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MIGRAÑA. TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN MEDICINA (Buenos Aires) 2014; 74: 147-157 ACTUALIZACIÓN EN LA PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA MIGRAÑA LAURA S. VISENS1
Departamento Médico, Janssen Cilag Farmacéutica S.A., Buenos Aires, Argentina Resumen La migraña es una afección sumamente frecuente y con importante repercusión socioeconómica.
De acuerdo con los informes más recientes de la Organización Mundial de la Salud, su diagnóstico y tratamiento distan mucho de ser óptimos. Los especialistas han realizado esfuerzos importantes para clasificar las cefaleas, entre ellas la migraña, a fin de disponer de una herramienta útil para el diagnóstico y para orientar el tratamiento. Por otra parte, los avances en el conocimiento de la fisiopatología de la migraña se acompañaron de nuevas alternativas terapéuticas. Entre estas nuevas opciones se encuentran la toxina onabotulínica A y el topiramato. La detección oportuna de los trastornos migrañosos y el tratamiento adecuado y suficiente, tanto sintomático como preventivo, son fundamentales para disminuir la carga personal, familiar y social que representa especialmente la migraña crónica.
Palabras clave: migraña, profilaxis, guías terapéuticas
Abstract
New physiopathological knowledge applied to migraine therapy and prophylaxis. Migraine is
a very common condition that has a significant socioeconomic impact. Based on the most recent reports from the World Health Organization, its diagnosis and treatment are far from being optimal. Specialists have made great efforts to classify headaches, including migraines, in order to have a useful diagnostic tool and to guide treatment. On the other hand, advances made in the knowledge of the pathophysiology of migraines, new treatment options were developed. These new options include onabotulinum toxin A and topiramate. The prompt detection of migraine disorders and an appropriate treatment, both symptomatic and preventive, are key to relieve the personal, familiar, and social burden with special focus on chronic migraine.
Key words: migraine disorders, preventive therapy, prophylaxis, practice guideline
En los últimos años, los notables cambios en el cono- - Crisis episódicas de dolor de cabeza, moderado a cimiento de la fisiopatología de la migraña han generado grave, unilateral, pulsátil, que se agrava con la actividad debate y planteado nuevos horizontes de tratamiento.
Cabe destacar el hecho de que aun siendo un trastorno - Acompañado por al menos uno de los siguientes de diagnóstico fundamentalmente clínico y cuyo tratamien- síntomas: náuseas, vómitos, fotofobia, fonofobia.
to es relativamente sencillo, (ambulatorio y por vía oral), la - Las crisis duran 4 a 72 horas y se repiten con fre- migraña es subdiagnosticada e insuficientemente contro- cuencia desde una vez por año hasta una por semana.
lada. La migraña crónica puede prevenirse con la terapia - Ausencia de cualquier otra enfermedad a la que adecuada. El tratamiento adecuado de la migraña puede pueda atribuirse el dolor.
ayudar a reducir la significativa pérdida de productividad Las clasificaciones son herramientas importantes que genera y a mejorar notablemente la calidad de vida desde el punto de vista tanto epidemiológico, como fisio-de las personas que la padecen, a corto y a largo plazo. patológico y terapéutico. La clasificación de las cefaleas, en especial las formas crónicas, ha sido siempre difícil. Definición y clasificación
Debe reflejar las observaciones de la práctica clínica, ser inclusiva, tener criterios funcionales, y orientar el tratamiento3-5. El diagnóstico de migraña es eminentemente clínico, La primera clasificación de las cefaleas sistematizada y debiendo establecerse en base a las características del consensuada por especialistas de todo el mundo fue publi- cada en 1988 por la International Headache Society (IHS) Recibido: 10-VII-2013 Aceptado: 14-III-2014 bajo el nombre de International Classification of Headache Disorders (ICHD-I)1. A esta clasificación siguieron otras Dirección postal: Laura S. Visens, Janssen-Cilag Farmaceutica S.
A., Mendoza 1259, 1428 Buenos Aires, Argentina propuestas por Silberstein y col.6 y por Manzoni y col.3, 4 que Fax: (54-11) 4789-7200 cuestionaron fundamentalmente la categoría que debe MEDICINA - Volumen 74 - Nº 2, 2014 atribuirse a las formas crónicas de la migraña3-5. Debido con características de migraña al menos 8 días al mes a la controversia generada, la clasificación inicial de la (Tabla 2). IHS fue seguida por dos revisiones importantes en 2004 El uso de medicación para tratar las crisis de dolor agudo (ICHD-II) y en 2006 (ICHD-IIR) y, muy recientemente, ha suele asociarse con abuso, que en muchos casos es total-sido publicada la tercera versión (ICHD-III versión beta) mente evitable y iatrogénico8. Un error común en la práctica que se alinea además con la próxima a divulgarse por la clínica es el de usar la medicación de los episodios de dolor OMS, la 11° revisión de la International Classification of agudo como preventiva; además, la falta de control médico Diseases (ICD-11)2-4, 7-9. y la automedicación son dos problemas importantes8.
En síntesis, la IHS ha incluido en sus clasificaciones El debate sobre la relación existente entre la cefalea iniciales (ICHD-I y II) el concepto de la migraña crónica crónica y por abuso de medicación continúa abierto4. (MC) como una complicación, al igual que el estado Varios argumentos sugieren que el abuso de medicación migrañoso1,2. Sin embargo, la progresión de la migraña sintomática no es la causa de migraña crónica4, 6. Por episódica hacia la cronicidad es un hecho advertido por otra parte, cerca del 50% de los pacientes con migraña la mayoría de los profesionales. De acuerdo con varios crónica revierte a migraña episódica luego del retiro de autores, la migraña crónica no debe ser considerada la medicación; estos pacientes son mal diagnosticados como la progresión de la migraña episódica, si se tienen con migraña crónica. en cuenta argumentos fisiopatológicos. Las diferencias En la ICHD-IIR los criterios para la cefalea por abuso de entre ambas afecciones incluyen las características de medicación son específicos y distintos a los de la cefalea los cuadros agudos (intensos, autolimitados) y crónicos que originó el abuso de medicación (Tabla 3)7-9, 14, 15. La (nocivos, debidos a cambios neuroplásticos en el sistema cefalea por abuso de medicación surge de la interacción nervioso central) y la refractariedad que suele caracterizar entre un paciente vulnerable y un agente terapéutico al dolor crónico10. Una posible base biológica sería la usado en exceso8. En este sentido, la ICHD-III establece observación que las cefaleas de tipo tensional responden los siguientes lapsos de consumo de medicamentos en a los triptanes en las personas migrañosas, no así en la definición9: quienes no presentan migraña. La transformación crónica 1. Ergotamina, triptanes, opioides, o analgésicos de la migraña también se comprueba en personas que combinados ≥10 días/mes, en forma regular por más no abusan de medicación sintomática, un factor de riesgo de 3 meses.
conocido para la MC6.
Luego de un intenso debate y de poner a prueba su TABLA 2.– Criterios revisados de migraña crónica según la clasificación en la práctica clínica, la IHS ha modificado ICHD-III versión beta2, 6, 9 la ICHD, como se resume en la Tabla 19, 11-13.
De esta manera, la migraña crónica adquiere entidad A. Cefalea (de tipo tensional o migrañosa) ≥ 15 días por propia entre los códigos de migraña y deja de constituir mes, durante al menos 3 meses, más los criterios B y C una complicación. A su vez, se eliminan categorías su- B. Ocurre en un paciente que tuvo al menos 5 ataques según mamente conflictivas como la migraña transformada y la los criterios B-D para migraña con o sin aura y/o criterio B cefalea diaria crónica7,9.
y C para migraña con aura La IHS ha consensuado actualmente que la MC se C. Durante ≥ 8 días al mes, durante al menos 3 meses, la manifiesta por la presencia de dolor durante al menos cefalea ha presentado 15 días por mes, durante más de 3 meses consecutivos 1. los criterios C y D de migraña sin aura 2. los criterios B y C de migraña con aura 3. características de migraña al inicio, según el paciente, TABLA 1.– Clasificación ICHD-III versión beta9* alivio con triptanes o ergotamina D. No hay otro diagnóstico dentro de la ICHD-III o causa a la cual pueda atribuirse Migraña sin aura TABLA 3.– Criterios de la cefalea por abuso de medicación Migraña con aura según la ICHD-III 9 Migraña crónica Complicaciones de la migraña A. Cefalea ≥ 15 días por mes, en un paciente con cefalea Migraña probable Síndromes episódicos que pueden asociarse con B. Uso regular excesivo > 3 meses de uno o más fármacos para el tratamiento agudo y/o sintomático para la cefalea C. No hay otro diagnóstico dentro de la ICHD-III o causa a la ICHD-III: International Classification of Headache Disorders –III; *Se cual pueda atribuirse menciona solamente una subcategoría para el código de migraña MIGRAÑA. TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN 2. Analgésicos simples en forma regular por más de 3 en variaciones considerables en las estimaciones de meses, sin abuso de ningún agente o clase de agente solos.
prevalencia de cada tipo de cefalea, en especial, de las formas crónicas4.
Aunque la migraña no es el tipo más frecuente de cefalea, es muy discapacitante. La migraña ha sido consi-derada por la OMS como la 19° causa de discapacidad en Tal como afirma la OMS, las cefaleas (incluidas la migraña la población adulta global, y la 12° causa si se consideran y la cefalea tensional) son trastornos altamente prevalen- solamente las mujeres adultas. Tanto en EE.UU. como en tes y discapacitantes9, 14, 16. la Unión Europea, se ha estimado que las personas con Los datos basados en estudios poblacionales indican cefalea crónica obtienen puntajes hasta un 25% menor que la migraña afecta aproximadamente al 11-15% de en vitalidad, salud mental, dolor y capacidad laboral, que los adultos (de entre 18 y 65 años) en todo el mundo. Es quienes refieren cefalea episódica16.
tres veces más frecuente en las mujeres debido a factores A nivel global, la migraña sola es responsable del 1.3% hormonales. La prevalencia es mayor entre los 25-55 años del total de años de vida perdidos debido a discapacidad y es baja en niños y ancianos16, 17.
(YLD)2. Aun pese a la importante pérdida de calidad de La prevalencia de la cefalea crónica es alta (1.7%- vida y productividad que generan, existe considerable sub- 4% de la población adulta mundial), imprimiendo una diagnóstico (solo 40% de los casos son diagnosticados) pesada carga al paciente y la sociedad (Tabla 4)15, 16. La y el tratamiento es subóptimo16, 14. Se ha informado que OMS ha estimado que cerca del 50% de las personas aproximadamente el 38% de las personas migrañosas con cefalea se automedica, y solo un 10% consulta con necesitan medicación preventiva pero, en la realidad, un neurólogo16.
solo el 3% al 13% de ellos la usan14, 20.
En la infancia, la cefalea es el síndrome doloroso más De acuerdo con un reciente informe de la OMS, la frecuente. La migraña tiene alta prevalencia en edades clasificación más usada en el mundo es la ICHD-II. Sin escolares y en la adolescencia, y es causa frecuente de embargo, solo el 56% de los profesionales usan los crite-pérdida de días de clase18. La dificultad que presentan rios en forma rutinaria, y menos aún utiliza herramientas los niños pequeños para expresar sus síntomas y la au- para valorar calidad de vida, el cuestionario MIDAS16. En sencia de marcadores biológicos del trastorno complican los países con ingresos bajos o intermedios por habitante el diagnóstico.
es donde menos se valora el impacto de la cefalea sobre Como dato de interés, en el año 2005, una encuesta la discapacidad y la calidad de vida16.
entre profesionales neurólogos argentinos informó que el Las personas con MC tienen más discapacidad rela- 53.5% de las médicas neurólogas (63.2% de las especia- cionada con el trastorno, generan menos ingresos en el listas en cefalea) y el 38.5% de los neurólogos (52.4% de hogar, tienen menos probabilidad de mantener trabajo de los especialistas en cefalea) reconocieron que padecían tiempo completo y más frecuencia de comorbilidad aso-algún tipo de cefalea. Estas cifras superan lo informado ciada como ansiedad, trastornos respiratorios, depresión, en otros estudios similares en el mundo, aunque la va- trastorno obsesivo-compulsivo y enfermedad cardiovas- riabilidad de los reportes es muy amplia (10%-50%)19. cular14, 15. La comorbilidad psiquiátrica está presente en El uso de diferentes criterios de clasificación de las dos tercios de los pacientes y es un factor de riesgo de cefaleas (Silberstein, Manzoni o ICHD) ha resultado abuso de medicación. Tabla 4.– Prevalencia media anual (%) de migraña y cefalea crónica en adultos en base a estudios poblacionales, en cada Región de la OMS. Datos recolectados entre 2006-200916 América Mediterráneo Todas las cefaleas Cefalea tensional Cefalea por abuso de medicación Cefalea 15 días/mes (incluida la CAM) *CAM: cefalea por abuso de medicación.
NR = No informado MEDICINA - Volumen 74 - Nº 2, 2014 Bases fisiopatológicas actuales
1) Disminución de la sustancia gris en regiones cere- brales involucradas en el procesamiento del dolor (giro La concepción actual es que la migraña es un trastorno temporal superior derecho, giro temporal transverso su-neurovascular asociado con hiperexcitabilidad cortical21.
perior, corteza del cíngulo, opérculo parietal derecho, giro Aunque se desconocen las circunstancias que desen- frontal inferior derecho y giro precentral izquierdo); la pér- cadenan la migraña crónica, existe evidencia de que se dida de densidad de la sustancia gris mostró correlación producen cambios morfológicos, funcionales y químicos con la frecuencia o la duración de las crisis de migraña11.
en el sistema nervioso central, según han revelado los 2) Presencia de lesiones hiperintensas en sustancia estudios electrofisiológicos y por neuroimágenes11, 12.
blanca en las secuencias en T2, similares a infartos, La depresión o despolarización neuronal diseminada inespecíficas; sin embargo, deben descartarse afecciones es un fenómeno electrofisiológico responsable del aura vasculares subyacentes (como vasculitis o CADASIL, en migrañosa y un desencadenante de la crisis de cefalea. especial si se observan lesiones en cerebelo). El volumen Consiste en la despolarización de la membrana de las de lesiones en sustancia blanca se correlaciona con la neuronas y las células gliales en la corteza, que se pro- reducción de la sustancia gris12. paga por el resto de las áreas cerebrales a una velocidad 3) Acumulación de hierro en la sustancia gris pe- de aproximadamente 3 mm/minuto. Luego de una intensa riacueductal y núcleos grises (núcleo rojo, globo pálido, despolarización inicial con eflujo masivo de K+ y glutamato putamen y sustancia nigra); el hallazgo puede significar al medio extracelular, se produce la hiperpolarización de la alteración funcional de estas áreas anti nociceptivas o las neuronas adyacentes, lo cual facilita la diseminación una respuesta a su activación reiterada12. de la depresión neuronal. Este fenómeno puede ser reproducido mediante estimulación eléctrica, aplicación Cambios en la excitabilidad y funcionaleslocal de glutamato, K+ o inhibidores de la bomba de N+/K+, y por lesiones22. Diferentes estudios con neuroimágenes funcionales han Las neuroimágenes funcionales han constatado que demostrado la presencia de cambios metabólicos, posi- durante una crisis se produce un cambio transitorio de blemente relacionados con la hiperexcitabilidad neuronal, oxígeno a nivel cerebral, concordante con la topografía y de sensibilización en la vía nociceptiva central:retinal del aura. Mediante colocación de electrodos intra- 1) Mediante tomografía por emisión de positrones corticales y subdurales se ha registrado dicha actividad (PET) se halló notorio hipometabolismo de la glucosa electrofisiológica in situ en el cerebro de seres humanos22. en la corteza orbitofrontal en personas con abuso de Además, la depresión cortical diseminada (DCD) es ca- analgésicos opioides (zona cerebral vinculada con la paz de activar las vías nociceptivas trigémino-vasculares conducta de adicción)12.
centrales y periféricas del dolor22. 2) La estimulación magnética transcraneal reveló dis- Se ha constatado que existe susceptibilidad genética minución de la inhibición de la agudeza perceptiva en la para la DCD. Ejemplo de ello son la migraña hemipléjica corteza occipital visual, en pacientes con MC comparados familiar y la arteriopatía cerebral autosómica dominante con personas sanas o con migraña episódica; el hallazgo con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADA- indicaría disfunción cortical11. SIL)22. Estas afecciones se asocian con mutaciones 3) En personas con MC, también mediante PET se ob- en genes que codifican los canales de calcio tipo P/Q servó metabolismo aumentado en protuberancia y corteza (CACNA1A) o bombas de sodio-potasio (ATP1A2), que temporal derecha, y disminuido en corteza frontal medial, pueden resultar en el aumento de las concentracio- parietal y somatosensitiva, potencialmente indicando una nes extracelulares de glutamato, un neurotransmisor mayor excitabilidad cerebral o susceptibilidad frente a excitatorio11. Sobre el terreno de la susceptibilidad desencadenantes12. genética actuarían factores moduladores (internos y medioambientales). Estos conocimientos brindan la Alteraciones en la modulación del sistemaposibilidad de prevenir el desencadenamiento del aura trigémino-vasculary la DCD actuando sobre tales potenciales blancos farmacológicos12.
Los fenómenos de sensibilización de la vía trigémino-vascular son clínicamente evidentes durante las crisis de Cambios estructurales cerebrales migraña. La sensibilización de la neurona de primer orden de dicha vía se traduce en las características del dolor Diversos investigadores emplearon la morfometría de pulsátil, unilateral, que se agrava con los esfuerzos. Cuan-vóxel mediante resonancia magnética nuclear, para com- do se sensibiliza la neurona de segundo orden (central, parar el cerebro de personas con migraña crónica con el localizada en el núcleo espinal de trigémino), el resultado de personas no migrañosas. En síntesis, los principales es la hipersensibilidad del cuero cabelludo o la alodinia hallazgos en quienes presentaban migraña fueron: cutánea. Finalmente, se produce alodinia extracefálica MIGRAÑA. TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN (en tronco y/o miembro superior) cuando se sensibiliza Esta alteración sumada a un menor umbral para el la neurona de tercer orden (tálamo)12. dolor y al procesamiento anormal de los impulsos noci- Los fenómenos de sensibilización son más habituales ceptivos son el terreno fisiopatológico de la cronificación en las personas con migraña crónica, y parecen estar de la migraña11. La disfunción progresiva del sistema presentes en mayor porcentaje cuanto más frecuentes son nociceptivo central como consecuencia de la repetición las crisis de migraña12. Se ha planteado que se deberían de crisis migrañosas, podría ser un mecanismo por el cual a sensibilización de la vía nociceptiva central11, 12. la migraña se convierte en un trastorno crónico. TABLA 5.– Medicamentos disponibles en Argentina para tratar las crisis de migraña aguda* Dosis recomendada (vía de administración) CON NIVEL DE RECOMENDACIÓN I o II Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) Ácido acetilsalicílico 500-1 000 mg (oral) Migraña leve o moderada Intolerancia o falta de eficacia de los triptanes Naproxeno sódico 550-1 100 mg (oral) 600-1 200 mg (oral) Diclofenac sódico 75 mg (inyectable) 50 mg (inyectable) Triptanes Sumatriptán Migraña convencional / Mujeres con potencial de embarazo 6 mg (inyectable) Imposibilidad o falta de respuesta a la vía oral Migraña convencional Crisis leve o moderada prolongada / efectos adversos con Derivados del ergotErgotamina 1 mg-2 mg (oral) Migraña, infrecuente CON NIVEL DE RECOMENDACIÓN III o IV Analgésicos combinados Clonixinato de lisina + ergotamina La cafeína favorece la absorción de ergotamina, pero puede causar ansiedad Ibuprofeno + ergotamina Ergotamina + cafeína Ergotamina + dipirona + domperidona Se prefiere limitar el uso de asociaciones fijas por el potencial de abuso de Otras combinaciones de AINE+ ergotamina y/o antieméticoy/o cafeína y/o clorfeniramina Dexametasona (inyectable) Evidencia limitada; puede ser útil en el estado migrañoso Prednisona (oral) Barbitúricos (oral) No hay evidencia para respaldar su uso. Es preferible evitar su uso por el potencial de abuso Lidocaína (IV o nasal) Evidencia limitada sobre el uso Niveles de recomendación: I: elevada eficacia fundamentada en datos estadísticamente significativos o gran beneficio clínico y sin EAs graves; II. Menor beneficio desde el punto de vista estadístico y clínico sin EAs graves; III. Beneficio estadístico pero no clínico, sin EAs graves, inse- guras o de uso complejo; IV. Eficacia probada pero con EAs graves o sin eficacia o con datos insuficientes de eficacia*Basado en las referencias 23,24 y en la información obtenida en las bases de datos MANES (disponible en http://www.manes.com.ar/bases-de-datos-farmacia-y-salud/productos-farmaceuticos/) y alfaBETA (http://www.alfabeta.net/vad/) MEDICINA - Volumen 74 - Nº 2, 2014 Cambios químicos cerebrales12 Algunos estudios mediante espectroscopía por resonan- La Academia Americana de Neurología (AAN), de EE.UU., cia magnética nuclear han informado diferencias entre las recomienda iniciar la terapia preventiva cuando, en opi-personas con o sin migraña, por ejemplo, en el cociente nión del paciente, la recurrencia de la migraña interfiere entre N-acetil aspartato y glutamina. con la vida diaria, las crisis ocurren más de 4 días por Por último, cabe mencionar las consecuencias del mes, o menos de 4 días pero el tratamiento agudo no abuso de barbitúricos y agentes opioides para tratar las obtiene respuesta o está contraindicado. Es altamente crisis de migraña aguda. Por una parte, la hiperalgesia individualizado20. inducida por los opioides es una respuesta paradojal que Las medidas generales, de modificación del estilo de consiste en aumento de la sensibilidad al dolor y que se vida incluyen: eliminar el consumo de cafeína, realizar traduce en mayor dolor ante la ingesta de opioides, aún actividad física regular, comer y dormir con un cronograma en dosis bajas. Por otro lado, existe la tolerancia a los regular; se debe además tratar la comorbilidad psiquiátrica opioides, que se manifiesta por la progresiva necesidad de (en especial, la ansiedad y la depresión)15. Se deben evitar aumentar las dosis ante la falta de efecto de la anterior. De los desencadenantes o agravantes del dolor, el abuso de manera reciente, se ha planteado que ambos fenómenos, medicación y la utilización de analgésicos combinados, de sensibilización y desensibilización a los opioides es de opiáceos y de ergóticos. mediado por el sistema glutamatérgico central12. El objetivo de la terapia preventiva es reducir al menos En resumen, la fisiopatología de la migraña es cada vez 50% la frecuencia y la gravedad de las crisis, disminuir la mejor comprendida. Las personas con migraña crónica dependencia de la medicación aguda, y mejorar la calidad presentan complejos cambios morfológicos y funcionales de vida de las personas con migraña.
en el sistema nervioso central que sugieren alteraciones Se recomienda comenzar con la dosis mínima de me- en la modulación de la percepción del dolor. Algunos de dicación preventiva y aumentarla si fuera necesario hasta estos cambios se han observado solo durante las crisis alcanzar la dosis efectiva, comenzar con monoterapia, migrañosas agudas para desaparecer en la fase interictal, mantener el tratamiento durante por lo menos tres meses mientras que se observan en forma permanente en las e informar al paciente migrañoso que el efecto puede personas con migraña crónica. Debido a la discapacidad requerir varias semanas para ser evidente (mientras que se asocia con la MC, estos conocimientos son tras- puede indicarse medicación de rescate); para minimizar cendentes para orientar la terapia preventiva. los efectos secundarios y mejorar el cumplimiento, elegir el fármaco de acuerdo con la comorbilidad presente y las potenciales interacciones medicamentosas, considerar Tratamiento
los eventos adversos asociados con cada agente y evitar aquellos con posible teratogenicidad en las mujeres con potencial de procreación23. El enfoque terapéutico más favorecido en la actuali- El tratamiento sintomático está indicado cuando las crisis dad consiste en dirigir el tratamiento a los mecanismos de migraña ocurren menos de 4 días por mes y no son fisiopatológicos de la migraña. incapacitantes23. Se prefiere un tratamiento escalonado, comenzando Dirigidos al control de la propagación de la con el fármaco que sea apropiado para la gravedad del excitabilidad corticaldolor (intensidad y duración) y según la respuesta previa del paciente a los fármacos, ya sea a los específicos para La administración crónica de topiramato, valproato de la migraña o a los AINEs. sodio, amitriptilina y propranolol redujo la DCD en modelos El agente seleccionado se debe usar en la dosis mí- experimentales en animales y también en estudios clíni- nima efectiva y lo más temprano posible en relación con cos, sugiriendo que el mecanismo de acción y blanco final el inicio del dolor. Es mejor elegir productos con un solo común de estos fármacos es la inhibición de la DCD22. agente activo y continuar con la medicación de rescate La Academia Americana de Neurología (AAN) de si el fármaco de primera elección no termina la crisis. EE.UU., en la actualización publicada en 2012 de las Las dosis e indicaciones principales de la medicación guías terapéuticas basadas en la evidencia, recomienda sintomática se describen en la Tabla 5. En dicha tabla los siguientes fármacos ya que poseen los más altos se ha incluido la medicación disponible en la Argentina, niveles de evidencia científica de respaldo20:a la fecha de redacción del presente artículo. En la Fig. 1 Nivel A [fármacos con eficacia establecida; ≥ 2 ensayos se presenta el algoritmo de tratamiento escalonado pro- clínicos de clase I]: Topiramato, divalproato de sodio, val- puesto por el Institute for Clinical Systems Improvement proato de sodio (antiepilépticos); metoprolol, propranolol, (ICSI)24.
timolol (betabloqueantes), frovatriptán (triptán).
MIGRAÑA. TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN *Medicación adyuvante: Reposo en silencio y a oscuras; rehidratación IV, antieméticos (metoclopramida, hidroxicina, domperidona, proclorperazina,
prometazina), cafeína. AAS: ácido acetil salicílico; AINEs: antiinflamatorios no esteroideos; DHE: dihidroergotamina mesilato
Fig. 1.– Algoritmo de tratamiento de la migraña aguda. Basado en Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI)24
Nivel B [fármacos probablemente efectivos]: amitripti- mecanismos fisiopatológicos comentados más arriba. lina, venlafaxina (antidepresivos inhibidores de la recap- Las propiedades de topiramato incluyen: 1) inhibición de tación de serotonina/noradrenalina); Atenolol, nadolol la excitabilidad nerviosa mediada por su interacción con (betabloqueantes); naratriptán, zolmitriptán (triptanes) los canales de Na+ dependientes de voltaje; 2) efecto Estas recomendaciones fueron elaboradas luego de inhibitorio sobre canales de Ca++ activados por voltaje, revisar sistemáticamente los resúmenes de 284 trabajos con la consecuente disminución de la despolarización publicados entre junio de 1999 y mayo de 200920.
sostenida de la membrana y de la liberación de neuro-transmisores; 3) efecto modulatorio sobre receptores de glutamato, de tipo AMPA/kainato, con reducción de la despolarización de la membrana; 4) unión con re-ceptores GABA que median corrientes de cloruro, con hiperpolarización de la membrana celular y descenso de los disparos focales; 5) propiedades inhibitorias de En modelos experimentales, se demostró que topiramato la anhidrasa carbónica que facilita la neurotransmisión es eficaz para la profilaxis de la migraña, en base a los inhibitoria y, 6) potencialmente, modulación de canales MEDICINA - Volumen 74 - Nº 2, 2014 de K+ con capacidad para activar la corriente hiperpo- días/mes con migraña) y riesgo de aparición de MC26. larizante de K+21.
Los investigadores demostraron que el uso de 100 mg/día Todos los efectos mencionados pueden controlar la de topiramato durante 6 meses fue eficaz para disminuir hiperexcitabilidad hallada en la DCD16. De hecho, una significativamente la cantidad de días con migraña y el investigación realizada por Aurora y col., comprobó que uso de medicación sintomática, en comparación con un la inhibición por estimulación magnética de la agudeza placebo. Al controlar dos importantes factores de riesgo perceptiva visual (medida de la hiperexcitabilidad cortical) para el desarrollo de MC, el fármaco puede considerarse mejoró luego de administrar una dosis de topiramato, es efectivo21, 26.
decir, que el fármaco moduló la excitabilidad cortical11. En relación con la seguridad, topiramato es considera- Topiramato está aprobado por la Food and Drug Admi- do seguro y bien tolerado en general, para el tratamiento nistration (FDA) de EE.UU., como tratamiento preventivo de la migraña. Los eventos adversos (EAs) más habituales de la migraña. Topiramato es uno de los pocos fármacos son parestesias, fatiga, náuseas, anorexia/pérdida de preventivos de la migraña que han sido evaluados en peso y trastornos cognitivos6. Debe controlarse la pro-ensayos clínicos aleatorizados de gran tamaño, además babilidad de nefrolitiasis y glaucoma. Los EAs leves no de los estudios requeridos para la aprobación regulato- deben motivar la discontinuación del tratamiento6, 13, 21. ria21. La eficacia de topiramato se ha comprobado en el En síntesis, topiramato es un agente con eficacia tratamiento de todas las clases de migraña episódica, con establecida para prevenir la migraña20, 23.
o sin aura, la migraña perimenstrual y la migraña crónica, incluso con abuso de medicación6, 21, 23, 26. Divalproato y valproato de sodio En relación con la migraña episódica, en varios es- tudios comparativos con placebo, la monoterapia con En dosis de 500-1000 mg/día, divalproato de sodio redujo 50-100 mg de topiramato redujo por lo menos un 50% la frecuencia de las crisis en forma significativa versus la cantidad de días por mes con migraña6, 13, 20, 21, 25, 26. placebo. Por lo tanto, la eficacia preventiva de valproato También se ha informado que las personas tratadas con de sodio está establecida20,27. Puede constituir una alter-topiramato mejoraron su calidad de vida, al disminuir las nativa en caso de intolerancia al topiramato6. restricciones por la cefalea y mejorar el funcionamiento La principal desventaja de este compuesto son los emocional (una de las tres dimensiones del cuestionario eventos adversos: aumento de peso, pancreatitis, disfun-Migraine-Specific Quality of Life, que comprende 4 ítems ción hepática, alopecía y teratogenicidad6, 23.
que miden los efectos emocionales de la migraña)13, 21, 25. En uno de los más importantes estudios con topiramato en Gabapentina y otros antiepilépticos prevención de la cefalea episódica, el estudio Prolonged En dosis de 2400 mg/día redujo significativamente la Migraine Prevention with Topiramate (PROMPT), al sus- mediana de la tasa de migraña por mes versus place- pender topiramato (50-200 mg/día), hubo retorno de los bo20,27. Sin embargo, los datos no son suficientes hasta eventos de migraña pero sin alcanzar la frecuencia previa la fecha para establecer sólidamente su eficacia. Los EAs a la profilaxis y la calidad de vida se mantuvo, mientras se pueden presentar hasta en aproximadamente el 40% que la frecuencia de migraña y el deterioro de la calidad de los pacientes, e incluyen ataxia, mareos, somnolencia de vida volvieron a los niveles previos en los pacientes y náuseas27.
que habían recibido un placebo21. En cuanto a lamotrigina, se ha establecido que no En dos ensayos clínicos aleatorizados y controlados, es eficaz como agente preventivo de la migraña, y ox- topiramato resultó al menos tan eficaz como propranolol carbacepina probablemente tampoco lo sea20. No hay (80 mg/día) y valproato de sodio (400 mg/día). En ambos suficiente evidencia para recomendar otros fármacos estudios, topiramato redujo la duración y la intensidad de antiepilépticos como pregabalina o zonisamida.
las crisis de migraña significativamente20, 21. En pacientes con migraña crónica, 5 estudios respal- dan la efectividad de topiramato como agente profiláctico. Cuatro trabajos demostraron la superioridad de topiramato Propranolol (80 mg/día) y metoprolol (200 mg/día) resul-sobre el placebo; uno de ellos incluyó la comparación taron efectivos para prevenir la migraña, en comparación con un agente activo, propranolol (160 mg/día), y ambos con placebo y ciproheptadina el primero, y con aspirina fármacos mostraron similar eficacia preventiva. En dos y nebivolol, el segundo20. Los betabloqueantes son una ensayos se compararon topiramato y amitriptilina (25- buena elección en pacientes con migraña sin aura, 150 mg/día), y los resultados fueron similares con ambos que presentan hipertensión arterial o en mujeres con agentes, aunque el uso de amitriptilina se asoció con potencial de embarazo (para evitar el uso de fármacos incremento de los eventos adversos20, 21. teratogénicos)20. Antes de prescribirlos se deben tener En el estudio denominado INTREPID, se incluyeron en cuenta las contraindicaciones de los agentes de personas con migraña episódica frecuente (> 9 y < 15 esta clase6. MIGRAÑA. TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN liberación de péptido relacionado con el gen de calcitonina Inhibidores de angiotensina (cGRP, en inglés) y de glutamato por las terminaciones nerviosas nociceptivas que ingresan a la médula espinal, Candesartán o lisinopril podrían considerarse como modulando así las neuronas de segundo orden10. Además, alternativas de segunda elección para los pacientes posiblemente, la toxina onabotulínica A inhiba también la hipertensos y con MC que no puedan utilizar topiramato actividad de puntos gatillo miogénicos y disminuya así el ni betabloqueantes20, 23. Sin embargo, la evidencia para estímulo nociceptivo persistente que favorece y mantiene respaldar su uso es limitada y solo pueden considerarse la sensibilización central10. La toxina onabotulínica A está como posiblemente efectivos; telmisartán ha resultado aprobada por la FDA y las autoridades regulatorias de inefectivo20.
Reino Unido para tratar la migraña crónica. Dicha autori-zación se fundamenta en dos ensayos clínicos de fase III, realizados en EE.UU. y Europa, los estudios PREEMPT 1 y 2 (Phase III Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy)10, 11, 25. Ambos ensayos clínicos PREEMPT La evidencia sobre la eficacia de amitriptilina (antidepre- tuvieron una duración de 18 meses. Las inyecciones de sivo tricíclico), venlafaxina y fluoxetina (inhibidores de toxina onabotulínica A se aplicaron en la semana 0 del la recaptación de aminas) no es tan sólida o es contra- estudio y luego cada 3 meses hasta la semana 48. Se dictoria respecto de su eficacia en la migraña crónica20. emplearon dosis fijas y puntos predefinidos de inyección Estos agentes pueden considerarse para los pacientes en cabeza y cuello para todos los pacientes25. A partir de con comorbilidad psiquiátrica, por ejemplo, ansiedad o la semana 4 del estudio, se evidenció una disminución depresión, y aquellos con intolerancia o contraindicación estadísticamente significativa en la cantidad de días con para usar topiramato y betabloqueantes23. cefalea, a favor de la toxina11, 25. Otros resultados también favorecieron a las inyecciones de toxina: la cantidad de Bloqueantes de los canales de calcio
días con migraña, los días con migraña moderada o grave y, de trascendencia para los pacientes, la vitalidad, la Los datos revisados en vista de la nueva clasificación de la calidad de vida y el estrés psicológico25. migraña no son suficientes para asegurar que nimodipina También en Latinoamérica existe experiencia publicada o verapamilo puedan prevenir la migraña con eficacia20, 23. sobre el uso de la toxina botulínica en el tratamiento pre-ventivo de la migraña. En Chile, 30 pacientes migrañosos recibieron inyecciones de toxina botulínica A en 15 puntos fijos y mostraron una significativa reducción de las crisis a los 30, 60 y 90 días siguientes. También disminuyeron la La eficacia del frovatriptán (2.5 mg dos o tres veces por intensidad del dolor en las crisis y el uso de analgésicos17.
día) está demostrada en la prevención a corto plazo de la
migraña perimenstrual20,23. Es probable que el zolmitriptán
y el naratriptán también sean eficaces para la misma Tratamiento de la migraña por abuso de
indicación20.
Dirigidos a controlar la liberación central de El tratamiento de la migraña por abuso de medicación neurotransmisores en las vías nociceptivas merece consideraciones especiales. Este trastorno debe-ría ser comprendido como de naturaleza bioconductual, La toxina onabotulínica A ejerce su efecto a través de y los pilares del tratamiento deben incluir desintoxicación la inhibición de la liberación de mediadores excitatorios, inicial, profilaxis, apoyo psicológico y entrenamiento del con lo que tiene acción analgésica y miorrelajante directa. paciente para lograr relajación muscular28. Luego de la inyección local, la toxina es internalizada por El primer paso es suspender la medicación cuyo uso las neuronas, se une con la proteína asociada al sinap- es excesivo. Los síntomas de abstinencia y la cefalea tosoma de 25 kD (SNAP-25), produce su clivaje y, como de rebote al suspender agentes barbitúricos u opioides consecuencia, altera la fusión de las vesículas con neuro- pueden requerir la internación. Puede estar indicado un transmisores a la membrana celular e impide su liberación. tratamiento "transicional" sintomático, mientras se aguar-El resultado es la parálisis muscular por inhibición de la da que la profilaxis comience a hacer efecto29. liberación de acetilcolina por las neuronas motoras, y la Topiramato y las infiltraciones de toxina onabotulínica inhibición de la liberación de mediadores proinflamatorios A son los únicos medicamentos con demostrada eficacia y sustancia P luego de la unión con neuronas sensitivas preventiva, en los estudios disponibles6,13,15,23.
periféricas (neuronas de primer orden)10. Al inhibir la sen- La supresión de la medicación que ha originado el sibilización periférica, la toxina bloquea indirectamente la cuadro de abuso, puede hacerse en forma gradual, MEDICINA - Volumen 74 - Nº 2, 2014 mientras se inicia la administración de topiramato como 4. Manzoni GC, Torelli P. Epidemiological classification and profilaxis en dosis creciente hasta 100 mg/día. Como social impact of chronic headache. Intern Emerg Med alternativa puede realizarse la supresión en forma brusca 2010; 5: S1-S5.
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A nivel global, la migraña representa un trastorno 8. Silberstein SD, Olesen J, Bousser M-G, et al. On behalf frecuente en la población adulta, con importante repercu- of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders, 2nd edition (ICHD- sión para la sociedad. No obstante, continúa siendo una II), revision of criteria for 8.2 Medication-overuse heada- afección subdiagnosticada y tratada en forma subóptima.
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La comprensión de los complejos cambios que tienen 9. Headache Classification Committee of the International lugar en el sistema nervioso central en las personas con Headache Society(IHS). The International Classification of Headache Disorders. 3rd edition. Cephalalgia 2013; 33: MC, ha impulsado la prevención temprana y el intento por revertir los mecanismos fisiopatológicos responsables del 10. Durham PL, Cady R. Insights into the mechanism of on-dolor crónico.
abotulinumtoxin A in chronic migraine. Headache 2011; Topiramato y toxina onabotulínica A son los únicos 11. Aurora SK, Kulthia A, Barrodale PM. Mechanism of chronic fármacos con eficacia demostrada científicamente para migraine. Curr Pain Headache Rep 2011; 15: 57-63.
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los encuestados reveló que sólo el 28.3% y el 44.8% de 14. Blumenfeld AM, Bloudek LM, Becker WJ, et al. Patterns quienes presentaban migraña episódica y crónica, respec- of use and reason for discontinuation of prophylactic medications for episodic migraine and chronic migraine: tivamente, usaban fármacos preventivos. Se torna eviden- results from the Second International Burden of Migraine te la necesidad de utilizar agentes con mejor tolerancia Study (IBMS-II). Headache 2013; 53: 644-55.
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combinada por ejemplo, topiramato más un betabloquean- 16. Atlas of headache disorders and resources in the world te, ya que los beneficios del mecanismo de acción de 2011. A collaborative project of World Health Organi- cada agente podrían sumarse para ofrecer a los pacientes zation and Lifting The Burden. En: http://www.who.int/ mayor alivio del dolor, minimizando además los efectos en/index.html; consultado 14/05/2013 secundarios al reducir las dosis respectivas.
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- - - -56. Some minds are given to an extreme admiration of antiquity, others to an extreme love and appetite for novelty. Not many have the temperament to steer a middle course, not pulling down sound work by the ancients and not despising good contributions by the moderns. The sciences and philosophy have suffered greatly from this, because these attitudes to antiquity and modernity are not judgments but mere enthu-siasms. Truth is to be sought not in what people like or enjoy in this or that age, but in the light of nature and experience. The former is variable, the latter is eternal. 56. Algunas mentes se entregan a una extrema admiración de la antigüedad, otras a un extremo amor y apetito por la novedad. No muchos tienen el temperamento para seguir el curso medio, no rebajando el trabajo sólido de los antiguos ni despreciando las buenas contribuciones de los modernos. Las ciencias y la filosofía han sufrido grandemente por ello, porque estas actitudes hacia la antigüedad y la modernidad no son juicios sino meros entusiasmos. La verdad se debe buscar no en aquello que a la gente le gusta o disfruta en esta u otra época, sino a la luz de la naturaleza y la experiencia. La primera es variable, la última es eterna.
Francis Bacon (1561-1626) Bacon F. The New Organon or: True Directions Concerning the Interpretation of Nature in the version by Jonathan Bennett presented at: www.earlymoderntexts.com; consultado el 5/11/2013. [Esta es una de las varias traducciones del latín original del libro al inglés]

Source: http://files.lenguaje-com-2do-prim.webnode.es/200000020-cd064ce005/articulo4.pdf