelles. L'induction de Tregs ex-vivo, à
NORMAUX ET
ment les interactions des cellules tumorales
partir de lymphocytes T CD4 naïfs abondants,
TUMORAUX »
avec leur microenvironnement (K. Tarte,
est donc une approche prometteuse,
U917, Rennes ; B. Klein, IRB Montpellier). Par
contrairement à l'expansion de Tregs
ailleurs, l'étude transcriptomique comparative
naturelles plus rare, pour générer
de la stimulation du BCR dans la LLC par
suffisamment de Tregs spécifiques de
rapport aux lymphocytes B normaux révèle
l'alloantigène pour des essais cliniques.
Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy,
l'utilisation de programmes géniques
Inserm U631, CNRS UMR6102, Marseille
Mécanismes d'induction de tolérance
différents dans les deux types de cellules
Le groupe de K. Kronenberg (Regensburg,
permettant d'envisager une modulation
Allemagne) a présenté une nouvelle popu-
orientée de ces programmes dans les cellules
lation de macrophages (IFNg-MdCs: cellules
tumorales (L. Vallat, U543 Paris)
dérivées des macrophages par l'IFNg)capables d'éliminer uniquement les lympho-
La session « utilisation thérapeutique des
cytes T activés tout en respectant ceux qui
anticorps monoclonaux » a été quasi exclusi-
sont au repos. Cette déplétion semble passer
vement consacrée au rituximab®, anticorps
par un mécanisme « contact et caspase-
monoclonal chimérique anti-CD20 humain,
dépendant ». De plus, ils observent que la
une des molécules qui a considérablement
population de lymphocytes T régulateurs se
modifié le domaine de l'hemato-oncologie
trouve enrichie de manière conséquente dansla population restante, et que cet enri-
ces dernières années et qui est l'une des
chissement semble être dépendant des
thérapies les plus utilisées dans les cas de
signaux de costimulation CD40 et de la
lymphomes B, seule ou en association à des
signalisation du récepteur de l'IFNg.
chimiothérapies conventionnelles. Si lamolécule ciblée par cet anticorps est
clairement identifiée, les mécanismes d'action
Le groupe de A. Escher (Loma Linda, USA) a
demeurent en revanche mal connus. Les
démontré qu'une stratégie de vaccination à
principaux mécanismes d'action mis en avant
ADN « pro-apoptotique » (ADN qui code
impliquent des effets directs d'induction
pour la protéine Bax) peut être employée de
d'apoptose des cellules tumorales, des effets
manière efficace pour prévenir non seulementle développement du diabète de type 1 dans
indirects via le recrutement d'autres cellules
des modèles murins mais également pour
immunes exerçant une cytotoxicité (monocytes/
prévenir le rejet d'organes en allotransplan-
macrophages) ou encore l'activation du
tation. Ils montrent notamment que l'injection
complément (toxicité complément dépen-
d'ADN plasmidique codant pour Bax induit
dante). L'influence du polymorphisme du
une réponse immunorégulatrice spécifique du
FcgRIIIA sur l'efficacité de la réponse a été
donneur conduisant à l'augmentation de
Le 2e colloque d'Oléron intitulé
« Lymphocytes B normaux et tumo-
également abordée. En effet, il a été montré
survie du greffon. La démonstration étant
raux » s'est déroulé du 29-31 mai
que le polymorphisme de certains résidus au
encore incomplète, ce groupe émet l'hypo-
2008 au Village de vacances La vieille
niveau ce récepteur pouvait définir des
thèse que cette vaccination permet le
Perrotine à St Pierre d'Oléron. Ce colloque a
catégories de forts/faibles répondeurs à ce
recrutement de cellules dendritiques qui vont
réuni une centaine de chercheurs francais
traitement (H. Watier, UPRES EA3853 Tours ;
digérer les cellules pré-apoptotiques (induites
travaillant sur ces thématiques dans une
par la vaccination ADN) en même temps que
G. Salles, EA3737 Lyon). Enfin, le dernier
des antigènes du greffon, conduisant alors à
ambiance studieuse et amicale, propice à de
orateur de cette session a présenté une
des mécanismes d'immunorégulation vis-à-vis
nombreux échanges. Après une brève
catégorie d'anticorps encore mal connue et
des antigènes du greffon.
introduction des organisateurs, Frédéric Davi
plutôt associée au système immunitaire inné,
et Thierry Defrance, le 2e « OLERONSTONE
les anticorps catalytiques et dont l'expansion
Pour conclure, la qualité scientifique était au
» débutait sous les meilleurs auspices. En voici
incontrôlée a été démontrée dans certaines
rendez-vous comme pour tout congrès
quelques éléments choisis.
conditions pathologiques notamment chez les
international, et ce malgré l'absence d'une
hémophiles (S. Lacroix-Desmazes, UMRS872
partie de la communauté scientifique
Les premières interventions ont porté sur
européenne et américaine, pouvant
l'activation du récepteur pré-BCR soulignant
s'expliquer par le coût engendré par une
l'importance des interactions de ce récepteur
destination aussi lointaine.
SFI ACTUALITÉS 28
e lections
L'activité enzymatique d'AID, dont dépendent
en expansion clonale de cellules B atypiques
les processus de mutation somatique et
ressemblant au lymphome folliculaire, et qui
Les élections des
commutation isotypique, et qui participe au
pourraient représenter des précurseurs du LF
réarrangement physiologique du récepteur à
bien plus avancés qu'initialement envisagé.
nouveaux membres du
l'antigène, a été le fil rouge des sessions
Ces données suggèrent également que les
suivantes. L'étude de patients et/ou de
variations de fréquences interindividuelles
modèles murins, présentant des déficiences
seraient liées à des phénomènes d'expansion
liées à des défauts en AID ou en UNG (Uracil-
clonale faisant suite au processus de
se feront exclusivement
N-glycosylase) , a notamment permis de
stimulation antigénique, étayant ainsi le
mieux comprendre certaines étapes de ces
concept émergent de lymphomagenèse
en ligne et seuls les
processus : le recrutement hiérarchique de
induite par l'antigène.
membres à jour de leur
polymérases translésionnelles (pol eta) dans laréparation « error-prone » des mutations
Cette session a pris fin avec un suivi
cotisation 2008 y auront
introduites par AID, l'importance des
moléculaire de l'évolution clinique des
cofacteurs recrutés par AID dans le ciblage du
différents patients atteints de FL montrant
locus IGH ou encore l'identification de
comment une meilleure compréhension de
nouveaux facteurs de la réparation non
ces mécanismes peut influer sur le choix
Si vous souhaitez prendre
homologue. Plus particulièrement, un
stratégique des traitements (P. Ruminy, U918,
part à ces élections, merci
nouveau défaut dans le processus de switch
isotypique a été décrit par l'équipe d'Anne
de régulariser votre
Durandy chez des patients ne présentant
Lors de la session « jeunes chercheurs »,
situation auprès du
aucune anomalie mutationnelle en facteurs
8 orateurs ont été sélectionnés pour présenter
secrétariat de la SFI et vous
connus dans la réparation de cassures double-
leurs travaux sous forme de communications
brins, suggérant l'existence d'un nouveau
orales (liste des orateurs ci-dessous). A cette
assurer également que
facteur de la réparation (C-A. Raynaud, U783
occasion, j'ai pu présenter le travail de thèse
votre adresse électronique
Paris ; A. Durandy, U768 Paris).
que je développe au sein de l'équipe de
est correcte.
B. Nadel, sous la direction de S. Roulland
Par ailleurs, il a été récemment établi dans la
(CIML). L'un de mes objectifs spécifiques vise
littérature que l'activité d'AID pouvait dans
à mieux définir les événements moléculaires
Les résultats des élections
certains cas se révéler délétère et être source
initiateurs des cassures double-brin à certains
de mutations dans des oncogènes ou
loci oncogéniques impliqués dans les
des nouveaux membres du
impliquée dans des réarrangements
translocations chromosomiques, et dont
Conseil d'Administration
illégitimes du locus IGH avec par exemple c-
l'origine reste à ce jour largement inexpliquée.
seront proclamés comme
myc à l'origine d'hémopathies malignes.
C'est notamment le cas des translocations
L'étude de ces erreurs d'activité/ciblage
impliquant les oncogènes HOX11 ou encore
chaque année, à l'occasion
d'AID à l'origine de translocations IgH/c-MYC
BCL1 dans des LAL-T et les MCL. Nous
du Congrès Annuel, lors de
dans des modèles murins ont ainsi révélé un
montrons que BCL1 et HOX11 adoptent en
rôle crucial d'un « senseur » de dommage de
fait des conformations particulières de l'ADN
l'Assemblée Générale le
l'ADN, PARP-2, dans le maintien de l'intégrité
exposant des régions simples-brins « fragiles »
jeudi 27 novembre 2008 où
génomique (B. Reina-San-Martin, IGBMC,
se superposant parfaitement aux régions de
nous vous attendons
cassures retrouvées chez les patients. Lesmécanismes et/ou facteurs responsbles des
L'organisation chromatinienne est perpétuel-
cassures au niveau de ces "sites fragiles"
lement modifiée. La première oratrice de
restent à déterminer.
cette session « réorganisation du génome » aprésenté l'importance de l'état de la
Jeunes chercheurs sélectionnés :
chromatine, modulé par des modifications
C. Broccardo, U563 Toulouse
des histones, dans le maintien de la multi
G. Chemin, UMR6101 Limoges
potentialité et l'établissement du programme
S. Duchez, UMR6101 Limoges
de différenciation des cellules souches
hématopoïétiques (M. Goodhardt, U662
S. Giuriato, U563 Toulouse
Paris). Sandrine Roulland (CIML, Marseille)
T. Ouk, UMR6101 Limoges
nous a parlé de la translocation t(14;18),
V. Raggueneau, U543 Paris
impliquant l'oncogène BCL2, et son rôle dans
S. Sungalee, CIML, Marseille
le développement des étapes précoces de lalymphomagenèse folliculaire. Cette équipe aen effet récemment démontré que descellules t(14;18)+, à longue durée de vie,détectables dans le sang périphériqued'individus sains constituent une population
SFI ACTUALITÉS 29
Tuesday 25th November 2008
Wednesday 26th November 2008
INNATE IMMUNITY AND THE
WHAT PRIMARY IMMUNE DEFICIEN-
CIES TEACH TO IMMUNOLOGISTS?
Opening Session
9h00 - 11h00
10h45 - 13h00 Session 1
Contribution of PID to basic
From basic science to biotech
understanding of the immune system
10h30 - 11h00 Panorama of French company
9h00 - 9h30
Exocytose cytotoxic granules
G. de Saint Basile, Inserm U423,
P. Pouletty, President of "France
Hôpital Necker, Paris
9h30 - 10h00
Omenn syndrome
11h00 - 11h30 IL-7, a basis for
A. Vil a, Instituto di Tecnologie
Biomediche, Segrate, Italy
M. Morre, Cytheris, Vanves
10h00 - 10h30 Defects in NKT cel function and EBV
11h30 - 12h00 Development of a therapeutic
S. Latour, Inserm U768, Hôpital
monoclonal antibody targeting
Necker, Paris
NK Cel inhibitor receptors
10h30 - 11h00 Defects in T cel activation and
F. Romagne, Innate Pharma, Marseil e
calcium channel
- Inserm U563, Toulouse
S. Feske, New York Univ. School of
12h00 - 12h30 Recent developments in
Medicine, New York, USA
11h00 - 11h20 Break
J.Y. Bonnefoy, Transgene, Strasbourg
11h20 - 12h10 Session 4
12h30 - 13h00 CD160: a novel therapeutic
SFI Award and cutting edge
target of pathological
« From Immune
• SFI Award
P. Le Bouteil er, Inserm U563,
• Cutting Edge abstracts:
Deficiency to
Toulouse & Jean Kadouche,
« Young investigator - Jeune chercheur »award - Sponsored by Ozyme
Hypersensitivity »
13H00 - 14H00 Lunch
12h10 - 13h00 Metchnikoff Lecture
Human genetics of infectious
14h00 - 15h30 Session 2
diseases: immunological and
25-27 novembre 2008
Effectors of innate immunity
clinical insights
Sponsored by Ozyme
J.L. Casanova, Inserm U550, Hôpital
Palais de l'UNESCO, Paris
14h00 - 14h30 Title to be announced
Necker, Paris
G. Stingl, Medical University of
13h00 - 14h00 Lunch
Vienna, Austria
14h00 - 15h30 Selected presentations
14h30 - 15h00 Coactivation SLAM/SAP/XIAP
14h10 - 16h00 Paral el session: CME-FMC
• Mécanismes immunologiques
A. Veil ette, IRCM, Québec, Canada
de l'al ergie
15h00 - 15h30 Differential roles of the
A. Magnan, Nantes
transcription factor RORgt in the
• Immuno-al ergie de la peau,
development of NKp46+
F. Berard, Lyon
■ ■ ■
lymphoid-tissue inducer-like cel s
• Toxidermies médicamenteuses,
and NKp46+ natural kil er cel s in
J.C. Roujeau, Créteil
gut and skin
15h30 - 16h00 Break
Modalités d'inscription,
E. Vivier, CIML, Marseil e
16h00 - 17h30 Session 5
programmes complets
15h30 - 16h00 Break
One enigma: Late onset primary
et formulaires d'inscription
16h00 - 16h50
téléchargeables
Keynote LecturePrimary T cel
16h00 - 16h30 Phenotypic alteration in DICV
sur le site web de la SFI :
immunodeficiencies: from genes,
K. Warnatz, University Clinic, Freiburg,
16h30 - 17h00 Update on cohort studies
C. Fieschi, Dépt d'Immunologie
A. Fischer, Inserm, Hôpital Necker,
Clinique, Hôpital Saint Louis, Paris
17h00 - 17h30 CXCR4 mutations and the Whim
17h00 - 19h00 Cocktail
SyndromeF. Arenzana-Seisdedos, InstitutPasteur, Paris
17h30 – 17h50 LFB Award Lecture
SFI ACTUALITÉS 30
11h45-12h15 Imaging in vivo immune responses
Thursday 27th November 2008
using two-photon microscopy
FROM IMMUNOLOGY OF THE SKIN
Luc Fetler - Institut Curie, Section
Recherche UMR 168 CNRS, Physico-
TO ALLERGY
Chimie, Paris
In association with the SFAIC
12h15-12h45 Visualizing cel ular interactions and
reconstructing cel ular
8h45 - 10h15
architectures using multicolor
Immunology of the skin and
Brainbow mice
antigen presenting cel s
Jean Livet - Institut de la Vision, Paris
8h45 - 9h15
From mucosa to lymphoid
12h45-14h00 Lunch break
organs: the role of dendritic cel sin HIV infection
Session III
A. Hosmalin, ICGM, Hôpital Cochin -
BREAKTHROUGHS BROUGHT
Inserm U567, Paris
ABOUT BY IN VIVO IMAGING
9h15 - 9h45
Molecules mediating key
TECHNOLOGIES
interactions between epithelial
« In vivo imaging »
cel s and T cel s
14h00-14h30 Dendritic cel and macrophage
A. Hayday, King's Col ege School of
behavior in vivo as revealed by
Medicine, London, UK
24 novembre 2008
9h45 - 10h15
TTh1-Th2 lymphoproliferative
Angelo A. Manfredi - Clinical
diseases in mice with mutations in
Immunology Unit, H. San Raffaele
LAT adaptor
Institut Curie, Paris
Scientific Institute and Universita Vita-
M. Malissen, CIML, Marseil e
Salute San Raffaele, Milano, Italy
10h15 -10h45
14h30-15h00 Imaging lymphocyte motility inside
10h45 - 11h45 Session 7
lymphoid tissues using intravitaltwo-photon microscopy
Immunopathology of the skin
Marc Bajénoff - Inserm U924, Institut de
10h45 - 11h15 Genetics of cutaneous diseases
Pharmacologie Moléculaire et
A. Hovnanian, Département de
Cel ulaire, Valbonne
Génétique Médicale, CHU, Toulouse
11h15 - 11h45 Immunopathology of severe
15h00-15h30 Live imaging and tracing of
cutaneous adverse drug reactions
migrating hematopoietic stem cel s
Introduction by the organizers
J.C. Roujeau, Service de Dermatologie,
Hôpital Henri Mondor, Créteil
interactions in zebrafishPhilippe Herbomel - Unité Macrophages
11h45 - 12h35 Grabar Lecture
GENERAL DIDACTIC OVERVIEW
et Développement de l'Immunité,
STAT3, IL-6 and cutaneous or
In vivo bioimaging of the immune
CNRS-URA 2578, Institut Pasteur, Paris
lung Hyper IgE syndrome
system from pioneering
Y. Minegishi, Dept of Immunology,
observations to time-resolved
15h30-16h00 Correlating pathogen invasion with
Tokyo Medical and Dental University
appraisal of cel ular functions
host responses in single cel s and in
Graduate School, Tokyo, Japan
real time via innovative imaging
Jean Davoust - Inserm U580, Hôpital
12h35 – 13h30 Lunch
Necker Enfants Malades - Paris
Jost Enninga - Institut Pasteur, Unité des
13h30 - 14h30 General Assembly of the SFI
10h30-11h00 Imaging of inflammation with PET
Interactions Bactéries-Cel ules, Paris
14h30 - 15h30 Selected Presentations
Bertrand Tavitian - Laboratoire
15h30 - 16h00 Break
d'Imagerie Moléculaire Expérimentale,
16h00-16h15 Coffee break
16h00 - 16h30 SFI-SFAIC Award
CEA SHFJ & Inserm U803, Orsay, Paris
16h15-16h30 Conclusion/perspective of the
meeting and introduction to the
16h30 - 18h00 Session 8
11h00-11h15 Coffee break
round table "The past, present and
Immunology and al ergology of
Session II
future of In Vivo Imaging of the
OVERVIEW OF AVAILABLE
16h30 - 17h00 Immunology of al ergic skin
Philippe Bousso - Dynamiques des Répon-
TECHNOLOGIES AND THEIR
ses Immunes, Institut Pasteur, Paris
J.F. Nicolas, Inserm U503, CERVI, Lyon
POTENTIAL TO STUDY IMMUNE
17h00 - 17h30 Breast milk-induced tolerance
16h30-17h00 Round table discussion
and asthma
11h15-11h45 Applications of bioluminescence
moderated by Philippe Bousso, Jean
V. Julia, Sofia-Antipolis - Univ. de Nice
and whole-body fluorescence in
Davoust, Angelo Manfredi and the
17h30 - 18h00 Dendritic cel s subsets and
control of al ergic airway
Lee Leserman - Centre d'Immunologie
de Marseil e-Luminy, Marseil e
B. Lambrecht, Erasmus MedicalCenter, Rotterdam, The Netherlands
ClosingOral communication – Bestposter award
SFI ACTUALITÉS 31
Nouveaux concepts en
Modérateurs : Claude Leclerc et Armel e Phalipon
Modérateurs : Philippe Moingeon et Eric Tartour
• Vaccinologie inverse: le vaccin Meningocoque B
Six présentations orales par les premiers auteurs de six
Giuseppe Del Giudicce, Novartis, Sienna (IT)
• Tol -like receptors: application to the
development of new adjuvants
Vaccins VIH/SIDA
Vincenzo Cerundolo, Weatherhal Institute of
Modérateurs : Brigitte Autran et François Lemonnier
En association avec la Société
Molecular Medicine, Oxford (UK)
• Développement d'un vaccin contre la maladie
• Lessons from the Merck Ad5-HIV STEP
Française de Microbiologie
vaccine trial
Roland Liblau, CHU Rangueil, Toulouse (FR)
Andrew McMichael, Weatherhal Institute ofMolecular Medicine, Oxford (UK)
24 novembre 2008
Vaccins en développement
• The nature of CD8+ T cel efficacy in HIV infection
Modérateurs : Isabel e Schwartz et Marc Girard
Victor Appay, GH Pitié Salpêtrière, Paris (FR)
• HIV envelope glycoprotein: structure-based
• Of mice and men: practical approaches to
Palais de l'UNESCO, Paris
malaria vaccine development
Marie Pancera, VRC, NIH, Bethesda, MD (USA)
Pierre Druilhe, Institut Pasteur, Paris (FR)
• Vaccine-elicited mucosal protection and elite
• Vaccins contre la dengue : l'approche vaccin
control against SIV infection in macaques
vivant chimère
Marjorie Robert-Grunoff, NCI, NIH, Bethesda, MD (USA)
Bruno Guy, Sanofi-Pasteur, Marcy l'Etoile (FR)
• Vaccins fièvre catarrhale ovine (Maladie de la
langue bleue) et lutte contre l'émergence dela maladieStéphane Zientara, AFSSA, Maisons Alfort (FR)
• Introduction
• Régulation de la différenciation Th17 chez
• Michel Fougereau (CIML, Marseil e)
• Quoi de neuf?
• Vassili Soumelis Inserm U653, Institut Curie, Paris)
SOCIETE FRANÇAISE •Jean Davoust (Inserm U580, Necker, Paris)
• Régulation de la réponse immune intestinale
• Régulation par les miRNA de l'hôte
• Emmanuel Treiner (Inserm U925, Faculté de Médecine,
• Sophie Brouard (ITERT- Inserm U643, Nantes)
• Cel ules dendritiques régulatrices
• Cel ules NK régulatrices
• Jean Davoust (Inserm U580, Necker, Paris)
• Laurence Zitvogel (Unité d'Immunologie, IGR, Vil ejuif)
« Régulation des
• Anticorps régulateurs : intérêt thérapeutique ?
Seront attribuées, par ordre d'inscription :
réponses immunes »
• Sébastien Lacroix-Desmazes (Inserm UMRS 872,
- 20 bourses SFI de 250 € à des doctorants et
Centre de Recherche des Cordeliers, Paris)
post-docs membres SFI
1-4 avril 2009
• Cel ules NKT régulatrices
- 2 bourses ASSIM de 500 € pour des Maîtres
• Agnès Lehuen (Inserm U561, St-Vincent de Paul, Paris)
de Conférences Universitaires recrutés depuis
La Grande Motte - Camargue
• Biologie et intérêt thérapeutique des
moins de 5 ans
lymphocytes T régulateurs
• Benoit Salomon (UMR7087-UPCM/CNRS, Pitié-
■ ■ ■
Modalités d'inscription, programmes complets et formulaires d'inscription téléchargeables sur :
■ ■ ■
Comité de rédaction de SFI Actualités : Hans Yssel, Solange Gouëllain, Florence Jambou t An
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Société Française d'Immunologie
Siège Social - Institut Pasteur, 28 rue du Docteur Roux, 75724 PARIS Cedex 15
Correspondance et Bureaux
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Association reconnue d'utilité publique, loi 1901 (J.O. N° 045/C du 22/02/1978)
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Source: http://www.sfi-immunologie.com.fr/UserFiles/file/bulletin/Bulletin%20No%20118.pdf
Quality Innovation Education Is modern life fracturing Alessandro Ferretti Stress - Modern day epidemic Work-related stress, depression or anxiety accounted for 39% of all work-related illnesses in 2013/141. The UK annual total of working days lost due to stress, depression or anxiety is 11.3 million1 The WHO estimate that up to 70-90% of doctor's visits are for stress related issues2
Memorias de un cortesano de Benito Pérez Galdós lidad editorabins a reproducida Obr Advertencia de Luarna Ediciones Este es un libro de dominio público en tanto que los derechos de autor, según la legislación española han caducado. Luarna lo presenta aquí como un obsequio a sus clientes, dejando claro que: 1) La edición no está supervisada por