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41 Simposio de Neumología  Prólogo  Broncodilatación en EPOC  Neumología y Atención Primaria. La unión hace la fuerza  Therapeutic options in COPD  Nuevas formas de dejar de fumar  Cáncer de pulmón. Presente y futuro  Oxigenoterapia domiciliaria. No sólo oxígeno  Buscando la causa de la fibrosis pulmonar idiopática  Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar  Herpes zóster. Una comorbilidad prevenible en la EPOC  New concepts of infection and the lung En los últimos años asistimos a importantes avances en diferentes campos de la patología respiratoria. Es difícil estar al día en todas las novedades. Reunir a algunas de las personas más relevantes y más directamente implicadas en estos conocimientos favorece una puesta al día que sea de utilidad para aproximar el desarrollo científico a la práctica clínica diaria. Las novedades en fármacos en EPOC, a la vez que aportan ventajas indudables, broncodilatadores, cuándo retirar corticoides … Autores que conocen de primera mano estos temas, que han participado directamente en normativas, aportan ideas para clarificar conceptos. En este mismo año, el asma ha merecido una nueva normativa de aplicación en nuestro medio, la guía GEMA, en la que han participado todas las sociedades científicas. Su coordinador resume los puntos más novedosos, facilitando al clínico llevarla a la práctica. La cooperación entre el ámbito de la atención especializada, y la atención primaria es fundamental en la asistencia práctica al paciente. Además, trabajos llevados a cabo en nuestro país demuestran que la cooperación es exitosa también en investigación. Resulta muy interesante conocer experiencias concretas, que puedan servir para extender esta forma de colaboración. Tabaquismo, situación del cáncer de pulmón, siguen siendo aspectos fundamentales, y por ello han ocupado un puesto relevante en nuestro 41 simposio. Los autores han aportado datos muy interesantes, aquí recogidos. Son muchos los pacientes que reciben terapias domiciliarias, destacando la oxigenoterapia. Hay muy interesantes avances tecnológicos, encaminados a facilitar la vida de los usuarios favoreciendo la movilidad. Una normativa reciente actualiza las indicaciones y condiciones de aplicación. Uno de sus autores actualiza la información en este campo. La fibrosis pulmonar ha merecido recientemente gran atención por la irrupción en el mercado de fármacos antifibróticos . En esta ocasión hemos querido además centrar el foco en las causas. Hay datos sorprendentes acerca de cómo la inhalación de elementos de uso cotidiano puede poner en marcha la reacción inflamatoria pulmonar que finalmente conduzca a la fibrosis. La aparición en el mercado de fármacos específicos, así como los destinados al tratamiento de la hipertensión pulmonar, están cambiando la evolución de estas dos patologías. Es interesante la visión desde un equipo trasplantador, con la perspectiva de años de experiencia. La función preventiva de la Medicina está cobrando relevancia día a día. No solo se acumulan datos que consolidan las indicaciones de vacunas establecidas, sino que aparecen evidencias de la importancia de otras infecciones en pacientes con patología respiratoria previa. En esta ocasión se nos aportan los primeros datos sobre la trascendencia del herpes Zóster y la posibilidad de su prevención. En octubre de 2015 hemos celebrado nuestro 41 Simposio de Neumología. Hemos tenido ocasión de contar con los mejores ponentes para tratar temas de gran interés. Ahora tiene en sus manos el libro que recoge los resúmenes de lo tratado. De nuevo debemos agradecer a GSK su inestimable colaboración para poder acercar los avances en Neumología a la práctica diaria. Ana Pueyo Bastida BRONCODILATACIÓN EN EPOC
JL López-Campos (1,2) 1. Unidad Médico-Quirúrgica de Enfermedades Respiratorias. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS). Universidad de Sevilla. 2. CIBER de Enfermedades Respiratorias (CIBERES). Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España. 1. DOBLE BRONCODILATACIÓN EN LA EPOC.
En los últimos años se ha puesto claramente de manifiesto que la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se debe abordar desde una perspectiva multidimensional que tenga en cuenta las distintas facetas de la enfermedad de manera conjunta. Según las diferentes normativas disponibles (1, 2), la mejoría de los síntomas, la función pulmonar y la disminución del riesgo de agudizaciones constituyen algunos de los principales pilares que deben guiar la estrategia de tratamiento farmacológico. En este contexto, la administración conjunta de dos broncodilatadores de acción prolongada, denominada doble broncodilatación (3), ha tomado fuerza en los últimos años como una modalidad terapéutica con resultados clínicos demostrados en diversos aspectos de la enfermedad (4). En el momento actual, disponemos de un considerable número de broncodilatadores de acción prolongada, tanto agonistas β2 (LABA), como antimuscarínicos (LAMA), que nos permiten hacer combinaciones seleccionando estos fármacos tomados de dos en dos (figura 1). Esta doble broncodilatación adquiere una especial importancia desde el momento en que se disponen de dos broncodilatadores en un solo dispositivo de inhalación, ya que favorece la cumplimentación, y por tanto la eficacia, a un menor coste (5). En España vamos a tener 4 combinaciones fijas de dos
broncodilatadores que están presentadas en la figura 1.
Según los resultados de los ensayos clínicos disponibles, la doble broncodilatación ha demostrado mejoría en función pulmonar, síntomas, calidad de vida y capacidad de ejercicio frente a placebo (6). Ahora que comenzamos a adquirir experiencia sobre el uso de la doble terapia broncodilatadora en la EPOC, se nos plantean dos grades controversias: las diferencias con la broncodilatación simple y el efecto sobre las agudizaciones Diferencias frente a la broncodilatación simple.
La medida más habitual de valoración de la mejoría farmacológica de la obstrucción bronquial es el denominado FEV1 valle (del inglés, trough FEV1) que es el valor que toma en su momento más bajo que en los ensayos clínicos suele ser antes de la primera dosis de la mañana. La mejoría del FEV1 valle se ha demostrado para las cuatro combinaciones dobles con ganancias medias de entre 70 y 90 mL para glicopirronio/indacaterol a los 6 meses (7), entre 45 y 85 mL frente a formoterol para aclidinio/formoterol a los 6 meses (8, 9), de 22 a 112 mL para umeclidinio/vilanterol a los 6 meses (10-12) y 50 a 88 mL para tiotropio/olodaterol a los 12 meses (13). Además del FEV1 valle, los ensayos también evalúan el inicio de acción con diversas medidas entre 1 y 6 horas tras la dosis, el FEV1 máximo alcanzado tras la inhalación de una dosis (FEV1 pico) y una evaluación de la ganancia funcional durante las 24 horas mediante la denominada área bajo la curva (en inglés, AUC) habitualmente durante las 24 horas pero en ocasiones también por periodos de 12 horas o menos. Todas estas medidas nos indican que usar dos broncodilatadores asociados en un solo inhalador consigue mejorías funcionales relevantes. Sin embargo, a pesar de la contrastada mejoría funcional de la doble broncodilatación, la mejoría en síntomas podría considerarse menos llamativa que la que cabría esperar. Los estudios de glicopirronio/indacaterol muestran una mejoría en torno a medio punto del transitional dyspnea index (TDI) cuya relevancia clínica está en un punto de la escala frente a placebo con una situación similar para la mayoría de las combinaciones dobles (7, 13-15). Discusión aparte sobre si esta diferencia es o no clínicamente relevante, analizando los datos parece evidente que existe una variabilidad en la respuesta a la broncodilatación doble. Por tanto, es misión del clínico saber evaluar las circunstancias clínicas que deben guiar la aplicación de la broncodilatación doble. Doble broncodilatación y agudizaciones
El estudio de la doble broncodilatación en agudizaciones debe ser analizado con cautela. Estos trabajos no se diseñaron para ver agudizaciones, tienen insuficiente tiempo de seguimiento, además la definición de exacerbacion, y su gravedad no siempre son superponibles y en algunos estudios no se recogieron de manera exhaustiva. Los primeros resultados se comunicaron con el estudio SPARK (16) en el que indacaterol/glicopirronio redujo significativamente la tasa de todas las exacerbaciones en un 15% comparado con glicopirronio y en un 14% comparado con tiotropio. Además esta doble broncodilatación redujo la tasa de exacerbaciones moderadas-graves en un 12% frente a glicopirronio y en un 10% frente a tiotropio (este último no significativo). Curiosamente, al dividir por gravedad las agudizaciones, la eficacia en la reducción de la tasa de agudizaciones leves se mantenía de manera similar a la cohorte total, con una disminución del 15% comparando con glicopirronio y del 14% comparada con tiotropio. Sin embargo, la tasa de agudizaciones graves fue baja y no alcanzó significación estadística. Por tanto, los resultados parecían indicar que estas diferencias en agudizaciones eran principalmente en las leves. Actualmente, están en desarrollo nuevos estudios para comparar la eficacia en la reducción de agudizaciones frente a la terapia combinada de un LABA con un corticoide inhalado (17). Los dos estudios disponibles con aclidinio/formoterol están hechos a 6 meses y en el análisis agregado de los datos encuentra una reducción de las agudizaciones frente a placebo, pero no frente a los monocomponentes (15). En la combinación de tiotropio/olodaterol dos ensayos a un año encuentran una reducción del tiempo a la primera agudización significativa para la comparación frente a olodaterol, pero no frente a tiotropio(13). Finalmente, umeclidinio/vilanterol en estudios a 6 meses consigue una reducción de agudizaciones que no se mantiene frente a los monocomponentes, salvo por un estudio comparativo directo contra tiotropio que observan un reducción con una hazard ratio de 0,5 (11). 2. EL FUTURO: LA BRONCODILATACIÓN DUAL.
Lo que denominamos broncodilatación doble es administrar dos moléculas distintas con sus propias características farmacológicas y que, administradas en el mismo inhalador, sirven para ejercer la misma acción farmacológica. Un broncodilatador dual sería aquel que tuviera la capacidad de hacer el efecto de dos con una sola molécula (figura 2). Estos broncodilatadores duales están representados por los denominados MABA (muscarinic antagonist and β2 agonist). Los MABA son una nueva familia de moléculas que tienen una verdadera actividad dual; por un lado inhiben los receptores muscarínicos y, además, la misma molécula es agonista de los receptores β2 adrenérgicos (18). La utilización de un MABA tiene ventajas evidentes, entre las que figuran la acción sobre ambos receptores, la probable mejoría de la adherencia, la acción sobre ambos receptores en una determinada proporción con un solo perfil farmacocinético y una posible acción potenciada en capacidad broncodilatadora. Por otro lado, es necesario estudiar su efecto sobre la tolerancia de los receptores y no se puede elegir si queremos que actúe preferentemente sobre una vía autonómica u otra. Actualmente, existen diversos MABAs en desarrollo(19). El más avanzado en su desarrollo clínico es el batefentrol (GSK961081). Esta molécula tiene ya ensayos que nos indican su excelente capacidad broncodilatadora con mejorías de hasta 277 mL en el FEV1 valle frente a placeo con administraciones de una sola toma al día (20). Adicionalmente, en los estudios disponibles no se observa una clara relación entre los niveles plasmáticos de batefenterol y parámetros de seguridad cardiaca relacionados (21). 3. NUEVAS ESTRATEGIAS DE BRONCODILATACIÓN DUAL.
Las fosfodiesterasas (PDE) son una extensa familia de 11 subtipos de enzimas que modulan las concentraciones intracelulares de los nucleótidos cíclicos que a su vez participan en diversas funciones celulares. En el contexto de las enfermedades respiratorias, un aumento de AMP cíclico se asocia con la relajación del músculo liso de las vías respiratorias y un espectro de acciones anti-inflamatorias (22). Hasta el momento, la isoenzima PDE4 se identificó como un objetivo terapéutico importante en enfermedades respiratorias porque es la isoenzima predominante en la mayoría de las células inflamatorias implicadas en la patogénesis de la EPOC y del asma. Sin embargo, la PDE4 también está presente junto a la isoenzima PDE3 en el músculo liso de las vías respiratorias. De hecho, la isoenzima PDE3 se considera predominante en el músculo liso de las vías respiratorias y la inhibición de esta enzima conduce a la relajación del músculo liso con efecto broncodilatador (23). Por tanto, una inhibición de la PDE4 y la PDE3 tendría efectos antiinflamatorios y broncodilatadores. Actualmente, se están desarrollando inhibidores duales de ambas isoenzimas entre los que figuran compuestos como la pumafentrina o la zardaverina (24) que no han llegado a la comercialización por problemas durante su desarrollo. El compuesto que está más avanzado en el desarrollo es el denominado RPL554. Este compuesto se ha evaluado en cuatro estudios exploratorios, de donde se desprende que RPL554 inhalado es un fármaco eficaz y bien tolerado, con propiedades broncodilatadora, broncoprotectora y antiinflamatoria (25). Su principal limitación es la corta duración de su acción. Por este motivo se está explorando su asociación con broncodilatadores de acción prolongada como el glicopirronio(26). Estudios futuros establecerán todo el potencial de este nuevo fármaco para el tratamiento de los pacientes con EPOC o asma. 1. Miravitlles M, Soler-Cataluna JJ, Calle M, Molina J, Almagro P, Quintano JA, et al. Spanish guideline for COPD (GesEPOC). Update 2014. Arch Bronconeumol 2014; 50 Suppl 1: 1-16. 2. Vestbo J, Hurd SS, Agusti AG, Jones PW, Vogelmeier C, Anzueto A, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: 347- 3. Lopez-Campos JL, Abad-Arranz M, Calero-Acuna C. Double or Dual Bronchodilation: Defining the Correct Term. Arch Bronconeumol 4. Prakash A, Babu KS, Morjaria JB. Profile of inhaled glycopyrronium bromide as monotherapy and in fixed-dose combination with indacaterol maleate for the treatment of COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2015; 10: 111-123. 5. Price D, Keininger D, Costa-Scharplatz M, Mezzi K, Dimova M, Asukai Y, et al. Cost-effectiveness of the LABA/LAMA dual bronchodilator indacaterol/glycopyrronium in a Swedish healthcare setting. 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Diferencias entre la administración de fármacos dobles y duales. NEUMOLOGÍA Y ATENCIÓN PRIMARIA: LA UNIÓN HACE LA FUERZA
Juan Luis García Rivero Hospital Universitario Marques de Valdecilla. Neumólogo en el Hospital de Laredo. Presidente de la Asociación cántabra de Investigación en aparato respiratorio (ACINAR) desde 2010 La investigación es imprescindible en todos los ámbitos asistenciales y para todos los profesionales sanitarios, ya que la práctica clínica, la investigación y la docencia forman un conjunto que define el trabajo de calidad.1,2 No obstante, hasta comienzos de la década de los ochenta, la investigación en Atención Primaria (AP) era anecdótica: entre 1974 y 1983, menos del 1% de los artículos médicos publicados estaban relacionados con AP.3 A partir de ese momento aumenta hasta alcanzar el 4,1% de los artículos recogidos en el IME en 1994,4 debido a la reforma de la AP y la creación de la especialidad de Medicina de Familia y Comunitaria (MFyC).5 A este período de crecimiento le sigue otro de estancamiento, en el que nos encontramos en la actualidad.6 En general, aunque ha aumentado mucho en los últimos 20 años, la investigación en AP puede considerarse aún escasa.7 Respecto a la calidad de la investigación en AP, se ha dicho que es cuestionable y mejorable, con discusiones pobres, fallos de diseño, estudios en su mayoría descriptivos, con encuestas no validadas, realizados en poblaciones demandantes, con muestras pequeñas, con pocos trabajos multicéntricos, etc.8-10 Son pocos los estudios multicéntricos y las líneas de investigación que se mantienen, ya que la mayoría de las publicaciones son aportaciones esporádicas y sólo un 4% de los autores publica con cierta asiduidad (más de 5 publicaciones en 10 años).11 En definitiva, aunque se investiga más que antes, la calidad permanece igual. Aten Primaria. 2005;36(8):415-23 De acuerdo con el estudio realizado por Fernández de Sanmamed et al.5 en médicos catalanes, el perfil habitual del investigador en AP es el de un médico de familia vía MIR, de 25-35 años, que trabaja en un centro docente y urbano y cuenta con recursos y apoyo metodológico. A esto hay que unirle el escaso interés por realizar investigación sobre temas clínicos.12 Un problema muy frecuente en AP es poder llegar al tamaño muestral calculado de antemano en el período de tiempo planteado para llevar a cabo el ensayo clínico. La imposibilidad de seleccionar el número requerido de pacientes reduce la potencia estadística para probar la hipótesis, prolonga la duración del estudio, consume los escasos recursos disponibles, amenaza la validez de los resultados de la investigación y hace más probables las violaciones éticas del estudio. Cuando se pregunta a los médicos de atención primaria por las dificultades para hacer estudios, las razones más frecuentes son, en orden decreciente, la presión asistencial, la escasez de tiempo, las deficiencias estructurales, la ausencia de líneas de investigación multicéntricas y la falta de incentivación, preparación y motivación. Sin embargo, a estos deberían sumarse otros como protocolos complejos, enfermedades infrecuentes, uso de pruebas no cotidianas, no aceptación o baja aceptación del protocolo ya escrito, competencia con otros estudios sobre la misma enfermedad y falta de interés en la investigación. La falta de comunicación y coordinación aparece como otro de los motivos principales en la selección de pacientes en estudios multicéntricos. En Cantabria, como en el resto de CCAA de nuestro país, las sociedades científicas tienden a ser unidisciplinares. Así SEPAR y SOCALPAR representan a Neumólogos, Cirujanos Torácicos y Enfermería de Neumología. SEMERGEN, SEMFYC, SEMG y GRAP, lo hacen con la Atención Primaria. Enfermería tiene sus propias sociedades, y Epidemiología está representada en la Sociedad española de epidemiología. Con el objetivo de poner en marcha un grupo de trabajo multidisciplinar que ayudase a sus miembros a formarse y a realizar estudios de investigación, nace ACINAR, la asociación cántabra de investigación en aparato respiratorio. La primera reunión tuvo lugar en octubre de 2012 en el parador de Limpias, a la cual asistieron 12 médicos de atención primaria y un Neumólogo. Un mes más tarde se incorporó un epidemiólogo de la Universidad de Cantabria. El 13 de diciembre del 2012 se constituyen los estatutos de la sociedad, depositándose y aceptándose por la Consejería de Presidencia del Gobierno de Cantabria. Desde entonces se han puesto en marcha varias líneas de investigación, básicamente centradas en la patología de la vía aérea. Actualmente son 7 los proyectos en marcha, uno de ellos en colaboración con la Universidad de Elche sobre la "variación de la flora bacteriana y fúngica en pacientes con EPOC agudizado y tras su estabilización: caracterización La Sociedad cuenta con 67 miembros, el 90% de ellos pertenecientes a la Atención Primaria. Se han presentado más de 50 comunicaciones a congresos, incluido el reciente congreso de la European Respiratory Society que ha tenido lugar en Amsterdam, donde se han presentado 3 comunicaciones. Ha sido aceptado recientemente el primer manuscrito de la sociedad, en la revista Archivos de Bronconeumología, y se han enviado dos más, uno a BMC Pulmonary Medicine y otro a Medicina Clínica, pendientes de revisión. Jornadas de la sociedad: I Jornadas de ACINAR: 22 y 23 de noviembre de 2013. II Jornadas de ACINAR: 26 y 27 de septiembre de 2014. III Jornadas de ACINAR: 26 y 27 de febrero de 2016. Seminarios de formación a otros profesionales sanitarios: Seminario atención global a la EPOC: Santander, 25 abril de Seminario de actualización en Neumología: Santander, 9 y 10 de octubre de 2015. 3) Seminario de actualización en Neumología: Bilbao, 11 y 12 de noviembre de 2015. 4) Seminario de actualización en Neumología: Pamplona, 29 y 30 de enero de 2015. Financiación para investigación: Premio proyecto de investigación congreso SOCALPAR 2013 Premio primer póster exposición congreso SEMERGEN 20.000€ dotación estudio "asma no controlado en Cantabria". Estudio "EPOXILO": 4.000 € 1.500 € para "open access" del estudio sobre la base de datos de EPOC en OMI 6) 1.500 € para "open access" para el estudio sobre variabilidad de la eosinofilia en sangre periférica en pacientes con EPOC a lo largo del tiempo.

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Antonio Anzueto, MD Professor of Medicine at The University of Texas Health Science Center at San Antonio. Medical Director of the Pulmonary Function Laboratory at the University Hospital in San Antonio We will discuss what other therapeutic option we have for patients with severe COPD. ICS combined with a LABA are more effective than the individual components in improving lung function and health status and reducing exacerbations in these patients. Although large prospective clinical trial failed to demonstrate a statistically significant effect of combination ICS+LABA therapy on mortality, subsequent meta-analysis found that combination therapy may reduce mortality with a number needed to treat (NNT) of 36. A recent observational database study suggests that among older adults with COPD and either a co-diagnosis of asthma or a concomitant treatment with LAMA newly prescribed LABA-ICS combination therapy, compared with newly prescribed LABAs alone, was associated with a significantly lower risk of the composite outcome of death or COPD hospitalization. However, despite a careful propensity-based matching process, residual confounding could not be excluded. Most studies that found a beneficial effect of ICS+LABA fixed dose combinations (FDC) over LABA alone (i.e., showing an effect of the ICS component of FDCs) in terms of exacerbation rate recruited patients with a history of exacerbations (at least one in the previous year). Can we withdraw ICS ? Results from withdrawal studies provide equivocal results, which may relate in part to methodological issues. One study (COPE) showed that withdrawal of ICS may lead to exacerbations in some patients (half of whom were on LABA treatment, and none on LAMA, which were not available at this time) In the COSMIC trial, where all patients were on salmeterol during the study duration (and none on LAMA), ICS withdrawal resulted in an increase in mild but not moderate to severe exacerbations. In the more recent WISDOM study, in whom all patients received maintenance therapy with LABA and LAMA, no increase in exacerbations was observed following tapered ICS withdrawal (Figure 1) . In the latter study, as well as in the COSMIC trial, ICS withdrawal was followed by a modest loss of lung function (4.1% FEV1 in COSMIC, 40 ml in WISDOM) (Figure 2). The COSMIC trial also found an increase in symptoms following ICS withdrawal, which was not evidenced in WISDOM. Finally, a very recent study further supports that ICS discontinuation after 30-month in COPD can worsen lung function decline, AHR and QOL during 5-year follow-up. There is some uncertainty regarding possible systemic side-effects associated with long-term treatment with ICS in COPD patients. There is clear evidence of an ICS-related increase in the risk of pneumonia. Patients in whom FDCs have been shown to provide a greater reduction in exacerbation rate than LABAs alone are those with a history of exacerbations (at least one per year). Considering that long-acting bronchodilators alone also have beneficial effects in terms of exacerbation rate and given the evidence mentioned above, the use of FDCs that include ICS should be restricted to patients with bronchodilator therapy. However the patients for whom ICS/LABA benefit the most may be those who also have the greatest absolute risk of pneumonia . Further research is needed to identify patients who benefit greatest/least, in order to further enhance the benefit- risk profile. As mentioned above some biomarkers, e.g. sputum or blood eosinophils, might be of interest in this respect. In a recent publication that was a secondary analysis of the fluticasone fumarte / vilanterol registration trials demonstrated that patients with elevated baseline serum eosinophils had increased reduction of COPD exacerbations inpatients that received ICS + LABA combination as compared with LABA alone (Figure 3). Furthermore, this study also showed that patient with low serum eosinophils and received ICS were an increased risk to develop pneumonia Randomized clinical trials show that the addition of ICS/LABA to LAMA improves lung function, patient reported outcomes and exacerbation rates. RCT demonstrate benefit of adding to ICS/LABA a LAMA showed a reduced exacerbation rate. These studies were conducted in patients with severe or very severe disease and increased risk for exacerbation. Another group of COPD patient that will benefit of ICS are those with the Asthma/COPD overlap syndrome. In these patients with significant asthma history ICS are part of their therapy. Therefore, there is a role for using ICS in patients with COPD, further studies will help us to characterize the patient populations that benefit the most from this therapy. References:
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José Ignacio de Granda–Orive, Carlos A. Jiménez–Ruiz, Segismundo Solano-Reina Actualmente se define el tabaquismo como una enfermedad crónica y recidivante, de naturaleza adictiva, que se inicia en el 80% de los casos antes de los 18 años, con una prevalencia del 24%(1) y que ocasiona la muerte prematura (acorta la vida en 5-10 años) en más del 50% de los fumadores, afectando al sistema respiratorio y cardiovascular, pudiendo originar diversas neoplasias en el organismo. El consumo de tabaco constituye uno de los principales problemas de salud pública en todo el mundo, siendo responsable de cerca de 6 millones de fallecimientos de personas al año(2). Dejar de fumar supone una ardua lucha para vencer la adicción. En la actualidad disponemos de elementos terapéuticos para tratar a los fumadores que acuden a nuestra consulta en demanda de ayuda para el abandono. Numerosos estudios han demostrado científicamente la eficacia de estos tratamientos así como su excelente relación coste/efectividad. Desgraciadamente, la evidencia científica nos indica que con el arsenal terapéutico disponible en la actualidad las tasas de fracaso se elevan hasta el 50% en los mejores casos(3). Es por ello que estamos en la necesidad de buscar nuevos tratamientos que consigan mejorar las tasas de abstinencia al año. Reducción hasta dejarlo
Hace un par de años el Dr. JR Hughes(4), basándose en su experiencia y en la evidencia acumulada hasta ese momento para ayudar a dejar de fumar, publicaba un algoritmo de cómo creía él que debería ser el árbol de decisión para conseguir la abstinencia del tabaco. En él, y como novedades principales, incluía la combinación de terapia sustitutiva y la vareniclina como terapia de primera línea para dejar de fumar (desplazando al bupropion y a la terapia sustitutiva no combinada a una segunda línea de tratamiento), entre las opciones de formato de tratamiento añadía como efectivas la terapia telefónica y el tratamiento por Internet a las ya conocidas terapias individuales y en grupo y, sobre todo, colocaba en la misma altura terapéutica a la cesación brusca del consumo y a la reducción paulatina hasta dejarlo como igualmente efectivas. Ya una previa revisión Cochrane nos concluía que reducir el número de cigarrillos antes del día "D" y dejar de fumar de forma abrupta, sin previa reducción, consigue tasas de abstinencia comparables, por lo que habría que ofrecer a los fumadores ambas posibilidades para dejar de fumar(5). En un trabajo reciente, Schauer et al.(6) por el contrario relacionaba la reducción hasta dejarlo con peores resultados en cuanto abstinencia, pero comentaba que reducir se asociaba a ser mujer, ser de raza negra, ser fumador esporádico y utilizar asesoramiento y medicación, pero expresaba la necesidad de establecer adecuadamente a quiénes y cómo puede favorecer la reducción gradual siendo una estrategia para la abstinencia a analizar en profundidad. Vareniclina
En el momento actual no existe ninguna duda de la efectividad y coste/efectividad de la vareniclina (VRN) para ayudar a dejar de fumar(7). Enlazando con el epígrafe anterior Ebbert et al.(8) en un trabajo multinacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo valoro la eficacia y seguridad de VRN para aumentar las tasas de abstinencia tabáquica en un programa de reducción hasta dejarlo en fumadores que no querían dejar de fumar o no se consideraban capaces de hacerlo, pero que sí consentían reducir y hacer un intento de dejarlo a los 3 meses. Los autores encontraron que el grupo VRN presentó unas más altas tasas de abstinencia continua entre las semanas 15 y la 24 al compararlo con placebo (VRN 32,1% frente a 6,9% del grupo placebo (RR), 4,6 [95% IC, 3,5-6,1]). Asimismo el grupo VRN presento unas más altas tasas de abstinencia continua al compararlas con el grupo placebo entre las semanas 21 y 24 (VRN 37,8% frente al 12,5% del grupo placebo, RR, 3.0 [95% IC, 2,4-3,7]) y entre las semanas 21 y la 52 (VRN 27,0% frente al 9,9% para el grupo placebo, RR, 2,7 [95% IC, 2,1-3,5]). Eventos adversos serios se produjeron en el 3,7% del grupo VRN y en el 2,2% del grupo placeo (P = 0,07). Por otra parte, se ha intentado comprobar si aumentar la dosis de VRN consigue mejores resultados de abstinencia. Sobre este tema, hasta dónde sabemos, son conocidos dos trabajos, uno de ellos positivo(9), es decir, los autores concluyen que aumentar la dosis de VRN en fumadores que no responden al tratamiento estándar y que no presentaban con dichas dosis efectos adversos consiguieron mayores tasas de abstinencia. El otro estudio, por el contrario, fue negativo, pues no se encontraron superiores tasas de abstinencia al aumentar las dosis de VRN(10). En un trabajo reciente se ha podido comprobar como la combinación de VRN con terapia sustitutiva (parches de nicotina) consiguió mejores resultados de abstinencia que la VRN en terapia única(11). Es conocido que la N-acetil-cisteína (NAC) restaura la señal usual del glutamato a nivel cerebral, por ello McClure et al.(12) quisieron demostrar la viabilidad y seguridad de co-administrar NAC y VRN en sujetos con dependencia por la nicotina, aunque en un escaso número de sujetos. Los pacientes recibieron durante 4 semanas 1.200 mg de NAC y 1 mg cada 12 hs de VRN y se les preguntó semanalmente por efectos secundarios, consumo de tabaco, craving y por síntomas del síndrome de abstinencia. Los autores encontraron un total de 40 efectos adversos siendo el 88% de ellos leves, con una excelente adherencia al tratamiento (98%) observando una reducción en el número de cigarrillos consumidos por día, pero con una abstinencia puntual baja. Se ha involucrado al ácido gamma amino-butírico (GABA) y al glutamato en los procesos neuronales centrales de recompensa y su importancia en la adicción por la nicotina. Es conocido que el efecto principal de la VRN es como agonista parcial de los receptores alfa4beta2 de acetil-colina pero recientemente se ha demostrado que tras 12 semanas de tratamiento con VRN se observaba un descenso de los niveles de Glutamato/Glutamina en la corteza dorsal del cingulado anterior cerebral y un descenso significativo de la señal dependiente de oxígeno en sangre en la corteza medial orbitofrontal- rostral del cingulado anterior y en la corteza cingulada precunea posterior(13). Los autores sugieren, según los resultados, un posible mecanismo de acción de la VRN en reducir los niveles de glutamato/glutamina en el núcleo accumbens (papel del glutamato en la modulación de la conducta) y el desplazamiento de la señal dependiente del oxígeno en sangre en diferentes zonas cerebrales por lo que se necesitan más trabajos que confirmen y repliquen el presente. Por otro lado también se ha podido comprobar(14) que la VRN también estimula la liberación pre-sináptica del GABA, e incluso la VRN ejerce un efecto de agonista parcial atenuando los efectos de la nicotina sobre el hipocampo y el cerebro basal anterior lo que puede afectar claramente a las funciones cognitivas. Sería de gran importancia ahondar en estos otros efectos de la VRN por conseguir unas mejores tasas de abstinencia. Otras nuevas dianas terapéuticas
Dentro de las posibles nuevas dianas terapéuticas para ayudar a dejar de fumar se podrían incluir: - Ácido Gamma Amino-Butírico (GABA) y Glutamato
Ya hemos comentado la importancia del ácido gamma amino-butírico (GABA) y del glutamato en la adicción por la nicotina, por lo que son varias las moléculas tanto agonistas como antagonistas de ambos neurotransmisores que han sido y son estudiadas para ayudar a dejar de fumar. Varias son las moléculas estudiadas y en estudio que actúan sobre el GABA: 1) Baclofen (agonista del receptor GABAB): reduce la liberación de dopamina en el núcleo accumbens (NA) por la nicotina. En efecto, ya se había comprobado en estudios llevados a cabo hace años como el bacoflen reducía en ratas de laboratorio la autoadministración de nicotina(15). En un trabajo más reciente Franklin et al(16) diseñaron un piloto de nueve semanas, doble ciego, controlado con placebo con baclofen en fumadores en estadio de contemplación que no se encontraban preparados para dejar de fumar y cuyo principal objetivo fue la reducción del número de cigarrillos al día. Los autores demostraron la superioridad del baclofen en reducir el número de cigarrillos fumados al día y además una disminución del craving. Recientemente se ha podido comprobar como las propiedades reforzadoras de la nicotina y los efectos negativos secundarios por el síndrome de abstinencia pueden ser modulados por agonistas del GABAB como el baclofen(17). En el momento actual existe un ensayo clínico en marcha que compara baclofen con placebo como ayuda para dejar de fumar(18), y otro canadiense recientemente terminado en el que se comparan dos dosis diferentes de baclofen con placebo para ayudar a dejar de fumar(19). autoadministración de cocaína, heroína, alcohol y nicotina(15). Divalproex (agonista GABA): mimetiza la acción inhibitoria del GABA. En un estudio de 8 semanas, doble ciego se comparaba divalproex con placebo en 120 fumadores y se medía su efecto sobre señales de fumador y afectivas intra-tratamiento y se determinaba si estas señales eran predictoras de la conducta post- tratamiento de fumador. Contrariamente a las expectativas puestas en esta molécula, divalproex se asoció a un mayor craving en la presentación de la señal y no se encontraron diferencias en las tasas de cesación. El craving suscitado por la señal de fumar predijo el final del tratamiento y las tasas de fumador post-tratamiento, lo que sugiere que la señal reactiva intra-tratamiento podría utilizarse como indicación del desarrollo del tratamiento y como cribaje de posibles medicaciones para dejar de fumar(20). 4) Pregabalina: análogo del GABA. Es conocido que la pregabalina atenúa algunos síntomas del síndrome de abstinencia (ansiedad, irritabilidad y frustración) por la nicotina, pero no ha demostrado utilidad como medicación para ayudar a dejar de fumar(21). 5) Tiagabine: aumenta los niveles sinápticos de GABA (inhibe la recaptación). Se ha podido demostrar que el tiagabine reduce el efecto de refuerzo por la nicotina y realza el rendimiento cognitivo(22). 6) Vigabatrin (GVG. γ-vinyl-GABA): inhibidor irreversible de la GABA transaminasa por lo que disminuye las concentraciones de dopamina extracelulares. Ya fue demostrado hace años que disminuía la autoadministración de nicotina(23). 7) Zonisamida: en el momento actual existe un ensayo clínico activo(24) en el que se añade a un grupo de fumadores recalcitrantes en tratamiento con VRN un segundo medicamento, la zonisamida, considerado un buen candidato como tratamiento pues incrementa el tono dopaminérgico, normaliza la homeostasis glutamatérgica y potencia la liberación del GABA. - Glutamato.
Varias son las moléculas estudiadas que actúan sobre el glutamato: MPEP (2 methyl-6-(phenylethynyl)-pyridine): antagonista del receptor mGluR5; disminuye la autoadministración intravenosa de 2) AZD8529: modulador positivo alostérico selectivo del receptor mGluR2 del glutamato. Se ha podido comprobar que reduce la autoadministración de nicotina en monos ardilla, reduce el "priming" por la nicotina y la señal de búsqueda tras la extinción previa del refuerzo por la nicotina(25). 3) D-cycloserina (DC): agonista parcial del receptor del glutamato NMDA. Ya se había observado como la DC reducía en ratas con bajos niveles de consumo de nicotina la autoadministración de nicotina, pero no en aquellas con consumos más altos(26). En un estudio con diseño doble ciego, y comparado con placebo y en el que los pacientes consumían concomitantemente tabaco y cocaína(27), los autores no encontraron efectos directos sobre el craving por la nicotina ni sobre el consumo de cigarrillos diarios. En el momento actual existen dos ensayos clínicos en marcha en los que se compara DC con placebo como ayuda para dejar de fumar(28,29). 4) Memantina: actúa sobre el sistema glutamatérgico mediante el bloqueo de los receptores NMDA del glutamato. En el momento actual ha finalizado un ensayo clínico en el que se compara la memantina con placebo como ayuda para dejar de fumar a pacientes con cáncer(30). Topiramato: antagonista de los receptores AMPA y kainate glutamatérgicos y facilita la neurotransmisión GABAergica. En una revisión previa realizada por nosotros sobre el topiramato ya concluíamos que: 1) Podría ser un prometedor agente para el tratamiento de la dependencia tabáquica, al menos en los hombres y alcohólicos a la vez, pues disminuye la liberación de dopamina inducida por la nicotina 2) Mitiga el síndrome de abstinencia. 3) Previene la ganancia de peso, pero 4) Son precisos más trabajos pues no existen conclusiones definitivas(31-33). Recientemente Oncken et al(34) en un ensayo aleatorizado de 10 semanas, ciego, y en el que comparaban los efectos del asesoramiento psicológico en combinación con a) topiramato, b) topiramato/parche de nicotina y, c) placebo, para ayudar a dejar de fumar, encontraron diferencias significativas de abstinencia entre el grupo topiramato/parche de nicotina frente a placebo y no significativas entre el grupo topiramato frente al placebo. Ambos grupos con topiramato perdieron peso al final del tratamiento. - Receptores de acetil-colina.
Recientemente Brunzell et al.(35) han comunicado en una estupenda revisión la importancia de los receptores alfa7 (estimularlo; agonistas) y alfa6beta2 (inhibirlo: antagonistas) en la abstinencia tabáquica. Igualmente se ha demostrado como un pre-tratamiento con Iptakalim(36) (antagonista del receptor alfa4beta2 y facilitador de los canales de potasio) disminuye la inducción de dopamina por la nicotina y la liberación del glutamato en el NA, por lo que el Iptakalim bloquea la respuesta ante la estimulación por la nicotina y mitiga el efecto producido tras la administración intravenosa de nicotina. La sazetidina(37), desensibilizador y agonista parcial del receptor alfa4beta2, se ha comprobado que reduce la autoadministración de nicotina en ratas de laboratorio. En el momento actual se están llevando a cabo dos ensayos clínicos con la galantadina(38,39) (Inhibidor selectivo, competitivo y reversible de la acetilcolinesterasa que estimula la acción de la acetilcolina sobre los receptores nicotínicos), como ayuda para dejar de fumar. - Receptores de serotonina.
En un trabajo del pasado mes de julio Zeeb et al.(40) comunicaban que una inyección de lorcaserin (agonista del receptor HT2C de la serotonina) antes de una auto-estimulación intracraneal con nicotina bloqueaba su efecto de recompensa. En el momento actual existe un ensayo clínico en marcha que examina el efecto de la psylocibina(41) (Alucinógeno, agonista parcial de receptores serotoninergicos) como ayuda para dejar de fumar comparándola con parches de nicotina. - Monoaminooxidasa.
Diferentes estudios preclínicos y clínicos han demostrado que los fumadores crónicos presentan una actividad monoaminooxidasa A (MAO–A) y B (MAO–B) disminuida, que se normaliza tras la cesación del consumo. Hace unos años el grupo de Berlin et al.(42) no demostró diferencias significativas con el EVT302 (inhibidor selectivo del MAO- B) sólo o añadiéndole parches de nicotina para ayudar a dejar de fumar, ni tampoco la selegilina (inhibidor transdérmico MAO) en el trabajo de Kahn et al.(43). - Agonistas alfa2a noradrenérgicos.
El estrés y la disfunción cognitiva prefrontal juegan un papel esencial en el consumo de tabaco, sin embargo no existe medicación que atenúe el estrés por fumar y el realce cognitivo. Vías centrales noradrenérgicas se encuentran envueltas en el estrés inducido por la falta de nicotina y en el control de conductas adaptativas pre- frontales. Por ello, McKee et al.(44), emplearon un validado simulador de estrés por fumar, imágenes funcionales de resonancia magnética y la evaluación de si la guanfacina (agonista alfa2a noradrenérgico) comparada con placebo reducía el estrés por la falta de nicotina, alteraba la activación cortico-estriatal y reducía el consumo tras un intento de dejar de fumar. Los autores observaron cómo en los fumadores del grupo placebo deprivados una situación de estrés disminuía la latencia de tiempo para fumar, incrementando el craving. En cambio en los del grupo de la guanfacina dicho efecto estaba ausente o se reducía. La guanfacina alteraba la actividad pre-frontal y reducía el consumo de cigarrillos pero sin una completa abstinencia. En el momento actual se encuentra en marcha un ensayo clínico que compara guanfacina para dejar de fumar con placebo(45). Otras posibilidades terapéuticas.
- Cigarrillo electrónico (CE): hasta la actualidad el CE no ha
demostrado científicamente ni eficacia ni efectividad para dejar de fumar. En estos momentos están en marcha ensayos clínicos que utilizan CE como ayuda para dejar de fumar. Uno de ellos compara CE con y sin nicotina con parches de nicotina y asesoramiento(46), otro(47), realizado en Canadá, compara CE con nicotina y sin nicotina, más leve asesoramiento conductual con sólo asesoramiento conductual. En otro(48) se compara el tratamiento estándar con tratamiento estándar más CE. Otros dos ensayos, ya finalizados comparan el CE con un inhalador de nicotina(49) y con chicles de nicotina(50) para ayudar a dejar de fumar. - Simvastatina: Es conocido que la simvastatina reduce la conducta
de búsqueda por la nicotina en ratas de laboratorio, por ello el grupo de la Universidad de Poitiers(51) lleva adelante en el momento actual un ensayo clínico activo en el que se compara la simvastatina (20 mg) con placebo para ayudar a dejar de fumar. - Estimulación intracraneal magnética (EIM): Es conocido que la
EIM ha sido evaluada como tratamiento de varios desórdenes neuropsiquiátricos que presentan una actividad dopaminérgica anormal y una excitabilidad cortical alterada. Varios trabajos han demostrado como una EIM repetida reduce el craving y el número de cigarrillos consumidos al día en pacientes fumadores. Dinur-Klein et al.(52) demostraron recientemente que una EIM de alta frecuencia (pero no baja) reducía, de forma significativa el consumo de cigarrillos y la dependencia por la nicotina. La combinación de este tratamiento con la exposición a señales asociadas al consumo de tabaco reduce el consumo de tabaco hasta conseguir una abstinencia del 44% al final del tratamiento y estimada del 33% tras un seguimiento de 6 meses. Pripfl et al.(53) observaron como al aplicar EIM de alta frecuencia en el cortex pre-frontal dorsolateral izquierdo cerebral se reducía el craving por la nicotina en fumadores recientemente abstinentes. Abogan que los cambios en la actividad delta cerebral se deben a que los efectos de la EIM están mediados por el sistema dopaminérgico de recompensa y que probablemente juegue un papel, aunque seguramente no el único en la modulación conductual. En el momento actual existe un ensayo clínico activo que analiza la EIM como método para reducir el craving y el consumo de cigarrillos(54). - Mindfulness: en el momento actual existen en activo varios
estudios que analizan las posibilidades del Mindfulness como ayuda para dejar de fumar pues intenta separar el craving del consumo de tabaco(55). - Vacuna antinicotina (VA): diversos trabajos previos han
demostrado que la VA podría lograr la abstinencia tabáquica pero ésta no ha sido capaz de conseguir concentraciones suficientes en sangre de anticuerpos para lograrlo(56). En la actualidad se estudian nuevas estrategias para conseguir una mayor eficacia o proveer de anticuerpos de forma más rápida y en mayor concentración por otros mecanismos: se quiso conseguir una nueva proteína conjugada mediante modificaciones de haptenos u optimizando su densidad, utilizando una vacuna de nanopartículas, conexiones pasivas de anticuerpos específicos monoclonales de nicotina, vectores virales como conexiones de genes para la producción de anticuerpos, pero todos ellos están todavía por demostrar eficacia. En busca de biomarcadores como ayuda para dejar de fumar.
La investigación previa existente examinaba como predictores de cesación diferentes datos clínicos como los niveles de dependencia tabáquica, el craving y la autoeficacia. En el momento actual los biomarcadores que han demostrado utilidad en la clínica para predecir cesación tabáquica en respuesta a diferentes tratamientos son: datos clínicos, el genotipo, la razón de metabolitos de nicotina y las imágenes cerebrales(57). - Enfocado en variables clínicas: Fumar y cesación positiva: Bajo craving basal Nº de cig fumados al día. Con variables demográficas: Nivel educacional alto Factores psicológicos asociados a una respuesta + al tto: Niveles altos de auto-eficacia Estar preparado y motivado Niveles bajos de estrés Sin historia de depresión Afectos negativos bajos Factores relacionados con el tto: Soporte conductual Ausencia de caídas al principio En un estudio reciente Jiménez Ruiz et al.(58) analizaron diferentes variables clínicas con el objetivo de definir combinaciones de dichas variables que permitieran elegir el mejor tratamiento en la práctica clínica. Los autores encontraron que 1) la terapia sustitutiva con nicotina no es recomendable en sujetos de cualquier edad con dependencia alta (9 o 10 puntos en el test de Fagerström o fumadores de su primer cigarrillo de la mañana en menos de 5 minutos tras levantarse), 2) en aquellos fumadores con dependencia alta y edad avanzada el tratamiento que funciona mejor es el bupropion o la VRN, 3) aquellos sujetos menores de 20 años con una dependencia moderada/alta por la nicotina (test de Fagerström ≥ 6 y menos de 30 minutos hasta el primer cigarrillo tras levantarse) son resistentes a cualquier tipo de tratamiento, 4) sujetos con baja dependencia por la nicotina pueden ser tratados con cualquier tipo de tratamiento pero los mejores resultados se obtienen con bupropion o VRN. Enfocado en genotipos: se ha demostrado que genes relacionados con el receptor de acetilcolina y con las proteínas relacionadas predicen la respuesta a la medicación de primera línea de tratamiento o a la abstinencia en el tiempo sin un control de ensayo de tratamiento(57). Enfocado en marcadores de nicotina (razón de metabolitos de nicotina): los niveles de nicotina y cotinina sirven como marcadores de consumo y abstinencia: la nicotina va a ser metabolizada en el 70 al 80% en el sistema citocromo P450 por la enzima CYP2A6 a cotinina y ésta a su vez es metabolizada a trans-3´-hydroxycotinina (3HC) igualmente por la enzima CYP2A6. Debido a su larga vida media la cotinina ha sido empleada como marcador de consumo e incluso como verificador de abstinencia. La razón de metabolitos de la nicotina (NMR): razón 3HC/cotinina (NMR) se utiliza como marcador del aclaramiento de la nicotina y refleja la variabilidad individual en el metabolismo de la nicotina y cotinina debida a la variación de la actividad del CYP2A6 que está mediada genéticamente y por el entorno. Fumadores con un NMR alto nos están indicando un rápido aclaramiento de la nicotina y se asocia a un fumador severo y con más bajas tasas de abstinencia, probablemente debido a una mayor severidad del craving y de los síntomas del síndrome de abstinencia. La razón NMR es estable en sangre, plasma y saliva en diferentes condiciones por lo que una sola medición del NMR es fiable(57). Se ha demostrado que los metabolizadores rápidos de la nicotina presentan unas menores tasas de abstinencia con placebo pero éstas se incrementan con bupropion, lo que nos indica que no podemos obtener un mayor beneficio con bupropion en metabolizadores lentos. Variaciones genéticas que den como resultado una baja actividad CYP2A6 afectan de forma significativa el consumo de cigarrillos, el aclaramiento de nicotina y los niveles metabólicos de nicotina, pues metabolizadores lentos tendrán un bajo aclaramiento de nicotina y una baja razón NMR, generalmente definida como la presencia de una actividad reducida o nula de alelos CYP2A6 o un valor NMR en el cuartil más bajo o en la mitad baja de la distribución(57). Ho et al.(59) ya hace tiempo, utilizando estimaciones del metabolismo de la nicotina definiéndolo como variaciones genéticas del CYP2A6 demostraron que en fumadores con ancestros africanos con variaciones del CYP2A6 asociadas a una actividad enzimática baja y aleatorizados a chicles de nicotina o placebo tenían más probabilidades de mantenerse abstinentes que aquellos con una actividad enzimática normal. Igualmente Lerman et al.(60) estudiaron a fumadores que fueron aleatorizados a un tratamiento estándar de 8 semanas con parches de nicotina comparado con un tratamiento de 6 meses encontrando que aquellos con una variante CYP2A6 asociada a un reducido metabolismo se beneficiaban más del tratamiento más largo que los que presentaban un metabolismo normal de nicotina manteniéndose abstinentes con mayor probabilidad a las 24 semanas. En un ensayo clínico Lerman et al.(61) demostraron que la razón NMR predecía abstinencia utilizando parches de nicotina pero no con espray nasal. Asimismo, Schnoll et al.(62) validaron la razón NMR como predictor de abstinencia en un estudio de un solo brazo con parches de nicotina durante 8 semanas. Recientemente, Lerman et al.(63), en un estudio prospectivo en el que se estratificaba por NMR y se aleatorizaba a los fumadores a tres tratamientos (dos activos; VRN y parches de nicotina y uno placebo) se identificó una interacción del NMR por tratamiento al final del mismo (6 meses) de tal manera que los matabolizadores normales aleatorizados a VRN exhibían una significativa mayor abstinencia al compararlo con aquellos fumadores aleatorizados a parches de nicotina, y la eficacia de VRN y de los parches fue, en cambio, la misma en aquellos fumadores metabolizadores lentos. Aunque la enzima principal responsable del metabolismo de la nicotina es la CYP2A6, variaciones genéticas en la CYP2B6 son también importantes en la respuesta al tratamiento para la cesación tabáquica. Dicha enzima es la principal metabolizadora del bupropion. Se ha demostrado como polimorfismos que disminuyan la actividad del CYP2B6 aumentan las recaídas al comparar bupropion y placebo, al contrario que aquellos polimorfismos que incrementen la actividad de la enzima que aumentan las tasas de abstinencia con - Enfocado en imágenes cerebrales: un área emergente deinvestigación es el uso de imágenes cerebrales para determinar biomarcadores de cesación tabáquica. Las modalidades de imágenes incluyen la resonancia magnética anatómica cerebral, la resonancia magnética espectroscópica y la tomografía por emisión de positrones(57). Dejar de fumar de forma gradual ha demostrado efectividad. La vareniclina ha demostrado seguridad, efectividad y coste/efectividad para ayudar a dejar de fumar. Recientemente ha demostrado efectividad para ayudar a dejar de fumar al compararlo con placebo en fumadores que reducen su consumo de forma gradual Son numerosas las nuevas dianas terapéuticas en estudio para ayudar a dejar de fumar: agonistas y antagonistas del GABA y del glutamato, agonistas y antagonistas de receptores de acetilcolina, serotoninérgicos, monoaminooxidasa, agonistas noradrenérgicos. El cigarrillo electrónico requiere posicionarse en el momento actual como tratamiento para dejar de fumar. La Estimulación Intracraneal Magnética se ha mostrado como una herramienta prometedora en el control del craving y en la reducción del consumo de cigarrillos. Los biomarcadores que han demostrado utilidad para predecir cesación tabáquica son: clínicos, genotípicos, la razón de metabolitos de la nicotina (NMR) y las imágenes cerebrales. 1) Encuesta Nacional de Salud de España 2011/12. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Madrid, 2012. 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Dr. Jesús R. Hernández Hernández Sección de Neumología. Complejo Asistencial de Ávila Conocer los aspectos epidemiológicos básicos relacionados con el cáncer de pulmón (CP) resulta de gran interés para aquilatar la verdadera magnitud o impacto que tiene esta enfermedad en nuestro entorno geográfico. De ello dependerán aspectos como la planificación de recursos presentes y futuros (asistenciales, sociales, económicos, investigación, etc.), o la implementación de medidas de prevención en colectivos específicos. El consumo de tabaco es el mayor responsable de esta enfermedad, de alrededor del 90% de los casos (1), y la evolución de tabaquismo (tiempos, intensidad, etc.) condiciona drásticamente la incidencia del CP, con características diferenciadas en los distintos países y en ambos sexos. Los avances realizados en prevención esperamos que reduzcan la importancia etiológica de los carcinógenos del medio laboral, pero emerge la conciencia de riesgo derivado de la exposición a otros agentes como el Radón (1,2). Necesitamos, realmente, implementar una estrategia preventiva eficaz ya que, a pesar de los avances que se vienen apreciando en los procedimientos de diagnóstico, estadificación y tratamiento, la supervivencia neta, la derivada del tumor, era sólo del 12,6% en pacientes españoles diagnosticados entre 2005 y 2009 (3). ¿Dónde estamos?
De acuerdo con la información recogida por la agencia internacional para la investigación del cáncer (IARC), dependiente de la OMS, en su base de datos Globocan que contiene estimaciones epidemiológicas para el año 2012 (4), el CP fue el tumor más frecuente en el mundo (1,82 millones de casos) y el que ocasionó mayor mortalidad (1,59 millones). En hombres fue el primero en incidencia y mortalidad ocupando en las mujeres el tercer y segundo puesto respectivamente. Las mayores tasas de incidencia y mortalidad por CP se encontraban en los países de centro-este de Europa y del este de Asia para los hombres. En estos, ocupaba España el lugar vigésimo, con tasas de incidencia de 52,5 casos por cien mil ajustadas por edad a población mundial estándar (APMS) frente a las 76,6 por cien mil, APMS, de Hungría, el primero. En el colectivo de mujeres las mayores tasas mundiales se hallaban en el norte de América y de Europa, encontrándose aún las españolas en tasas de incidencia de 11,3 casos por cien mil, APMS, inferiores a la media de la Europa del sur, 12,8 por cien mil, APMS y alejadas de las danesas, 37,6 por cien mil, APMS. Tabla 1. Entre los varones de nuestro país el CP ocupó en 2012 el segundo puesto en tumores incidentes, tras el de próstata, pero fue el primero en mortalidad, y en las mujeres el CP ocupó el cuarto lugar en cifras de incidencia, tras el de mama, colon-recto y útero, pero ya el tercero en mortalidad, tras el colo-rectal y el de mama (4). De acuerdo con datos publicados por el Instituto Nacional de Estadística, en el año 2013 el CP fue responsable de 17.577 fallecimientos, un 26% de los derivados de tumores en los hombres y de 4.112 defunciones, un 9,5% de las acontecidas por neoplasias entre las mujeres (5). Los datos, también referidos al año 2013, recogidos en la colaboración internacional "The Global Burden of Cancer", indican que en el conjunto de la población española el tumor con mayor incidencia fue el colo-rectal, seguido del de próstata y del CP (6). A nivel regional contamos con información sobre la incidencia del CP meced al estudio realizado por la Sociedad Castellano-Leonesa y Cántabra de Patología Respiratoria (Socalpar) en las comunidades de Castilla-León y Cantabria (7). También existen registros de tumores dependientes de los Servicios de Salud en ambas comunidades desde hace ya varios años. El trabajo patrocinado por Socalpar aporta datos correspondientes a 2007 que, además, son comparados con los obtenidos 10 años antes en la comunidad castellano-leonesa (8). En esta comunidad, las mayores tasas brutas de incidencia del CP en 2007 se encontraron en León, tanto en hombres, 116,9 casos por cien mil, como en mujeres, 15,72 por cien mil, y las más bajas en los hombres de Soria, 61,47 por cien mil, y las mujeres de Segovia, 2,54 casos por cien mil. En Cantabria las tasas brutas de incidencia más altas fueron 101,7 por cien mil en hombres y 19,14 por cien mil en las mujeres. En parte estos resultados se mantienen ya que las tasas brutas de mortalidad provincial por CP más recientes, las correspondientes al año 2013, sitúan a los hombres de León en el tercer lugar, (tabla 2), y a las mujeres de Cantabria en el cuarto puesto entre todas las provincias españolas, (tabla 3) (9). ¿Cómo hemos llegado hasta aquí?
Sabemos que la curva de evolución seguida por las tasas de cáncer de pulmón es paralela, con un retraso de 20 - 30 años, a la curva del consumo de tabaco en una población determinada. Se observa, por tanto, que en los países más industrializados que iniciaron y comenzaron a reducir antes el consumo, la incidencia del CP viene descendiendo desde los años 90 y por el contrario, los países menos desarrollados, en los que aún sigue ascendiendo el consumo, también lo hace actualmente la incidencia del CP (6). En España, los datos de mortalidad están disponibles anualmente desde hace décadas y resultan especialmente útiles para analizar la evolución de la enfermedad. En hombres, fumadores en proporción significativa y creciente desde la década de los 40 hasta mediados de los 80, las tasas brutas de mortalidad ascendieron de manera importante hasta mediados de los 90, después más lentamente hasta el máximo de 82,3 casos por cien mil habitantes en 2001, fecha a partir de la cual se ha comprobado una estabilización de dichas tasas de mortalidad (10). Sin embargo el número absoluto de fallecimientos sigue aumentando año tras año (10). En este contexto, la referida estabilización de las tasas muy probablemente tenga relación con el aumento de la población del país por la llegada de personas inmigrantes de edades relativamente jóvenes entre los cuales no es frecuente el CP. En las mujeres españolas se observó un aumento del tabaquismo a partir de los años 60-70 hasta los primeros 2000, siempre con una intensidad claramente inferior a la apreciada en hombres. Se ha producido en ellas un incremento brusco de las tasas brutas de mortalidad por CP, también de los fallecimientos, en menor medida, a partir del año 90 (6,6 por cien mil) hasta al menos 2012 (16,3 por cien mil), como vemos con una magnitud muy inferior a la de los varones. Los datos de hombres y mujeres referentes a Castilla-León y a Cantabria siguen, a grandes rasgos, unas tendencias similares a las españolas, con unas cifras próximas a la media los castellano-leoneses y por encima los de Cantabria (10). Los estudios de incidencia realizados en Castilla y León por Socalpar confirman los aumentos de tasas entre el año 1997 y el 2007, especialmente en las mujeres (7,8). ¿Qué futuro se prevé?
Varios factores tienen capacidad de influir en las tendencias que puede presentar el CP en los próximos años, aunque es difícil calcular el peso atribuible a cada uno de ellos en el conjunto. 1º. Sabemos que, especialmente en varones, las tasas más elevadas de CP tienen lugar en las edades avanzadas, figura 1, y cada vez son mayores las edades a las que se diagnostica y fallecen las personas por el tumor. También que la proporción de personas en España que contarán con 65 y más años se encuentra en continuo ascenso, con previsiones de alcanzar en torno al 20% en 2021, al 24% en 2031, al 29% en 2041 y al 32% en 2049 (11). Estas circunstancias favorecerán el aumento futuro del número de casos de CP. 2º. La disminución observada en el consumo de tabaco en los hombres españoles en los primeros años de la década de los 80 puede estar ya influyendo a favor de la reducción del número de casos en el colectivo, a juzgar por el lapso de 20-30 años apreciado entre el descenso del consumo y reducción de mortalidad por CP comprobado en otros países en los que los hábitos del consumo de tabaco precedieron varias décadas a los del nuestro (12). Entre las mujeres españolas la disminución del tabaquismo apreciada en los primeros años 2000 no esperamos aún que tenga un efecto reductor de la mortalidad por CP. 3º. En la década pasada se produjo un incremento importante de la población inmigrante en España que llegó a suponer el 12,2% del total en 2011 con el consiguiente aumento del denominador en el cálculo de tasas y disminución de las mismas. Estas personas que contaban con una mediana de edad de 32,9 años (13), jóvenes por tanto, están actualmente alejados de las edades que presentan nuestros pacientes diagnosticados de CP. Su influencia en las cifras futuras del CP en España dependerá de si permanecen en el país o se producen fenómenos de salidas o llegadas significativas. Teniendo en cuenta lo anterior, no es extraño que en las mujeres españolas las previsiones para, al menos, los próximos 10 años, realizadas en algunas comunidades autónomas y a nivel nacional, tanto para casos nuevos, fallecimientos por el tumor o tasas, indican que se mantiene el ascenso (4,14). El hecho de que las tasas estandarizadas por edad muestren un crecimiento claro en las mujeres relativamente jóvenes apoya la previsión de que la enfermedad, y los problemas de ella derivados, seguirán aumentando. Más compleja resulta la previsión para los varones en los cuales el envejecimiento progresivo favorece la aparición de casos de CP, pero la reducción paulatina del consumo de tabaco actúa en contra y es difícil prever el impacto de la inmigración. Los estudios disponibles, apoyados por la disminución observada desde hace tiempo en las tasas estandarizadas en todas las franjas de edad, coinciden en que la tendencia a la disminución de las tasas apreciada en los últimos años se va a mantener, pero, desafortunadamente, también se piensa que las cifras absolutas de casos nuevos o fallecimientos por CP pueden seguir en ascenso (4,14). La realidad nos enseñará hasta qué punto han sido, son y serán importantes las medidas preventivas (tabaco, ocupación, radón, etc) y los avances clínicos o terapéuticos que se están produciendo en el campo del CP. Seguiremos pendientes de la epidemiología de este tumor. 1. 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Tomadas de la referencia número 9. Figura 1. Tasas brutas de incidencia del CP, por grupos de edad y sexo en Castilla y León. Año 2007. OXIGENOTERAPIA DOMICILIARIA: NO SOLO OXÍGENO
Salvador Díaz Lobato, Sagrario Mayoralas Alises. Servicio de Neumología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. Aspectos clínicos
Cuando el científico y teólogo Inglés Joseph Priestley descubrió el oxígeno (O2) en 1772 calentando óxido de mercurio al calor del sol, no podía imaginar cuán importante sería aquel hallazgo. Se había interesado por el gas que burbujeaba en una cervecería cercana a su casa. Al calentar óxido de mercurio obtuvo dos vapores. Uno se condensó rápidamente en gotitas de mercurio. El otro lo recogió en un recipiente y observó que aumentaba la brillantez de una llama y que si introducía en su interior ratones vivos, se hacían muyy vivían más Priestley inhaló este gas notando una sensación de bienestar y lo llamó "aire desflogistizado". Este descubrimiento le llevó a enunciar la "teoría del flogisto", según la cual toda sustancia susceptible de sufrir combustión contiene flogisto y la combustión consistiría precisamente en la pérdida de esta sustancia. Comunicó sus observaciones al químico francés Antoine Laurent de Lavoisier. Éste repitió los experimentos demostrando que la sustancia descubierta por Priestley se encontraba en el aire y en el agua y la denominó "oxígeno", del Griego "oxygenes", que significa formador de ácidos. Lavoisier demostró que la combustión es un proceso en el que se produce la combinación de una sustancia con el O2, refutando la teoría del flogisto. A él le debemos el conocimiento de que el agua está compuesta por oxígeno e hidrógeno y quizás lo más importante, el papel del O2 en la respiración de los animales y las plantas. Estos hallazgos dieron pie a su pronta utilización con fines medicinales. Tras una primera etapa histórica en la que el O2 se utilizaba prácticamente para todo, lógicamente con resultados dispares, debemos a Alvan Barach su uso racional y la demostración de su utilidad en el cor pulmonale y la insuficiencia respiratoria tanto aguda como crónica, así como haber iniciado el camino de la oxigenoterapia de deambulación, con el desarrollo de los primeros dispositivos portátiles y los primeros mecanismos ahorradores de O2. Por todo ello, Barach ha sido considerado el padre de la oxigenoterapia moderna. A comienzos de los años 80 se realizaron dos estudios que, a pesar de sus limitaciones, sirvieron para sentar las bases de la oxigenoterapia continua domiciliaria (OCD) tal y como la conocemos hoy. Hablamos del NOTT y del MRC. Los resultados de estos estudios nos dejaron como herencia que la OCD hay que prescribirla a pacientes con EPOC, que hayan dejado de fumar, realicen tratamiento médico pleno y que en condiciones de estabilidad clínica, presenten cifras de PaO2 a nivel del mar inferiores a 55 mmHg o entre 55 y 60 mmHg si existen datos de daño por hipoxia (arritmias, cor pulmonale, insuficiencia cardíaca derecha, poliglobulia o alteraciones en la función intelectual). Estos criterios para la prescripción de oxigenoterapia continua han sido recogidos desde entonces por todas las guías de OCD y así aparecen igualmente en la recientemente publicada normativa SEPAR sobre "Oxigenoterapia continua domiciliaria" o en las recomendaciones para la prescripción de terapias respiratorias domiciliarias. En estos pacientes, la utilización de oxígeno un mínimo de 15 horas al día mejora la supervivencia y la calidad de vida. Además, la oxigenoterapia continua reduce la insuficiencia cardíaca derecha originada por el cor pulmonale, mejora la función neuropsicológica y aumenta la tolerancia al ejercicio y la capacidad para realizar actividades de la vida cotidiana. Es imprescindible conocer que la administración de O2 corrige la hipoxemia solo durante su aplicación, sin que tenga efecto residual. Cuando se suprime el aporte suplementario de O2 reaparece la hipoxemia, de ahí que sea necesario mantener la oxigenoterapia un mínimo de 15 horas al día para conseguir los efectos beneficiosos de esta terapia. Es importante igualmente conocer que la indicación de oxigenoterapia continua en pacientes con hipoxemia grave se establece por su efecto sobre la supervivencia. En todos los casos, la indicación de la OCD se debe considerar tras comprobar la existencia de insuficiencia respiratoria en dos gasometrías separadas 3 semanas, realizadas en fase de estabilidad clínica, sin que el paciente haya tenido agudizaciones en al menos tres meses. El flujo de O2 prescrito debe ser suficiente para conseguir una PaO2 por encima de 60 mmHg ó 90 % de saturación arterial de hemoglobina (SpO2), sin que ello desencadene hipercapnia ni acidosis aguda. Por último, se debe reconsiderar la indicación de OCD en aquellos pacientes que pese a cumplir los requisitos necesarios, siguen fumando, tienen una historia clara de mal cumplimiento terapéutico o son incapaces de manipular correctamente los sistemas de suministro de oxígeno. La tabla 1 muestra las indicaciones de la OCD con la calidad de la evidencia según el sistema GRADE. En la reciente normativa SEPAR se especifican otros escenarios de aplicación del oxígeno domiciliario. Así, la oxigenoterapia nocturna debe recomendarse a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva con respiración de Cheyne-Stokes objetivada, en los pacientes con síndrome hepato-pulmonar que presenten insuficiencia respiratoria y en el caso de pacientes con cefalea en racimos. Sin embargo, la utilización paliativa de oxigenoterapia en pacientes con cáncer y disnea ha demostrado ser menos eficaz que la administración de Los criterios establecidos por los estudios NOTT y MRC se han mantenido invariables a lo largo de más de 30 años a pesar de los avances conseguidos en el tratamiento de las enfermedades respiratorias, la incorporación de la ventilación mecánica no invasiva domiciliaria, la identificación de los pacientes con síndrome de apnea del sueño o la mejor discriminación de los pacientes con EPOC en la línea de la definición de fenotipos. Todos ellos factores de confusión en pacientes con insuficiencia respiratoria crónica. Esto ha sido propiciado fundamentalmente por la ausencia de estudios relacionados con la OCD durante este tiempo. Es cierto que se han realizado tímidos intentos de valorar la eficacia de la oxigenoterapia en pacientes con hipoxemia moderada (PaO2 55-65 mmHg), con resultados negativos sobre la supervivencia y dispares en variables como disnea, calidad de vida, función cognitiva, hospitalizaciones o grado de depresión. Es posible que estemos pasando por alto variables clínicas sobre las que la OCD pudiera ser eficaz si solo nos fijamos en la supervivencia, lo cual abre las puertas a estudios que nos permitan conocer mejor para qué ponemos O2 a un paciente en su casa. También se ha tocado discretamente el problema de la indicación de O2 en pacientes con desaturación aislada en esfuerzo. Aunque la oxigenoterapia durante el ejercicio puede aumentar la tolerancia al esfuerzo y reducir la disnea, no se ha demostrado que tenga impacto en la supervivencia. En este escenario de incertidumbre, la normativa SEPAR recomienda la utilización de O2 durante el ejercicio en estos pacientes siempre que se demuestre la corrección de la hipoxemia con su administración, mejore la disnea o la tolerancia al ejercicio objetivada mediante el incremento de la distancia recorrida en el test de marcha de 6 minutos de al menos 25-30 metros. Dicha normativa contempla también la administración de O2 a los pacientes con desaturación en ejercicio incluidos en programas de rehabilitación con objeto de aumentar la duración e intensidad del entrenamiento. En cuanto a los pacientes que presentan hipoxemia nocturna sin insuficiencia respiratoria diurna, también se dispone de escasa información sobre el efecto de la oxigenoterapia. La hipoxemia nocturna se ha definido de forma arbitraria como la presencia de más de un 30 % de la noche con SpO2 por debajo de 90%, aunque algunos autores han utilizado otros criterios más laxos. La evidencia disponible actualmente sugiere que la oxigenoterapia nocturna no parece mejorar la supervivencia de pacientes con EPOC que solo tienen desaturación nocturna. La normativa SEPAR finalmente recomienda con bajo nivel de evidencia, la utilización de la oxigenoterapia nocturna en pacientes con desaturación nocturna (SpO2 <90% más del 30 % del registro) y secuelas relacionadas con la hipoxia (poliglobulia o signos de insuficiencia cardíaca derecha). Tecnología
La V conferencia de consenso en oxigenoterapia celebrada en Denver en 1987, marcó un hito en la historia de la OCD al considerar que el O2 debía ser utilizado tanto dentro como fuera de casa en los pacientes capaces de realizar una vida activa, consolidándose el concepto de oxigenoterapia de deambulación. Los equipos de oxigenoterapia destinados a tal fin debían ser ligeros y disponer de una autonomía mínima que garantizara el suministro adecuado de O2 al paciente durante la realización de actividades lejos del domicilio. Tras un periodo donde las botellas de O2 comprimido de pequeño tamaño eran la única posibilidad para recibir O2 fuera de casa, entró en nuestras vidas el oxígeno líquido (figura 1). En la orden de 3 de marzo de 1999 del Ministerio de Sanidad y Consumo, se estableció que la indicación de oxigenoterapia mediante el uso de fuentes de oxígeno líquido solo se podía realizar en pacientes que requirieran flujos superiores a 5 lpm de O2 y en aquellos que pudieran desarrollar una actividad laboral o con capacidad de deambulación y que no pudieran prescindir del suministro de O2. Para comprobar la eficacia de esta modalidad de oxigenoterapia, la citada orden exigía demostrar la mejoría de la tolerancia al esfuerzo mediante la realización de 3 pruebas de marcha de seis minutos con y sin O2 (basal, de titulación y de evaluación de la respuesta), cuatro si se realizaba una previa de aprendizaje. La aparición del O2 líquido trajo otras consecuencias en paralelo. Para aumentar la autonomía de los equipos portátiles se incorporaron los sistemas de ahorro de O2, como el catéter transtraqueal, las válvulas de demanda inspiratoria y los reservorios espiratorios, haciendo un poco más complejo el mundo de la OCD (figura 2). La innovación tecnológica ha puesto a nuestra disposición en los últimos años los concentradores portátiles de O2 (CPO). Estos equipos tienen mayores posibilidades de utilización fuera de casa al depender de baterías y suministro eléctrico. Los modelos iniciales solo liberaban el O2 en bolos o pulsos coordinados con la inspiración. Los equipos más modernos disponen también de la opción de funcionar con flujos continuos, aunque su rendimiento siempre es por debajo de los 3 lpm (figura 3). Se han descrito diferencias importantes entre los CPO en relación al volumen de oxígeno liberado en cada pulso, la duración del pulso, la sensibilidad del trigger del CPO y la concentración de O2 liberada al paciente. Ello nos obliga a comprobar en cada paciente que el CPO prescrito satisface sus necesidades tanto en reposo como en actividad y obligan a regular con precisión los parámetros del CPO. Es fundamental también conocer la dependencia que tienen los CPO de la frecuencia respiratoria del paciente, tema muy importante cuando hablamos de utilizarlo en ejercicio, y de la respiración nasal, imprescindible para que el trigger pueda ser activado (figura 4). Como vemos, el mundo de los CPO es complejo. La normativa SEPAR de oxigenoterapia continua domiciliaria establece que el uso del CPO debe estar restringido a aquellos pacientes que precisan flujos bajos de O2 (<3L/min), debiendo siempre comprobar su eficacia con una prueba de esfuerzo. En la tabla 2 se muestran las ventajas e inconvenientes de las principales fuentes de oxígeno. No solo oxígeno
Más allá de las indicaciones de la OCD y de la tecnología necesaria para su implementación, hay otros aspectos de enorme relevancia que no debemos olvidar. Hablamos de la necesidad de establecer criterios de calidad asistencial, de la responsabilidad de los profesionales sanitarios en la prescripción y en el control de la terapia, de la imprescindible monitorización del tratamiento y de la importancia de trabajar en la educación integral del paciente. Estudios como el "COPD Patient Management European Trial" (COMET), esponsorizado por Air Liquide Santé International, realizado en varios países europeos, entre ellos España, nos darán información sobre cómo puede mejorar la adherencia a la oxigenoterapia de nuestros pacientes con EPOC a través de la implantación de un programa domiciliario dirigido a formarlos y dotarles de herramientas, habilidades y capacidades para conseguir el automanejo de la Bibliografía Recomendada
1. Ortega Ruiz F, Díaz Lobato S, Gáldiz Iturri JB, García Río F, Güell Rous R, Morante Vélez F et al. Oxigenoterapia continua domiciliaria. Arch Bronconeumol 2014; 50:185-200. 2. Ortega Ruiz F. Oxigenoterapia crónica domiciliaria. Año SEPAR. Arch Bronconeumol 2014;50:209-10. 3. Díaz Lobato S. García González JL, Mayoralas S. Controversias en oxigenoterapia continua domiciliaria. Arch Bronconeumol 4. Díaz Lobato S, Mayoralas S. Perfiles de movilidad de los pacientes con OCD. Arch Bronconeumol 2012; 48: 55-60. 5. COPD Working Group. Long-Term Oxygen Therapy for Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). An Evidence-Based Analysis. Ont Health Technol Assess Ser. 2012; 6. Wedzicha JA. Ambulatory oxygen for chronic obstructive pulmonary disease (Review). Cochrane Database of Systematic 7. Petty TL, Casabury R. Recommendations of the Fifth Oxygen Consensus Conference. Respir Care 2000; 45: 957-61. 8. Rodríguez González-Moro JM, Alcázar B, Alfageme I, Díaz Lobato S. Protocolo SEPAR de control y seguimiento de las Bronconeumol 2015; 2 (5): 138-155.

Figura 1: Sistema de O2 líquido. Nodriza que permite recargar la
mochila que portará el paciente. Foto extraída de la visita de un
grupo de pacientes al estadio Santiago Bernabeu, durante el 45º Congreso SEPAR celebrado en Madrid en junio de 2012.

Figura 2: El gran problema de las fuentes de O2 portátiles es su
autonomía. ¿Cuánto O2 me quedará? es la pregunta que se hacen
continuamente todos los pacientes.

Figura 3: Características y prestaciones de los principales
concentradores portátiles disponibles en el mercado en el momento actual. CPO: concentrador portátil.

Figura 4. Volumen de O2 liberado en mL en el primer 60 % de la
inspiración durante la realización de ejercicio a 30 respiraciones por
minuto. Se pueden apreciar diferencias importantes entre los concentradores portátiles que se muestran en la figura. (Datos tomados de "Your 2007 Guide to Understanding Oxygen Conserving Devices" de Valley Inspired Products. VIAspire Portable - datos del Indicaciones de oxigenoterapia en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Oxigenoterapia continua (>15 horas/día)
Fuerza de la
Calidad de la
evidencia
Indicada para mejorar la supervivencia y calidad de vida cuando: - PaO2 en reposo ≤ 55 mmHg (7,3 kPa), o - PaO2 en reposo entre 56-59 mmHg (7,4-7,8 kPa) con evidencia de daño orgánico por hipoxia (incluyendo insuficiencia cardiaca derecha, hipertensión pulmonar o policitemia) No se recomienda en pacientes con EPOC e hipoxemia moderada El flujo de oxígeno debe ser el suficiente para mantener una PaO2> 60 mmHg (8,0 kPa) o una SpO2>90% Oxigenoterapia durante el ejercicio
Puede mejorar la calidad de vida en pacientes que experimentan desaturación durante el ejercicio (SpO2 ≤ 88%) Para su prescripción se requiere la demostración que la corrección de la hipoxemia durante el ejercicio mediante la administración de oxígeno (SpO2 ≥ 90%) se acompaña de una mejoría de la disnea o de la tolerancia al ejercicio Puede ser útil durante el ejercicio en pacientes en programas de rehabilitación, para aumentar la duración e intensidad del entrenamiento Oxigenoterapia nocturna
Puede considerarse en pacientes con demostración de desaturación nocturna de oxihemoglobina (SpO2< 90% durante al menos un 30% del tiempo total de registro) y secuelas relacionadas con la hipoxia (poliglobulia o signos de insuficiencia cardiaca derecha) Se debe considerar la CPAP o la ventilación mecánica, que puede sustituir o complementar la oxigenoterapia Oxigenoterapia durante los viajes en avión
Se requiere una titulación específica del flujo de oxígeno durante el sueño, ejercicio y viajes en avión Oxígeno líquido Ausencia de ruido. ilimitada siempre desde nodriza. -Indicado si se necesitan flujos > 3 L/min. Inconvenientes -Precisa red de eficacia con altos flujos y cambios en la frecuencia respiratoria. -No indicado si se requieren flujos > 3 L/min -Ruido. Tabla 2: Ventajas e inconvenientes de las principales fuentes de O2. L/min: litros/minuto. BUSCANDO LA CAUSA DE LA FIBROSIS PULMONAR (IDIOPÁTICA)
Dr. Ferran Morell
Neumólogo del Vall d'Hebron. Institut de Recerca (VHIR). Barcelona
www.drferranmorell.com
Para comenzar voy a realizar un mínimo resumen histórico con el fin de conocer cómo se inició el estudio de los pacientes afectos de fibrosis pulmonar y, en especial para poder seguir las huellas en el camino para conocer como hemos llegado hasta la situación nosológica actual. La fibrosis pulmonar era considerada en la primera mitad del siglo pasado como el estadio clínico avanzado de muchas enfermedades que afectaban al pulmón. Se la había conocido anteriormente como "cirrosis del pulmón" (1) y se habían descrito casos de evolución rápida por Hamman y Rich (2), pero se carecía de una clasificación o de una sistematización en su estudio clínico. Fue Avery Liebow en 1969 (3) quien con su prestigioso equipo formado entre otros por los Drs. Carrington, Gaensler y la Dra Katzenstein, quien estableció, después de haber analizado un gran número de biopsias pulmonares quirúrgicas, la primera clasificación de las enfermedades pulmonares intersticiales (EPI); en este caso la clasificación original de las llamadas neumonías intersticiales idiopáticas (NII)(3). Unos años más tarde este mismo grupo publicó una serie de 502 casos de enfermedades intersticiales correlacionando las biopsias pulmonares con los datos clínicos y radiológicos (4). De este modo se distinguieron las neumonías intersticiales usuales (NIU), las descamativas (NID), las asociadas a bronquiolitis (NIB), las linfoideas (NIL), las agudas (NIA) y las que cursaban con células gigantes en su histología (NICG) (hoy día consideradas neumonitis por hipersensibilidad). Me comentaba Mario Saldaña, un prestigioso patólogo pulmonar de origen peruano, que se formó en la escuela citada, que el Profesor Liebow, tras la visualización al microscopio de las biopsias de las EPI, en muchas de ellas le decía: "pon el informe de esta en el montón de las usuales", es decir en el grupo de las que eran frecuentes y no tenían las características de alguna de las otras entidades; de aquí el nombre de usual, del que derivó el nombre de NIU. Se puede interpretar por lo tanto que Liebow las incluía en el cajón de sastre de aquellas idiopáticas sin las características histológicas definidas de las otras entidades que hemos referido en la clasificación de las NII. Así es como en la segunda década del siglo XX fuimos clasificando y tratando, muchas veces con corticosteroides y otros fármacos, a las diversas NII. Fue en el año 2000 cuando se publicó el consenso, ("consensus") ATS/ERS sobre la Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI), donde figuraban ya como autores la inmensa mayoría de los expertos actuales en FPI (5). En él se refiere que "la FPI es ahora reconocida como una entidad clínica diferente" del resto de las otras EPI, y además se la diferencia del resto de las NII. Para ello recomiendan la práctica de una biopsia pulmonar quirúrgica en la mayoría de los casos y propone la definición de FPI: "enfermedad de origen desconocido, limitada al pulmón, con histología de NIU, debiéndose excluir colagenosis, fármacos y causas ambientales" (pero no el Así pues los expertos en EPI a la vista de su experiencia y de las publicaciones previas de otros autores, "consensuan" los criterios que debe cumplir un paciente para poder ser considerado como portador de una FPI. Con esta decisión acordada dejan fuera del concepto de FPI a aquellos pacientes con fibrosis que no siguen los criterios histológicos de NIU. Vemos pues que los autores del "consensus" decidieron poner el foco en los pacientes que reunían unos determinados hallazgos en la biopsia y/o en la TCAR, hallazgos que sirvieron para reconocer a los pacientes con FPI. La pregunta que uno se hace es ¿qué hacemos con las otras fibrosis que no reúnen las características de NIU en la TCAR ni en la biopsia?, ¿son en realidad diferentes, con diferente causa y con diferente curso?, o ¿ es que son formas evolutivas diferentes sea por unas características de exposición diferente (más o menos intensa), o bien mezclada o no con otras substancias, o que la exposición se efectuó durante un mayor o menor periodo de tiempo a la misma causa?, o es que ¿quizás las lesiones de la FPI están producidas por una respuesta algo diferente condicionada por una diferente genética de algunos pacientes? A pesar de la "recomendación de efectuar una biopsia quirúrgica en la mayoría de los casos", en el "consensus" los autores mencionan algunos estudios en los que únicamente a un 33% de los pacientes diagnosticados de FPI se les ha practicado biopsia quirúrgica (6) e insisten después diciendo que, "en la mayoría de series de FPI la biopsia quirúrgica se realiza solo en una minoría de pacientes". En cualquier caso los autores refieren que la precisión diagnóstica de la TCAR por expertos entrenados es de alrededor del 90%, sin embargo acto seguido se comenta que "los expertos observadores pueden diagnosticar con confianza meramente con una TCAR de NIU alrededor de un 70% de los pacientes con biopsia de NIU",(7) concluyendo ellos mismos que, un tercio de casos pueden no ser diagnosticados si se utiliza solo la TCAR. Estas constataciones previas, permiten deducir que los diagnósticos de FPI, sin que se haya efectuado biopsia en alrededor del 70% y con la poca precisión de la TCAR, están basados en una incertidumbre. Estas dudas diagnósticas se mantuvieron en los dos años siguientes, lo que condujo finalmente a "consensuar" de nuevo unas nuevas guías en el año 2002 sobre NII, en las que se reafirma que, para obtener un diagnóstico de seguridad de FPI se requiere una biopsia quirúrgica de NIU, y ya los autores refieren y aceptan que, una TCAR de NIU puede verse en casos de asbestosis, colagenopatias, neumonitis por hipersensibilidad y en algunos estadios avanzados de sarcoidosis (8). Al seguir las dudas diagnósticas al cabo de 9 años, los expertos realizaron un nuevo posicionamiento ("statement") oficial de las sociedades ATS/ERS/JRS/ALAT basado en una graduación de la evidencia recientemente publicada sobre el diagnostico y el tratamiento de FPI (9). A cada cuestión especifica (o tratamiento) sobre esta evidencia los autores de las guías la calificaban por votación de alta, moderada, baja o muy baja, efectuando posteriormente una recomendación que podía ser " si fuerte, si débil, o no fuerte, no débil". Realmente uno puede deducir que establecer las normas para el diagnóstico de FPI no es una cuestión sencilla. En definitiva, que establecer la calificación de fibrosis tipo FPI o no FPI no ha sido una tarea fácil, y en la práctica diagnosticar al paciente en uno u otro lado, a pesar del triángulo radiólogo, patólogo, neumólogo, en cada centro experto es y será muchas veces incierto. En esta ocasión el "statement" (posicionamiento) (9) refiere que, después de excluir otras causas conocidas de EPI, se puede diagnosticar de FPI meramente con una TCAR característica (o con la combinación de TCAR y biopsia). En todo caso los autores en un reconocimiento de que las imágenes de la TCAR pueden no ser tan típicas, las dividen en patrón (definitivo) de NIU y en patrón de posible NIU (y de no NIU) tal como vemos en la tabla 1. Tabla 1. TCAR Criterios para catalogar el patrón NIU
osible patrón NIU Patrón inconsistente con NIU (cualquiera de los 7) Predominio subpleural, Predominio subpleural, Predominio superior o medio. Predominio peribroncovascular. Anormalidad reticulares. Imágenes extensas en vidrio deslustrado (> que reticular). Patrón en panal. características de patrón Micronódulos profusos (bilaterales, predominio apical) características de patrón Quistes (múltiples, bilaterales, inconsistente (ver 3ª Mosaico (bilateral, en 3 o más lóbulos) Consolidación en segmentos/lóbulos También los criterios diagnósticos de NIU por biopsia (tabla 2) los dividen en patrón (definitivo) de NIU, de posible NIU, probable NIU y Tabla 2. Criterios histopatológicos de NIU1
(cualquiera de los 6 Fibrosis marcada/ Fibrosis marcada/ Afectación Membranas hiliares* Distorsión de la Distorsión de la Neumonía organizada*† fibrosis con o sin Marcada inflamación intersticial fuera del Ausencia de otros Cambios criterios de NIU predominantemente fibrosblásticos, (ver 1ª columna) centrolobulillares fibrosis parcheada pero no de ambos Otros cambios que sugieren un diagnóstico fibroblásticos. características en contra de NIU que dianóstico (ver 4ª columna) *Pueden asociarse a exacerbación de la FPI. †Un granuloma aislado y/o un ligero componente de neumonía organizada muy raramente coexisten con un patrón de NIU Todos estos criterios del Posicionamiento ("statement") (9) de nuevo impresionan al neumólogo que los ha de usar, al comprobar que las normas diagnósticas de FPI no son fáciles de aplicar en la práctica (y en la teoría) al estar asentadas en un terreno inseguro, ya que como hemos visto, los criterios diagnósticos han sido de difícil sistematización para los expertos en FPI. Uno puede imaginar las dificultades diagnósticas que tendrán los especialistas en EPI que no son tan expertos. En muchas ocasiones he comentado en las sesiones de nuestro Servicio de Neumología que uno debe recordar siempre, que las clasificaciones y subdivisiones de las diferentes enfermedades las han realizado los propios médicos con el fin de entendernos entre nosotros y poder diagnosticar la enfermedad concreta que padece el individuo que estamos tratando. Pero esta clasificación, en muchos casos tiene algo de arbitraria ya que las enfermedades no son compartimentos estancos, sino que los límites entre una y otra entidad en muchas ocasiones pueden no ser tan definidos y lo que hemos separado para entendernos, en realidad pueden tener muchos puntos en común. EN DEFINITIVA
Por las publicaciones y guías efectuadas por los expertos en FPI, se puede deducir que la práctica clínica ha conducido a intentar separar a los pacientes afectos de fibrosis pulmonar, en unos individuos que sí cumplen en mayor o menor grado unos criterios, que han tenido que subdividirse tanto desde el punto de vista de la TCAR como de la histología, posiblemente porque los criterios típicos los cumplen solo una parte reducida de pacientes. A este grupo de pacientes, en cada centro con interés en las EPI, tras un nuevo "consenso" de los especialistas que forman el trípode radiólogo, patólogo y neumólogo, se les calificará o no de idiopáticos: de FPI o de No FPI. Uno se pregunta por la situación de los pacientes con fibrosis pulmonar que no cumplen los criterios de FPI. De hecho son también idiopáticos, porque en caso contrario hubiesen sido diagnosticados de neumonitis por hipersensibilidad o de asbestosis, de colagenopatía, fibrosis (enfisema) por tabaco etc. A estos se les debería diagnosticar de fibrosis pulmonar idiopática no NIU. Son aquellos pacientes que los expertos califican de fibrosis pulmonar inespecífica. Las cuestiones que surgen son: ¿estos pacientes tienen un curso diferente de los calificados finalmente como NIU?, ¿no se les tiene que probar los fármacos al uso: corticosteroides, antifibróticos etc.? Es posible que estos pacientes puedan tener unas mismas causas que los afectos de FPI, aunque cursan con unas manifestaciones clínicas algo diferentes, sea porque la entrada de la noxa ha sido más o menos masiva o ha tenido lugar en un espacio de tiempo más largo, o ha entrado en el árbol respiratorio mezclada con otras substancias que hacen que la respuesta sea diferente, o quizás que esta respuesta y sus manifestaciones clínicas sean diferentes a consecuencia de una genética/respuesta inmunológica distinta. Además, si tenemos en cuenta que ya está bien establecido que algunas FPI son en realidad neumonitis por hipersensibilidad crónicas (10, 11) y que si se efectúa un exhaustivo estudio diagnóstico incluso la mitad de las FPI demuestran ser neumonitis por hipersensibilidad (NH), está aún más en duda la separación en FPI/NIU de las fibrosis que no cumplen criterios de NIU, ya que en este último grupo la posibilidad de NH es aún mayor. Así pues, nuestra propuesta es un nuevo paradigma para el estudio de los pacientes con fibrosis pulmonar, tanto si tienen criterios de NIU como si no los cumplen. Se trata de estudiarlos desde el punto de vista etiológico con el fin de demostrar si son en realidad NH, son fibrosis por tabaco, asbestosis etc. Para ello se debe tener organizado en los centros de referencia el estudio completo, que consistirá en realizar una exhaustiva y repetitiva historia clínica efectuada por el experto, una analítica que incluya los anticuerpos antinucleares, la enzima conversora de la angiotensina, y muy en especial la determinación de anticuerpos IgG específicos frente a una batería de hongos, frente al suero (no heces) de aves y frente al extracto de plumas. Lógicamente se realizará una TCAR y también un lavado broncoalveolar, si es posible de dos lóbulos diferentes, junto con criobiopsias. Si se sospecha de algún material (plumas, humedades en la pared etc.) se procederá a un cultivo para hongos del mismo material. Finalmente si existen fundadas sospechas de que la causa es un material determinado, se realizará una prueba de broncoprovocación frente a este antígeno con el fin de ratificar aún más la causalidad del antígeno. De hecho, después de los últimos estudios publicados la prueba de broncoprovocación en la neumonitis (y en la fibrosis) se puede dar ya como validada (13,14). La biopsia quirúrgica, si se sigue esta pauta, será mucho menos necesaria y con ello evitaremos al paciente un procedimiento que, en los pacientes con EPI ha demostrado una mortalidad del 3.4% en una serie multicéntrica de 2.148 paciente sometidos a biopsia quirúrgica.(15) La importancia de efectuar un diagnóstico preciso, (16, 17) radica entre otras cosas en poder recomendar la evitación de la causa, lo que ha demostrado que mejora en algo el pronóstico, (18), también en conocer mejor la evolución del paciente que tenemos enfrente y en poder adaptar el tratamiento, ya que en caso de diagnosticar NH crónica, será muy recomendable el uso de corticosteroides. Osler W. Principles and practice of Medicine. New York. Appleton Hamman L, Rich AL: Acute diffuse interstitial fibrosis of lung. Bull John Hopkins Hospital. 1944;74:177-212. Liebow AA, Carrington DB: The Interstitial Pneumonias; in Simon M, Potchen EJ, LeMay M (eds): Frontiers of pulmonary radiology. New York, Grune and Stracton 1969. Pg. 102-141. Gaensler EA, Carrington CB. Open biopsy for chronic diffuse infiltrative lung disease: clinical, roentgenographic, and physiological correlations in 502 patients. Ann Thorac Surg. 1980;30:411-26. King TA Jr. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Diagnosis and 2000;161:646-64. Johnston ID, Gomm Sa, Kalra S, Woodcock AA, Evans CC, Hind CR. The mangement of cryptogenic fibrosing alveolitis in three regions of the United Kingdom. Eur Respir J. 1993; 6:891-3. Swensen SJ, Aughenbaugh GL, Myers JL. Diffuse lung disease: diagnostic accuracy of CT in patients undergoing surgical biopsy of the lung. Radiology. 1997;205:229-34. Travis DW. American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. This joint statement of the American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS) was adopted by the ATS board of directors, June 2001 and by the ERS Executive Committee, June 2001. AJRCCM. 2002;165:227-304. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, Brown KK, Colby TV, Cordier JF, Flaherty KR, Lasky JA, Lynch DA, Ryu JH, Swigris JJ, Wells AU, Ancochea J, Bouros D, Carvalho C, Costabel U, Ebina M, Hansell DM, Johkoh T, Kim DS, King TE Jr, Kondoh Y, Myers J, Müller NL, Nicholson AG, Richeldi L, Selman M, Dudden RF, Griss BS, Protzko SL, Schünemann HJ; ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Mar 15;183:788- Ohtnai Y, Saiki S, Kitaichi M, Usui Y, Inase N, Costabel U, Yoshizawa Y. Chronic bird fancier's lung: histopathological and clinical correlation An application of the 2002 ATS/ERS consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Thorax 2005; Trahan S, Hanak V, Ryu JH, Myers JL. Role of surgical lung biopsy in separating chronic hypersensitivity pneumonia from usual interstitial pneumonia/idiopathic pulmonary fibrosis: analysis of 31 biopsies from 15 patients. Chest 2008; 134:126-32. Morell F, Villar A, Montero MA, Muñoz X, Colby TV, Pipvath S, Cruz MJ, Raghu G. Chronic hypersensitivity pneumonitis in patients diagnosed with idiopathic pulmonary fibrosis: a prospective case- cohort study. Lancet Respir Med. 2013;1:685-94. Muñoz X, Morell F, Cruz MJ. The use of Specific inhalation challenge in hypersensitivity pneumonitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2013;13:151-8. Muñoz X, Sánchez-Ortiz M, Torres F, Villar A, Morell F, Cruz MJ. Diagnostic yield of Specific inhalation challenge in hypersensitivity pneumonitis. Eur Respir J. 2014;44:1658-65. Han Q, Luo Q, Xie JX, Wu LL, Liao LY, Zhang XX, Chen RC. 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Dr. Vicente Plaza Moral. Coordinador del Comité Ejecutivo de GEMA. Servicio de Neumología del H. de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona. En los seis años transcurridos desde la anterior edición de la GUÍA
ESPAÑOLA PARA EL MANEJO DEL ASMA (GEMA), en 2009, han aparecido
diversos aspectos, conceptuales y terapéuticos, que sin duda constituyen el núcleo y razón de ser de la actualización de la guía, la nueva GEMA4.0 (Arch Bronconeumol 2015;51(S1):1-68, disponible en Las novedades de esta nueva edición de la guía, se pueden agrupar en dos grandes apartados: 1. ORGANIZATIVAS O DE PARTICIPACIÓN.
Dado el éxito obtenido con el formato empleado en la anterior edición (redacción escueta y clara, catalogación sencilla de la evidencia, propuesta de recomendaciones robustas/débiles y profusión de algoritmos y tablas), el Comité Ejecutivo de GEMA decidió no cambiarlo en esta nueva edición de la guía. Por lo que esta nueva GEMA, en parte es una actualización del estado del conocimiento sobre la enfermedad basada en pruebas científicas publicadas en revistas de prestigio. Sin embargo, incorpora cuatro nuevos capítulos (6. Rinitis y poliposis nasal; 7. Asma y EPOC; 8. Asma grave no controlada; y 10. Plan de difusión y de implementación), que se consideraron, dada la relevancia que han adquirido en los últimos años, de "obligada" presencia en el nuevo documento. Entre otras novedades (rediseño y nuevos contenidos de la web programa de comunicación en medios generales de comunicación; utilización de nuevas tecnologías de comunicación, nueva GEMA se denomina GEMA4.0. El número 4 sobrevolado, hace referencia a que se trata de la cuarta edición de la misma y el .0 sobrevolado, a la versión inicial de sucesivas actualizaciones o versiones (telemáticas), que con este formato se efectuarán en el futuro, en adelante, GEMA4.1, GEMA4.2, y así sucesivamente. Y por otro lado, se ha procedido a modernizar el logo de la iniciativa, que representa una sección transversal de un bronquio inflamado, superpuesto a su vez a la sección transversal de dos diamantes (o gemas) en diferentes ángulos de rotación. En nuestra opinión, de forma imaginativa y moderna, aglutina los dos conceptos clave del proyecto: el asma y la guía de práctica clínica, GEMA. Esta nueva edición sigue la misma "filosofía" de sus predecesoras: elaborar una guía de práctica clínica en asma, dirigida a profesionales sanitarios eminentemente asistenciales, muy práctica, independiente y consensuada entre el mayor número posible de expertos provenientes de las diversas sociedades científicas españolas implicadas en la asistencia de la enfermedad. Por su envergadura, participantes, diseño y contenido esta nueva GEMA4.0 nace con las mejores perspectivas. Además de los expertos provenientes de las sociedades científicas y grupos que participaron en la pasada edición (Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica; Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica; Sociedad Española de Inmunología Clínica, Alergología y Asma Pediátrica; Sociedad Española de Medicina Familiar y de la Comunidad; Grupo de Respiratorio de Atención Primaria; Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria; Sociedad Española de Medicina General; Sociedad Española de Neumología Pediátrica, y Sociedad Española de Otorrinolaringología), en la actual se han incorporado representantes de la Sociedad Española de Pediatría Extrahospitalaria y Atención Primaria, Sociedad Española de Farmacología Clínica, Sociedad Española de Medicina de Urgencias y Emergencias, Sociedad Española de Farmacia Comunitaria y Federación Nacional de Asociaciones de Enfermedades Respiratorias, en representación de los pacientes. En total, en su redacción y revisión han participado 102 expertos en asma, representantes acreditados de 15 sociedades, grupos científicos o asociaciones. Por el número de participantes y sociedades en el consenso, esta nueva GEMA4.0, será la mayor realizada hasta la fecha y probablemente el consenso multidisciplinar más numeroso efectuado en nuestro ámbito geográfico. 2. ASPECTOS TERAPÉUTICOS
Tratamiento de mantenimiento. Ver la Figura 1, en donde se
resume el tratamiento del asma del adulto en 6 escalones y se destacan las novedades terapéuticas. El tratamiento de elección del asma persistente leve (escalón 2) es la administración en monoterapia de un glucocorticoide inhalado (GCI (recomendación 3.4 [R1]). Como novedad la guía enumera todos los GCI disponibles en nuestro ámbito geográfico, beclometasona, budesónida, ciclesonida, fluticasona y mometasona. Adjunta también una nueva tabla de equipotencia de las dosis de estos GCI (Figura 2). El tratamiento del asma persistente moderada (escalones 3 y 4) continúa siendo la combinación de un GCI y un agonista beta2-adrenérgico de acción larga (LABA) (recomendación 3.5 [R1]), administrados preferiblemente en un mismo dispositivo; la guía recoge las nuevas combinaciones disponibles en la actualidad: fluticasona beclometasona/formoterol, fluticasona propionato/formoterol, y fluticasona furoato/vilanterol. Otro aspecto novedoso citado es que, desde este nivel de gravedad (escalón 3), la combinación budesónida/formoterol o beclometasona/formoterol, se pueden utilizar como tratamiento de mantenimiento y a demanda (alivio), sin cambiar de dispositivo (recomendación 3.7 [R1]). En el tratamiento del asma persistente grave (escalones 5 y 6), la mayor novedad descansa en la incorporación de tiotropio inhalado al arsenal terapéutico del asma. De tal forma que aquellos pacientes insuficientemente controlados con una combinación de un GCI a dosis altas más LABA y que tengan un FEV1/FVC postbroncodilatador ≤70%, la adición de tiotropio mejora la función pulmonar y reduce las exacerbaciones (recomendación 3.9 [R2]). Se incluye en la nueva edición de la guía, dentro del apartado de otros aspectos a considerar en el tratamiento de mantenimiento, como la educación, conductas de evitación y tratamiento de las comorbilidades, el tratamiento farmacológico de la rinitis asociada al asma en todos los pacientes (Figura 1). La nueva GEMA4.0 enumera los dispositivos hoy disponibles para la administración de fármacos inhalados. Concretamente, inhalador presurizado convencional (pMDI), que se puede utilizar con o sin cámara espaciadora, el sistema Modulite®, el inhalador de vapor suave (SMI) Respimat®, los dispositivos de polvo (DPI): Accuhaler®, Handihaler®, Nexthaler®, Spiromax®, Turbuhaler® y Twisthaler®, así como los nebulizadores (jet, ultrasónicos o de malla vibrante). Síndrome de solapamiento asma y EPOC. Uno de los
aspectos novedosos de la guía ha sido la incorporación de un nuevo capítulo para abordar dicho síndrome. La GEMA4.0 propone una actuación diagnóstica diferencial, en comparación con otras propuestas (GesEPOC, GINA/GOLD) (ver Figura 3) y entre las novedades terapéuticas, recomienda como tratamiento de elección la combinación de un GCI y un LABA. En caso de respuesta insuficiente, se añadirá tiotropio (recomendación 7.3 [R1]). Finalmente, se podría considerar la adición de roflumilast. Asma grave no controlada (AGNC). Dada la relevancia de
los nuevos aspectos conceptuales (fenotipos) y terapéuticos de este particular tipo de asma, la nueva GEMA le ha dedicado un capítulo específico. Probablemente uno de los más importantes de la guía, en particular para neumólogos y otros especialistas. Entre las novedades terapéuticas, además de considerar la adición inicial de tiotropio a una combinación a dosis altas de GCI/LABA, antes comentada, se recomienda la clasificación de estos pacientes según su fenotipo clínico-inflamatorio. Su identificación puede conllevar tratamientos diferenciales (recomendación 8.2 [R2]). Concretamente, en: _ asma alérgica de inicio precoz, se recomienda el tratamiento con omalizumab o glucocorticoides (recomendación 8.7 [R1])., y como posibles futuros fármacos, anticuerpos anti IL-13 (lebrikizumab y tralokinumab). _ asma eosinofílica de inicio tardío, antagonistas de los receptores de los leucotrienos (recomendación 8.7 [R1]), y quizá en el futuro anticuerpos anti IL-5 (mepolizumab, reslizumab y benralizumab). _ asma asociada a obesidad, reducción ponderal (recomendación _ asma neutrofílica de inicio tardío, se podría considerar la administración de azitromicina oral de forma prolongada (recomendación 8.7 [R2]). Otras novedades terapéuticas del AGNC la constituyen: la indicación de triamcinolona im. en pacientes con asma corticodependiente (recomendación 8.8 [R2]); y en los que además cursan con limitación crónica del flujo aéreo (FEV1 >50% y < 80%), se podría considerar la termoplastia endobronquial, en centros con experiencia en la atención del AGNC y por endoscopistas entrenados (recomendación 8.9 [R2]). Rinitis y poliposis nasal. La mayor novedad terapéutica en el
tratamiento de la rinitis que la guía recoge es la recomendación de utilizar una combinación tópica nasal de glucocorticoide y antihistamínico (propionato de fluticasona y azelastina), en un solo dispositivo, para el tratamiento de la rinitis alérgica moderada-grave. En pacientes con rinitis/poliposis nasosinusal y asma concomitantes se sugiere añadir al tratamiento con glucocorticoides intranasales, antileucotrienos o inmunoterapia con alérgenos (en el caso de alergia) (recomendación 6.8 [R2]). Aspectos no farmacológicos. Entre éstos cabe destacar:
En el seguimiento periódico de los pacientes debe evitarse la "inercia" clínica y los factores que la determinan, tanto por parte del paciente, como del profesional y del sistema sanitario. La guía enfatiza la necesidad de evaluar el nivel de adhesión terapéutica de los pacientes. Por ello recomienda ante un paciente insuficientemente controlado, antes de incrementar el tratamiento farmacológico, determinar su adherencia y confirmar el correcto uso de sus inhaladores (Figura 1). Para la determinación de la adhesión, GEMA sugiere utilizar la información proporcionada de la retirada de fármacos en la farmacia (habitualmente en bases de datos autocumplimentados (test de Morisky-Green, MARS-A o TAI) (recomendación 3.20 [R2]).

Figura 1. Resumen del tratamiento de mantenimiento del
asma del adulto. Enmarcados en color rojo las novedades
terapéuticas en relación a la edición anterior de la GEMA en 2009. Figura 2. Equipotencia antiinflamatoria de las dosis de los
glucocorticoides inhalados comercializados en España.
Figura 3. Algoritmo propuesto en GEMA4.0 para la confirmación
diagnóstica del Síndrome de solapamiento asma y EPOC.
CAMBIOS EN LAS UNIDADES DE TRASPLANTE PULMONAR CON LOS
NUEVOS FARMACOS EN FIBROSIS E HIPERTENSION PULMONAR
José M. Cifrián Martínez S. Neumología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander AVANCES EN FPI
En los últimos 10 años se han hecho considerables avances en la comprensión de la fisiopatología de la Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI). A medida que se descubren nuevas vías patogénicas y mediadores, las nuevas terapias en desarrollo están más enfocadas en el papel del fibroblasto, la remodelación de tejido anormal, la acumulación excesiva de la matriz extracelular y la angiogénesis. Tal y como recomiendan los grupos de expertos es necesario avanzar en seis áreas críticas de investigación: la biología de la lesión del epitelio alveolar y la reparación aberrante de la misma; el papel de la matriz extracelular; modelos animales de fibrosis pulmonar; el papel de la inflamación y la inmunidad; genética, epigenética y determinantes ambientales; la traducción de descubrimientos en el laboratorio al diagnóstico clínico y el tratamiento. Es probable que cualquier estrategia de tratamiento eficaz para la FPI tendrá que apuntar a más de una de las vías pro-fibróticas estudiadas, con su compleja patogénesis, lo que permitirá el desarrollo de asociación de tratamientos. Hasta la fecha, pirfenidona y nintedanib son los únicos tratamientos que han mostrado un efecto significativo en el retraso de la inevitable disminución de la función pulmonar que caracteriza la FPI. Por tanto, el desarrollo de nuevas modalidades de tratamiento es de vital importancia. Es destacable el papel del trasplante pulmonar como tratamiento eficaz en la FPI, en la actualidad la primera causa de trasplante en nuestro país. El desarrollo de tratamientos que controlen mejor los procesos de rechazo crónico en el trasplante permitirá ofrecer una mejor supervivencia a los pacientes que han llegado a un estadio avanzado de la enfermedad y no tienen otras alternativas terapeúticas. Aunque los mecanismos subyacentes de esta enfermedad siguen siendo poco conocidos, los avances que se han hecho hasta la fecha nos dan esperanza para el descubrimiento y el desarrollo de modalidades de tratamiento eficaces en el futuro cercano. AVANCES EN HAP
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad que durante muchos años no tuvo un correcto tratamiento. Antes de iniciarse el trasplante pulmonar la supervivencia de estos enfermos apenas alcanzaba los tres años. Sin embargo, el inicio de los programas de trasplante pulmonar y el uso de medicación vasodilatadora han modificado especialmente su pronóstico. Por otra parte, el Trasplante Pulmonar (TP) es una opción de tratamiento utilizada en pacientes con enfermedad respiratoria crónica cuyo número no ha parado de crecer en los últimos años, habiéndose realizado más de tres mil el pasado año en el mundo y más de 200 en España. De igual manera se ha llevado a cabo un espectacular avance en el tratamiento médico de la HAP. Así, inicialmente la utilización de epoprostenol demostró una mejoría en la sintomatología de la enfermedad, en los valores hemodinámicos y también en la supervivencia en su conjunto. A ello se fueron uniendo posteriormente nuevos fármacos análogos de prostaciclina (teprostinil, iloprost), antagonistas de receptores de endotelina (bosentan, ambrisentan), inhibidores de fosfodiesterasa 5 (sildenafilo, tadalafilo) y otras moléculas que son ya una realidad y abren un horizonte esperanzador (macitentán, riociguat, selexipag). Un meta- análisis realizado en 2009 puso de manifiesto que el tratamiento médico suponía una importante reducción en la mortalidad. Sin duda, esto ha significado una reducción de los pacientes incluidos en lista de espera para trasplante en los últimos años, permaneciendo este como la única opción viable para aquellos pacientes que no responden al tratamiento médico. Los límites de edad se establecen en 55 años para el trasplante cardiopulmonar, 60 para el bipulmonar y 65 para el unipulmonar. La mayor parte de trasplantes pulmonares realizados a estos pacientes son bipulmonares y en menor número cardiopulmonares. Los pacientes con hipertensión pulmonar suponen el 3.2% de todos los receptores de trasplante y un 4.9 % de todos los bipulmonares que se realizan según los registros internacionales. Al principio de los años ochenta se empezaron a realizar trasplantes cardiopulmonares en pacientes con hipertensión pulmonar, posteriormente se pasó por una época en la que predominó el trasplante unipulmonar y, finalmente, se ha impuesto el TP bilateral como técnica de elección. Los criterios de derivación a un equipo de trasplante pulmonar son clase funcional III ó IV (NYHA) con mala respuesta al tratamiento, enfermedad rápidamente progresiva, y necesidad de tratamiento con prostaciclinas endovenosas. Son criterios de inclusión en lista de trasplante la persistencia de clase III ó IV a pesar del máximo tratamiento médico posible, prueba de caminar durante seis minutos inferior a 300 metros o empeoramiento progresivo, ausencia de respuesta a epoprostenol o pauta equivalente, y signos hemodinámicos de mal pronóstico (índice cardíaco < 2 l/min/m2 y presión media de aurícula derecha > 20 mmHg). Con los datos disponibles se puede afirmar que la supervivencia de los pacientes sometidos a TP por esta indicación a los cinco años del procedimiento oscila entre el 45 y el 55%, según las series. Existe una mayor mortalidad perioperatoria debida a las dificultades que presenta la intervención con indicación electiva de circulación extracorpórea y la dificultad en la recuperación de la función cardíaca, especialmente del ventrículo derecho. Un trabajo realizado en nuestro centro puso de manifiesto que las alteraciones en la función y la morfología del ventrículo derecho que presenta el grupo de pacientes con HAP se recupera precozmente tras el trasplante pulmonar. Actualmente se admite el empleo de oxigenador de membrana extracorpóreo (ECMO) como puente al trasplante, durante la cirugía y en el postoperatorio con buenos resultados. Igualmente valoramos el uso del tratamiento vasodilatador durante la cirugía del trasplante pulmonar demostrando que su uso reducía de forma muy significativa las resistencias vasculares pulmonares, y mejoraba el índice cardiaco y la saturación venosa mixta de oxígeno. Estos efectos hemodinámicos pueden evitar en algunas ocasiones la entrada en circulación extracorpórea. Los avances en el tratamiento médico de la HAP han conseguido aumentar la vida de los pacientes pero no curar la enfermedad por lo que debemos tener presente la posibilidad del trasplante pulmonar. Un 27% de los pacientes incluidos en el registro español de HAP (REHAP) fallecieron tras un seguimiento de 2.8 + 2.3 años y tan solo un 3.5 % recibieron trasplante pulmonar, lo que claramente indica una infrautilización de esta técnica. Es importante conocer de forma previa a los pacientes y tener tiempo suficiente para llegar en situación adecuada al trasplante, por ello la conexión con la unidad de referencia de hipertensión pulmonar y el centro trasplantador es de gran importancia para poder ofrecer el trasplante en el momento más adecuado. Trasplante Pulmonar en Hospital Universitario Marqués de
Valdecilla
El año pasado 285 pacientes tuvieron la oportunidad en España de recibir un trasplante pulmonar en uno de los siete centros trasplantadores establecidos en nuestro país. 285 personas que padecían una enfermedad respiratoria grave, que les mantenía en una situación de insuficiencia respiratoria, con gran dificultad para realizar las tareas más sencillas, encontraron una posibilidad de seguir adelante con sus vidas. Enfermos aquejados de enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, fibrosis quística e hipertensión pulmonar fundamentalmente tuvieron la oportunidad de someterse a un tratamiento complejo, que implica una larga intervención quirúrgica y un tratamiento con fármacos inmunosupresores de por vida. Y ello fue posible porque hubo el gran movimiento de solidaridad que implica la donación de órganos. El Hospital Universitario Marqués de Valdecilla es uno de los siete centros en este país que realiza trasplantes pulmonares en adultos, junto con los Hospitales Valle de Hebrón (Barcelona), Puerta de Hierro, 12 de Octubre (Madrid), La Fe, de Valencia, Reina Sofía, de Córdoba y el Complejo Hospitalario de A Coruña. El Hospital Valdecilla ha realizado 84 trasplantes pulmonares en los dos últimos años. Los pacientes que han recibido este órgano proceden del País Vasco, Asturias, La Rioja, Navarra, Norte de Castilla-León y por supuesto de Cantabria. Más de 600 pacientes, trasplantados pulmonares, candidatos a trasplante, o en seguimiento para un futuro trasplante, han pasado por las Consultas de trasplante pulmonar del Hospital Valdecilla durante 2014, un 90% procedentes de comunidades autónomas diferentes a la cántabra. En el momento actual se está haciendo un importante esfuerzo de coordinación y de colaboración mutua con los centros de procedencia que intenta conseguir un mejor seguimiento y atención del paciente trasplantado. El programa se inició en la primavera de 1997 y se ha mantenido activo durante más de 15 años, estando próximo a la realización de 500 trasplantes. Hoy en día, un equipo de neumólogos, cirujanos torácicos, anestesistas, intensivistas, fisioterapeutas, rehabilitadores, enfermeras, auxiliares, y coordinadores hace posible que esta importante tarea siga adelante. No sería posible la realización de un trasplante sin una importante infraestructura hospitalaria, pero fundamentalmente sin un equipo en el que es preciso trabajar al unísono, sin protagonismos, porque solo el paciente es el auténtico protagonista. Aproximadamente 35 enfermos se encuentran a la espera de un trasplante pulmonar en nuestro centro, constituyendo en este momento una de las principales preocupaciones del equipo. Son los pacientes que se encuentran en "lista de espera". El Hospital Valdecilla ha desarrollado un programa de donación en asistolia y está trabajando intensamente en mejorar los cuidados del órgano procedente del donante. Igualmente se han instaurado oxigenadores de membrana (ECMO), que permiten trasplantar casos más complejos. El programa de trasplante pulmonar del centro se encuentra inmerso en un claro compromiso con la calidad, habiendo obtenido la certificación de calidad ISO 9000 en Diciembre de 2014 NUEVAS DROGAS EN HAP Y FPI
Es un antagonista dual del receptor de endotelina que fue desarrollado mediante la modificación de la estructura del bosentán para aumentar su eficacia y seguridad. Macitentán se caracteriza por una unión sostenida al receptor y por un aumento de la distribución tisular. A pesar de las posibles diferencias en la actividad del receptor, la eficacia de los fármacos antagonistas de la endotelina en la hipertensión arterial pulmonar parece ser comparable. SERAPHIN (Study Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary Arterial Hypertension to Improve Clinical Outcomes) es la investigación prospectiva más grande de hipertensión arterial pulmonar disponible hasta el momento. Es un ensayo clínico fase tres, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado que incluyó 742 pacientes mayores de 12 años, con hipertensión pulmonar familiar, idiopática, relacionada con enfermedad del tejido conectivo, cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos, infección por virus de la inmunodeficiencia humana, uso de drogas o exposición a toxinas. Otros criterios de inclusión fueron: confirmación de hipertensión arterial pulmonar por cateterismo coronario derecho, distancia mínima de 50 m en la caminata de 6 minutos y clase funcional II, III o IV de la OMS. Pulido et al. analizaron y confirmaron que el tratamiento a largo plazo con macitentán redujo la morbilidad y la mortalidad en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar en 151 centros de 39 países entre mayo de 2008 y diciembre de 2009. El riociguat es miembro de una nueva clase de medicamentos llamados estimuladores solubles de la guanilato ciclasa. La alteración en la síntesis y en la señalización del óxido nítrico a través de la vía de la guanilato ciclasa-monofosfato está implicada en la patogénesis de la hipertensión pulmonar. El riociguat tiene un modo de acción dual: la estimulación directa de la guanilato ciclasa soluble independiente del óxido nítrico, y el aumento de la sensibilidad de la guanilato ciclasa soluble al óxido nítrico. Este medicamento, además, aumenta el nivel de monofosfato de guanosina cíclico –GMPc–, y a su vez produce vasodilatación, así como efectos antiproliferativos y antifibróticos. Ghofrani et al. evaluaron el riociguat como tratamiento oral para dos formas de hipertensión pulmonar: hipertensión pulmonar tromboembólica crónica e hipertensión arterial pulmonar (grupos 4 y 1). TADALAFILO MÁS AMBRISENTAN En Agosto de 2005 MEJM publica que entre los pacientes con HAP que no habían recibido previamente tratamiento la combinación inicial de ambrisentan y tadalafilo resultó en un menor riesgo de "eventos de fallo clínico" que si se hubieran tratado con monoterapia, con significación estadística. Es una piridona con efectos antiinflamatorios, y antioxidantes con antagonismo de los efectos del TGF β1 "in vitro". Actúa también como un antifibrótico alterando la expresión, síntesis y acumulación de colágeno, inhibiendo el reclutamiento, proliferación y expresión de las células productoras de matriz extracelular. Los primeros estudios sugirieron beneficio de pacientes con IPF tratados con el medicamento. Posteriormente hubo dos comunicaciones desde Japón; la primera se suspendió por el comité revisor, por encontrar significativamente menos exacerbaciones de la FPI en el grupo tratado. La segunda comunicó el hallazgo de una menor caída de capacidad vital forzada (CVF) en el grupo tratado y también una diferencia positiva en la sobrevida libre de enfermedad, ambas con significación estadística. Hubo sin embargo objeciones metodológicas a este ensayo. Hubo un tercer estudio internacional que comprendió dos ensayos semejantes paralelos: uno de ellos cumplió su objetivo primario con un resultado positivo significativo de menor caída de CVF en el grupo tratado. El otro ensayo sin embargo no cumplió este objetivo. Un último estudio fue publicado en mayo 2014 que randomizó 555 pacientes con la enfermedad a recibir Pirfenidona oral 2403 mg diarios por 52 semanas o placebo y los resultados fueron francamente positivos. Hubo una reducción del 47% en la proporción de pacientes que tuvieron una declinación absoluta de su CVF, del 10% o más en el porcentaje de la CVF ideal, o que fallecieron y también hubo un relativo aumento del 132.5% en la proporción de pacientes sin declinación de CVF, una reducción en la caída de la distancia caminada en seis minutos y una mejoría en la sobrevida libre de progresión de enfermedad. Los efectos laterales de la droga fueron fundamentalmente digestivos (náuseas y vómitos, dispepsia, baja de peso), pero fueron calificados como leves o moderados y llevaron a discontinuar la droga en sólo el 2.9% de los tratados. Hubo también rash cutáneo en el 28% vs 9% en el grupo placebo pero se conoce la fotosensibilidad que puede provocar la droga. Es una molécula del grupo de las tirosin kinasas que inhibe tres kinasas: del receptor de factor de crecimiento derivado de las plaquetas, del factor de crecimiento vascular endotelial y del factor de crecimiento de los fibroblastos. La inhibición de estos tres factores podría reducir el proceso fibrótico. Se publicó un estudio fase II en el cual se comparó tres dosificaciones y placebo en 432 pacientes. La dosis mayor redujo la declinación de la CVF, el número de exacerbaciones y mejoró la calidad de vida. Esto fue asociado a moderados efectos gastrointestinales y hepatotoxicidad. Estos resultados positivos fueron muy estimulantes y dieron pie a un nuevo estudio internacional fase III, en dos grupos grandes de pacientes cuyos resultados se publicaron en "The New England Journal of Medicine" en mayo de 2014. Fueron dos estudios paralelos el IMPULSIS 1 y el IMPULSIS 2 que randomizaron 1066 pacientes. La caída anual de la CVF fue de 114.7 ml en el grupo tratado vs 239.9 en el grupo placebo en IMPULSIS 1 y 113.6 vs 207.3 en IMPULSIS 2 y las diferencias fueron significativas. Hubo resultados discordantes entre ambos estudios en relación al tiempo a la primera exacerbación que no fue diferente en el primero y si fue ventajosa para la droga en el segundo. En relación a los efectos laterales, la diarrea fue un problema universal en ambos estudios con diferencias importantes con el grupo placebo (61.5 vs 18.6 y 63.2 vs 18.3). Sin embargo este síntoma sólo llevó a discontinuar la droga en menos del 5% de los pacientes. PRINCIPALES CAMBIOS EN UNA UNIDAD DE TRASPLANTE
PULMONAR
1.- NUEVOS CONSENSOS: La publicación de un nuevo consenso sobre "cuando remitir a pacientes a una unidad de trasplante pulmonar" por ISHLT en 2015 establece cuando deben ser remitidas las FPI y las HAP 2.- MAYOR NUMERO DE PACIENTES REMITIDOS: La idea plasmada por ISHLT permite avanzar que es necesario enviar antes a valoración a estos enfermos, lo que sin duda va a hacer que se remitan mayor número de pacientes, aun cuando esto no signifique que se vayan a realizar más trasplantes. 3.- AGRUPAN EL MAYOR PORCENTAJE DE ENFERMOS CON ESTAS PATOLOGÍAS: el mayor número de pacientes con FPI y HAP se van a concentrar en las unidades de trasplantes, aunque su seguimiento se realice en otros centros. No tiene sentido la creación de unidades de fibrosis o de hipertensión pulmonar si no se tiene en cuenta al centro trasplantador. 4.- CENTROS DE INVESTIGACION: Las Unidades de Trasplante no pueden limitarse a realizar únicamente el trasplante. Son co- responsables del antes y del después de estos enfermos y deben serlo no solo a nivel clínico, sino también en el ámbito docente e investigador. 5.- PACIENTES MAS EVOLUCIONADOS Y CON MAS CONOCIMIENTOS: La presencia de nuevos y mejores fármacos abren la puerta a poder realizar un mayor seguimiento de estos enfermos, con más conocimientos, con más y mejores normativas. 6.- POSIBLE DISMINUCION DEL NUMERO DE TRASPLANTES: Las unidades de trasplante van a manejar más pacientes aunque sean menos los que finalmente necesiten un trasplante. Sin duda, la edad límite del paciente irá evolucionando por encima de los 65 años actuales. 7.- AUMENTO DEL INTERES DE LOS CLÍNICOS: Es evidente que cuando las posibilidades médicas de tratamiento son mayores la enfermedad se hace mucho más accesible 8.- FAVORECE UNA NEUMOLOGIA DIFERENTE MUCHO MAS INTEGRADORA Y MULTIDISCIPLINAR. Ambas patologías obligan a interaccionar equipos de diferentes especialidades: neumólogos, cirujanos, patólogos, radiólogos (FPI), pero también cardiólogos, reumatólogos (HAP) 9.- GESTION BASADA EN LA CALIDAD DEL PACIENTE Y EL COMPROMISO DE MEJORA CONTINUA. La presencia de una mejor asistencia clínico-quirúrgica debe establecer un compromiso con el paciente y con la sociedad. Las certificaciones de calidad en unidades que manejan enfermedades graves y con alto coste deben ser un objetivo a conseguir. 10.- MAYOR CONEXIÓN ENTRE CENTROS TRASPLANTADORES Y CENTROS REMITENTES. Todo lo anterior va a implementar el camino ya emprendido de colaboración máxima entre los centros que remiten enfermos a las unidades y las propias unidades de trasplante pulmonar. 1. Pharmacological treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: from the past to the future. Katerina M. Antoniou, George A. Margaritopoulos and Nikos M. Siafakas. Eur Respir Rev 2013; 22: 281–291 2. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: From Epithelial Injury to Biomarkers – Insights from the Bench Side. Keren Borensztajn, Bruno Crestani, Martin Kolb. Respiration 2013;86:441–452 3. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Pathobiology of Novel Approaches to Treatment. Toby M. Maher. Clin Chest Med 33 (2012) 69–83 4. Future Directions in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Research. An NHLBI Workshop Report Blackwell. Am J Respir Crit Care Med 2014 Vol 189, Iss 2, pp 214–222 5. A review of current and novel therapies for idiopathic pulmonary fibrosis. Rokhsara Rafii, Maya M. Juarez, Timothy E. Albertson, Andrew L. Chan. J Thorac Dis 2013;5(1):48-73 6. The treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Hannah V. Woodcock and Toby M. Maher. 7. Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Richeldi et al. N Engl J Med 2014; 370:2071-2082 8. A Phase 3 Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis . King T et al. N Engl J Med 2014; 370:2083-2092 9. 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Riociguat for the Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Ghofrani et al. N Engl J Med 2013; 369:319-329 Initial Use of Ambrisentan plus Tadalafil in Pulmonary Arterial Hypertension . Galie et al. N Engl J Med 2015; 373:834-844 HERPES ZÓSTER: UNA COMORBILIDAD PREVENIBLE EN LA EPOC
J. L. Viejo Bañuelos Neumólogo. Burgos. Las comorbilidades son muy frecuentes en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y pueden comportar problemas en el diagnóstico y tratamiento. Un interesante estudio muestra que los pacientes con EPOC tienen mayor riesgo de padecer herpes zóster (HZ), aunque son escasos los trabajos que relatan la importancia del HZ como comorbilidad de la EPOC que complica la evolución de la enfermedad y altera la calidad de vida del paciente. HZ es una enfermedad causada por la reactivación del virus varicela- zoster (VVZ) a partir de una infección latente. Se trata de uno de los virus más frecuentes en la especie humana. En la reactivación de la infección por el VVZ aparece la lesión cutánea característica local. La neuralgia postherpética (NPH) es la complicación más frecuente del HZ y se caracteriza por dolor persistente en el área afectada. La vacuna frente al HZ disponible actualmente en España está compuesta por la misma cepa vacunal de la varicela, la cepa OKA. La eficacia clínica y seguridad de la vacuna (Zostavax) se analizó en el "Shingles Prevention Study" que demostró un descenso de la carga de enfermedad del 61,1% con disminución del 66,5% en la incidencia Herpes Zóster.
Herpes zóster (HZ) es una enfermedad neurocutánea causada por la reactivación del virus varicela-zóster (VVZ) a partir de una infección latente en los ganglios sensoriales. El VVZ pertenece a la familia Herpesviridae siendo el más agresivo de los alfa-herpesvirus, entre los que se incluyen también los virus Herpes simplex 1 y 2 menos virulentos.(1) Se trata de uno de los virus más frecuentes en la especie humana y muy ubicuo pues hasta un 95% de la población ha sido infectada ya antes de los 18 años. Tanto la fuente de infección como el reservorio son exclusivamente humanos. Además, es altamente contagioso y su transmisión se produce por el tracto respiratorio o por contacto. Una vez que infecta al individuo se desplaza a lo largo de los axones neuronales para llegar a los ganglios sensitivos y establecer la fase de latencia(2). A pesar de que produce una importante respuesta humoral protectora, la inmunidad celular juega un papel esencial en la contención del virus en las fases de latencia impidiendo su reactivación. (Figura 1). El sistema de vigilancia inmunológica funciona gracias a continuas exposiciones al virus tanto exógenas como debidas a la propia situación de latencia. Es conocida la menor incidencia de HZ en adultos que trabajan habitualmente con niños o en la exposición natural al VVZ(3). Con la edad disminuye la operatividad del sistema inmune al igual que ocurre con las alteraciones patológicas de la inmunidad celular (infección por VIH, neoplasias, tratamientos citotóxicos) lo que provoca un aumento notable de la incidencia de algunas infecciones y entre ellas de HZ. Las pruebas científicas disponibles parecen indicar que la inmunidad frente al VVZ se refuerza periódicamente por la exposición al virus salvaje o como consecuencia de una reactivación silenciosa del virus latente que no daría lugar al cuadro clínico de HZ pero reforzaría la inmunidad celular frente a este virus(4). La aparición de segundos episodios de HZ en un mismo paciente es un hecho bastante infrecuente y reservado casi exclusivamente a enfermos inmunodeprimidos. La reactivación clínica del virus daría lugar a un refuerzo de la inmunidad celular que protegería al individuo que ha padecido la enfermedad frente a la ocurrencia de nuevos episodios en En la reactivación de la infección por el VVZ aparece la lesión cutánea local de característica distribución metamérica. De uno a cuatro días antes existen unos pródromos que varían desde un prurito leve hasta sensación de ardor u hormigueo e incluso dolor intenso constante o intermitente. Este dolor en ocasiones sugiere otros diagnósticos relacionados con su localización (afectación pleural, infarto, colecistitis, apendicitis, hernia discal) y se acompaña de hiperestesia de la piel que rodea la metámera afectada(5). En la edad pediátrica estas manifestaciones no son tan frecuentes ni intensas. Las primeras lesiones suelen iniciarse en el punto más cercano al sistema nervioso central, para en días sucesivos ir apareciendo nuevas lesiones siguiendo el trayecto del nervio. En 48 a 72 horas las vesículas se vuelven purulentas y en 7 a 10 días evolucionan a costras pardo-amarillentas que pueden persistir durante 2-3 semanas dejando eritema, pigmentación y a veces cicatrices deprimidas(6). Aunque el HZ puede afectar a cualquier raíz nerviosa, las localizaciones más prevalentes son: torácica (más del 50% de los casos), cervical (10 a 20%), y territorio del trigémino (15%). Por otra parte, el HZ se presenta con mayor frecuencia en pacientes inmunodeprimidos, siendo en éstos más grave, con mayor tendencia a la diseminación hematógena y a afectación cutánea generalizada. Neuralgia postherpética (NPH).
Es la complicación más frecuente del HZ y se caracteriza por dolor persistente en el área afectada. Uno de cada 5 pacientes mantiene dolor a los tres meses del HZ y un 15% lo sigue comunicando a los dos años(7).La persistencia es mucho más frecuente en las personas ancianas(8). Se ha relacionado la aparición de NPH con la edad avanzada y la gran intensidad del dolor prodrómico. La incidencia parece ser mayor en mujeres y se invocan factores genéticos que cada día adquieren mayor importancia. No existe por el momento un tratamiento único que mejore completamente el dolor a estos HZ y calidad de vida.
Se ha demostrado una estrecha correlación entre la intensidad del dolor, los índices de calidad de vida y la situación funcional medida según la repercusión sobre las actividades de la vida diaria. Autores como Coplan y cols(9) mostraron que existía una buena correlación entre la intensidad del dolor máximo, el deterioro en las actividades de la vida diaria y un empeoramiento en los índices de calidad de vida medidos con los instrumentos EuroQol y SF-36. EPOC y comorbilidades.
Las comorbilidades son muy frecuentes en la EPOC y pueden comportar problemas en el diagnóstico y el tratamiento. También es posible que algunos tratamientos destinados a las comorbilidades puedan tener un efecto beneficioso sobre el curso de la EPOC. En la actualización de la guía española de la EPOC, GesEPOC, publicada en 2014(10) se señalan las comorbilidades más importantes. En un estudio llevado a cabo en una área de Madrid(11) con una población de casi 200.000 personas, atendidas por 129 médicos de familia, se observó una prevalencia de EPOC diagnosticada de un 3,2% entre la población mayor de 40 años, con un 90% de los pacientes con comorbilidades asociadas a la EPOC y una media de 4 enfermedades crónicas por paciente. Tras ajustar por edad y sexo, se observó una prevalencia mayor de la esperada de 10 enfermedades crónicas: insuficiencia cardíaca, enfermedad hepática crónica, asma, arteriosclerosis, ansiedad/depresión, arritmias y obesidad. En otro estudio de pacientes hospitalizados por agudización de EPOC(12) se empleó el índice de Charlson para cuantificar las comorbilidades y se observó que dicho índice fue un predictor independiente de mortalidad, incluso tras ajustar por edad, función pulmonar y estado funcional general según el índice de Katz. Por último, aunque no se trate de un trabajo original, conviene destacar una reciente revisión en la que se actualizan los conocimientos de las importantes(13). comorbilidades más frecuentes de la EPOC junto con aspectos diagnósticos y terapéuticos se presenta en la FIGURA 3. En ninguno de los trabajos citados se menciona la importancia del HZ como comorbilidad de la EPOC que complica la evolución de la enfermedad y altera la calidad de vida del paciente. En espera de datos que permitan incorporar nuevos índices de comorbilidad, la evaluación de la comorbilidad en la EPOC se debe realizar de forma individualizada(10). EPOC y HZ.
La prevalencia de la EPOC de grado II a IV de GOLD en España es de 4,4% en población de 40 a 80 años, y se incrementa con la edad llegando a ser el 11,6% en personas de 70 a 80 años, con un 19,7% de los varones y 4,1% de las mujeres(14). Un interesante estudio(15) muestra que los pacientes con EPOC tienen mayor riesgo de padecer HZ. El seguimiento de grupos de pacientes con EPOC y sin EPOC demostró esta clara diferencia (FIGURA 4). Los pacientes que tomaban regularmente corticosteroides inhalados tenían un HR ajustado de 2,09 de posibilidad de contraer HZ y en caso de tomar corticosteroides orales esta opción se aumentaba hasta 3,00. El cuadro de la FIGURA 5 muestra los datos de estos dos Vacuna frente a HZ.
La vacuna disponible actualmente en España frente al HZ está compuesta por la misma cepa vacunal de la varicela, la cepa OKA, aunque con una carga viral de 19.400 unidades formadoras de placas (UFP) frente a las 1.350 UFP de la vacuna de la varicela. No contiene mercurio ni timerosal como excipientes. Su mecanismo de acción principal es inducir un refuerzo de la respuesta inmune celular, en especial de los linfocitos T, frente al virus varicela zóster para evitar su reactivación(16). La eficacia clínica y seguridad de la vacuna (Zostavax) se analizó en el "Shingles Prevention Study"(17). La población estudiada fueron 38.546 individuos mayores de 59 años que habían pasado la varicela o llevaban más de 30 años viviendo en EE.UU., con lo que se consideraba que habían tenido contacto con el virus. Se incluyeron 19.270 en el grupo que recibió la vacuna y 19.276 en el grupo que recibió placebo. Se demostró un descenso de la carga de enfermedad del 61,1% con disminución de la incidencia de NPH en un 66,5%. La incidencia de HZ en el grupo placebo fue de 11,2 casos por 1.000 personas-año y en el grupo vacunado de 5,42 (p<0,001) con una eficacia vacunal global del 51%. Cuando se observa la edad hay diferencia en la eficacia vacunal: 63,9% en el grupo de menores de 70 años frente al 37,6% en los mayores de esta edad (p<0,001). En general la vacuna se toleró bien y los efectos sistémicos y graves fueron muy poco frecuentes y similares, tanto en el grupo que recibió la vacuna como en el que recibió placebo. Un subestudio(18) de este mismo trabajo incluía a 1.397 pacientes que fueron sometidos a controles inmunológicos, pudo demostrar que la vacunación refuerza de forma importante la inmunidad humoral y celular frente al virus VZ. A las seis semanas los títulos de anticuerpos se habían doblado en los sujetos vacunados en comparación con los del grupo control, hecho con significación estadística. Estos niveles de inmunidad se mantuvieron a los 3 años de la vacunación. Aunque la duración de la protección tras la vacunación no se conoce por el momento, se han demostrado al menos 4 años de eficacia según los datos de seguimiento del estudio. No se ha establecido por el momento la necesidad de revacunación. La vacuna aprobada en EE.UU. en 2006 está indicada para la población mayor de 60 años. Posteriormente la Agencia Europea del Medicamento (EMA) aprobó su uso en 2007(19) con una indicación posterior para mayores de 50 años. Por ello debe valorarse desde distintos puntos de vista: epidemiología, morbilidad de la enfermedad, eficacia, coste-efectividad, seguridad y disponibilidad de vacuna. Fuera de nuestro país existen diversas publicaciones que avalan la eficacia y seguridad de esta vacuna frente al HZ, contribuyendo tanto a disminuir la incidencia de HZ y de la NPH, como la carga de enfermedad en personas mayores de 50 años(20-21). Se recomienda la vacunación rutinaria de todas las personas mayores de 60 años con una única dosis de vacuna. Las personas que refieran un episodio previo de HZ y las personas con enfermedades crónicas (entre las que está la EPOC) pueden ser vacunadas, a menos que se establezcan contraindicaciones o precauciones. La administración excepcional de dos dosis de vacuna Zostavax en pacientes VIH positivos con un recuento de células T CD4 mayor de 200/ml es suficientemente segura e inmunogéna para la prevención del HZ. En nuestro sistema sanitario algunas comunidades ya financian esta vacuna para pacientes con EPOC grave, con edad entre 60 y 65 años y que reciben corticosteroides inhalados. La Agencia Europea del Medicamento ha considerado que en el grupo de edad de 50 a 59 años la carga de enfermedad es suficientemente elevada como para justificar la indicación. Además, no parece que el beneficio/riesgo sea muy diferente en estas edades que en edades más avanzadas. La vacuna se conserva refrigerada y se administra por vía subcutánea preferiblemente en la región deltoidea. Está contraindicada en la mujer embarazada y en los pacientes con tuberculosis activa no tratada, inmunodeficinecia primaria y adquirida y tratamiento con inmunosupresores. La vacuna puede administrarse de forma concomitante con la vacuna de la gripe inactivada, pero debe evitarse aplicarla simultáneamente con la vacuna neumocócica Muy recientemente (abril 2015) se comunicaron los resultados de una nueva vacuna(22) en un gran estudio de fase 3 que incluyó a 15.411 personas (7.698 vacunados y 7.713 tratados con placebo) para valorar la eficacia en la reducción del riesgo de padecer HZ. Se trata, a diferencia de la ya comentada vacuna viva atenuada, de una vacuna de subunidades recombinantes adecuada también para inmunodeprimidos, al prevenir el riesgo de la enfermedad resultante de la replicación del virus. La vacuna VZV glicoproteína E se administra con el adyuvante AS01B, antígeno esencial para la replicación viral y la difusión célula a célula. Esta vacuna administrada en dos dosis, obtiene en los grupos vacunados de personas mayores de 50 años una eficacia del 97,2% frente a placebo, y una eficacia similar en los tres grupos de edad, de 50, 60 y mayores de 70 años. Whitley R. Varicella-zoster virus. En Mandell GL, Bennett JE eds. Mandell Principles and Practice of Infectious Diseases, 4th edition, vol 2. New York 2000:1581-6. 2. Chen JJ, Gershon AA, Li ZS, Lungu O, Gershon MD. Latent and lytic infection of isolated guinea pig enteric ganglio by VVZ. J Med Virol 2003;70 Suppl 1:S71-8. Thomas SL, Wheeler JG, Hall AJ. 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Los pacientes con EPOC de todas las edades presentaron mayor riesgo de padecer HZ en comparación con el grupo control. Además, los pacientes que toman corticosteroides inhalados y orales tienen mayor posibilidad de contraer HZ. Modificado de referencia 15. NEW CONCEPTS OF INFECTION AND THE LUNG
Antonio Anzueto, MD Professor of Medicine at The University of Texas Health Science Center at San Antonio. Medical Director of the Pulmonary Function Laboratory at the University Hospital in San Antonio Approximately 70% of exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease (ECOPD) are caused by respiratory infections including bacteria (40–60%), viruses (about 30%), and atypical bacteria (5– 10%) (1, 2). For the last 25 years, the clinical criteria described by Anthonisen and colleagues (3) have been incorporated in clinical guidelines to help in selecting patients who require empiric antibiotic therapy (4). More recent studies have identified a change in sputum color or an increase in purulence as a good surrogate marker for the presence of bacterial infection (5–7). Furthermore, only the change in sputum color was identified as a predictor of good response with antibiotics in a placebo-controlled clinical trial in patients with mild to moderate COPD (8). Therefore, change in sputum color and increased purulence are the only clinical features that help clinicians to decide whether to use an antibiotic in ambulatory ECOPD. Understanding of the role of bacteria during stable COPD is still incomplete. Inpatients with stable COPD, the isolation of potentially pathogenic microorganisms (PPMs) in respiratory samples ranges between 20% and 60% of cases (9–11). Some studies have suggested that these bacteria contribute to chronic airway inflammation leading to COPD progression (9, 10, 12). Therefore, it has been suggested that the term chronic bronchial infection would be more appropriate when addressing the presence of significant concentrations of PPMs in the lower airways of patients with stable COPD (10, 13). Patients with chronic bronchial infection may constitute an infective phenotype (10). Finally, the relevance of the described microbiota in lung health must be established. Molecular culture– independent techniques have identified bacteria previously not amenable to culture. Analysis of the highly conserved 16S ribosomal RNA gene has been used to assign phylogeny and allowed a picture of the complete microbial community in an environment (i.e., upper airway, sinus, bronchial tree, etc.) to be constructed, offering a more comprehensive analysis than classical culture-based techniques (14) (Figure 1). The number of studies examining the lower airway microbiome is limited and there is some overlap between bacteria seen in COPD and healthy individuals (15) (Figure 2); however, one study has reported a significantly different bacterial community in patients with very severe COPD compared with nonsmokers, smokers, and patients with cystic fibrosis (16) (Figure3). Studies are clearly needed to understand the role of these microbiomes in healthy individuals and patients with COPD, and furthermore, we need to understand the impact of antibiotics, given for either acute exacerbation or chronic disease, on these bacterial communities. In chronically infected patients it is possible that reduction of airway bacterial load and/or prevention of new strain acquisition by the use of antibiotics may reduce the frequency and severity of exacerbations. The potential role of long-term antibiotic therapy in the management of COPD was first investigated in trials conducted during the 1950s and 1960s. However, these studies were limited by small patient numbers, use of low doses of narrow spectrum antibiotics, and inadequate efficacy measurements. Concerns over the potential for developing bacterial resistance further hampered investigation into the value of this treatment (17). Nevertheless, emergence of new antibiotic formulations with improved sensitivities coupled with increased understanding of the pathogenesis of COPD has led to renewed interest in the role of long-term antibiotic use in the management of the condition, although no agents are currently licensed for such therapy in COPD. Recent studies have evaluated the use of prophylactic antibiotics in non-cystic fibrosis bronchiectasis and their impact on lung microbiota. Rogers et al (18) demonstrated that using long-term erythromycin treatment changes de respiratory microbiota in patients with bronchiectasis. In patients without P aeruginosa airway infection erythromycin did not significantly reduce exacerbations and promoted displacement of H influenza by more macrolide-tolerant pathogens including P aeruginosa. These data suggest for a cautious approach to chronic macrolide use in patients without P aeruginosa airway infection and in other conditions like COPD. Reference:
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