Doctors assign the term erectile dysfunction to medical conditions of different patients: those who are not able to maintain an erection without aid kamagra australia like his physical form and other aspects, but age related decrease of sexual intercourse doesn't happen overnight.

Sfi-bull


E ditorial
S o c i é t é S ommaire
RÉCOMPENSER POUR EXISTER
Par Armand Bensussan, Président de la SFI
Communiquer, décloisonner etrécompenser pour exister 1/ Implication des mécanismes de Bonnenouvelle:laSociétéFrançaise des querelles de chapelle, nous avons
d'Immunologie se dote de moyens souhaité nous associer à nos collègues nouveaux pour améliorer sa allergologues et dermatologues pour l'inflammation al ergique dans la communication. Nous avons récemment organiser une journée scientifique pathogenèse du paludisme recruté Mademoiselle Florence Jambou, commune, et attribuer pour la première 2/ Le passage d'un antigène de immunologiste de formation, pour fois une subvention de recherche l'environnement via le lait maternel induit s'occuper de notre portail internet afin qu'il SFI/SFAIC afin de financer le projet une tolérance immunitaire chez le souriceauet prévient le développement d'asthme réponde au mieux à vos attentes. L'objectif d'excellence d'une équipe française est de mettre à votre disposition un outil travaillant à l'interface de nos disciplines.
3/ Contrôle cytokinique de la différentiationlymphocytaire TH17 chez l'homme permettant de communiquer, d'obtenir et Dans le même esprit d'ouverture avec de diffuser des informations actualisées Brigitte Autran, nous avons proposé à 4/ Lymphocytes T RORgt+ : l'équilibre entre régulièrement. Il était temps ; nous avions François Romagné de la société de cel ules inflammatrices et régulatrices pris un peu de retard par rapport à nos biotechnologie Innate Pharma d'organiser 5/ Les cel ules "Natural Kil er" un collègues européens et nord américains.
une matinée scientifique ouverte aux régulateur négatif de l'al oréactivité en Dès cet automne, vous pourrez voter projets innovants réalisés dans le monde électroniquement de façon confidentielle non académique afin de donner aux plus 6/ La capture de fragments de membrane pour les nouveaux membres du conseil jeunes d'entre nous la possibilité d'établir par trogocytose est dépendante de la d'administration. Les inscriptions, ainsi que des interactions directes avec l'industrie.
signalisation dans les lymphocytes T maispas dans les lymphocytes B les soumissions des résumés pour lecongrès annuel, le club de vaccinologie et Nous avons voulu que dorénavant, 7/ La prolifération des lymphocytes l'atelier technologique pourront aussi se chaque année, des chercheurs ayant T CD4 est régulée au cours de la réponseimmune par des interactions T-T faire en ligne.
réalisé un travail original majeur pour spécifiques de l'antigène notre discipline soient récompensés par 8/ La durée des interactions entre les Cette année, le congrès annuel s'intitulant un prix. Nous allons attribuer deux prix, lymphocytes T et les cel ules dendritiques « du déficit immunitaire à l'hypersensibilité », « Le Prix de la SFI », qui s'adresse à des détermine le devenir de la réponse T CD8+ p. 19 ainsi que le club de vaccinologie, se chercheurs confirmés, et « Le Prix Jeune 9/ Identification d'un épitope tumoral tiendront au Palais de l'UNESCO à Paris Chercheur » qui est parrainé par une partagé issu du peptide signal de la du 25 au 27 novembre. De plus, l'atelier société industrielle et qui, comme son préprocalcitonine et apprêté dans le technologique portant sur « l'imagerie in nom l'indique, s'adresse aux plus jeunes.
reticulum endoplasmique par le signal vivo » et organisé par Marc Dalod aura Nous avons aussi voulu soutenir et peptidase et le signal peptide peptidase p. 21 lieu le 24 novembre à l'Institut Curie. Dans encourager les étudiants qui participent à un esprit d'ouverture et de rupture avec notre congrès en attribuant des prix aux Résumés les plus significatifs des Congrès : meilleures présentations orales et affiches.
• Cytokines in health and disease • 2nd World Immune Regulation Meeting p. 24 L'année prochaine, le congrès annueln'aura pas lieu puisque se tiendra le • FASEB Summer Research Conference Congrès Européen d'Immunologie à • le XXIIe International Congress of the Congrès Annuel 2008 de la Société Berlin. Venez donc nombreux cette année au palais de l'UNESCO, appropriez vous • le 2e col oque d'Oléron "Lympho- 25e Atelier Technologique de la cette rencontre annuelle, et faites-en un cytes B normaux et tumoraux" Société Française d'Immunologie lieu de rencontres, de propositions, et de Journée du Club de Vaccinologie débats scientifiques. Il en va de la pérennité de l'immunologie française.
Les élections des nouveaux membres 19e Cours de la Société Française du Conseil d'Administration Le neuropaludisme est un syndrome clinique immunocompétentes ou inflammatoires, les caractérisé par des manifestations neuro- cellules endothéliales ou épithéliales et les logiques graves induites par Plasmodium fibres nerveuses. Il existe quatre types de falciparum chez l'homme et qui restent à récepteurs histaminiques H1, H2, H3 et H4, ce l'heure actuelle difficiles à expliquer. Il peut dernier ayant été décrit plus récemment.
aussi être induit par une souche bien L'histamine, fait l'objet de recherches intenses particulière de Plasmodium bergheï (Pb et son étude est capitale pour mieux ANKA) chez les rongeurs.
comprendre et traiter l'allergie. Par ailleurs, L'étude des mécanismes physiopatho- certains travaux s'intéressent à d'autres logiques étant complexe chez l'homme, les fonctions. Il est bien connu que cette modèles expérimentaux de neuropaludisme molécule est impliquée dans des pathologies chez la souris constituent actuellement un des gastriques (telles que l'ulcère gastro- moyens pour approcher et comprendre ces duodénal) et qu'elle sert de neuromédiateur mécanismes. Les souris CBA ou C57BL/6 dans le cerveau. Cette dernière propriété infectées avec Pb ANKA, représentent les présente pour nous un intérêt particulier dans deux modèles expérimentaux murins de les travaux sur le neuropaludisme.
ALLERGIQUE DANS neuropaludisme les plus utilisés et sont L'activation du récepteur H1 engendre la
considérées comme des souris susceptibles à plupart des effets proinflammatoires de l'infection. En revanche, les souris BALB/c sont l'histamine. La stimulation des cellules considérées comme des souris résistantes au endothéliales vasculaires via les récepteurs H1 DU PALUDISME
développement du neuropaludisme.
conduit à l'augmentation de la perméabilité Trois hypothèses ont été émises afin vasculaire (en particulier dans les veinules d'expliquer la neuropathogenèse chez postcapillaires) et à la libération de NO.
l'homme : la théorie de la perméabilité fondée Les effets immunosuppresseurs et anti- sur une rupture de la barrière hémato- inflammatoires de l'histamine, tels que encéphalique (BHE), la théorie mécanique l'inhibition de la chimiotaxie des poly- Bradley S. Schneider
basée essentiellement sur la cytoadhérence nucléaires neutrophiles et la sécrétion d'IL-12 des globules rouges infectés à l'endothélium par les monocytes (2), ainsi que l'induction de vasculaire et enfin la théorie immunologique la production d'IL-10, sont pour la plupart le qui implique les réponses immunitaires anti- résultat de la stimulation des récepteurs H2.
Unité de Biologie des Interactions hôte- palustres dans la neuropathogenèse (1). Une Le récepteur H3 a été identifié en 1983 à la parasite, Institut Pasteur, Paris façon d'aborder la complexité des processus fois dans le système nerveux central et physiopathologiques du neuropaludisme est périphérique comme un récepteur pré- de proposer un mécanisme unifiant synaptique qui inhibe la synthèse et la l'ensemble de ces hypothèses et qui repose libération d'histamine ainsi que d'autres sur l'idée qu'une réponse inflammatoire de neurotransmetteurs comme la dopamine, la type particulier serait responsable de la sérotonine ou l'acétylcholine (3). Il est exprimé pathogénèse de cette maladie. L'hypothèse par les fibres nerveuses et sa stimulation par que nous proposons réside dans le fait qu'une l'histamine diminue la libération d'histamine réponse de type allergique à l'issue de mais aussi d'autres neuromédiateurs.
laquelle des médiateurs inflammatoires tels L'activation du récepteur H4, exprimé par les que l'histamine peuvent être générés suite à cellules mononuclées et les lymphocytes T l'activation immunologique (IgE-dépendante) CD4+ et CD8+, active les éosinophiles en ou non (IgE-indépendante) des mastocytes et augmentant aussi leurs réponses chimio- des basophiles par des constituants tactiques à l'éotaxine (4).
parasitaires. Les activités biologiques del'histamine en font un candidat de choix étantdonné ses propriétés hémodynamiques, pro- 3- Relations entre histamine et
inflammatoires et immunorégulatrices.
infection par Plasmodium
L'augmentation des niveaux d'histamine dans
le plasma et dans les tissus, provenant de
2- Propriétés biologiques de
basophiles et mastocytes, a été associée à la l'histamine et de ses récepteurs
sévérité de la maladie au cours des infections L'histamine est un médiateur chimique stocké à Plasmodium falciparum chez l'homme et dans les granules intracytoplasmiques dans dans plusieurs modèles d'infections par les mastocytes et les basophiles, puis libéré Plasmodium chez les animaux (5). En outre, suite à différents stimuli et particulièrement des concentrations plasmatiques élevées lors de réactions d'hypersensibilité de type d'anticorps IgE, qui se lient aux basophiles et immédiat dépendantes de l'IgE. Cette aux mastocytes et qui peuvent déclencher la molécule est synthétisée par décarboxylation libération d'histamine ont été associées à la de l'histidine sous l'action de l'histidine gravité de l'infection par Plasmodium décarboxylase (HDC). L'histamine exerce ses falciparum (6). En plus de la libération effets via l'activation de récepteurs d'histamine déclenchée par les IgE, le HRF histaminiques exprimés à la surface de (histamine-releasing factor) est un peptide différentes cellules, telles que les muscles décrit chez l'homme et la souris et qui SFI ACTUALITÉS 2
provoque la libération d'histamine, d'IL-4, et 4- Rôle de la signalisation
déficientes en histamine pour cause de d'IL-13 par les basophiles. Le HRF appartient dépendante de l'histamine dans la
délétion du gène codant pour l'histidine à une famille de protéines appelées protéines pathogenèse du paludisme
décarboxylase (HDC) ont été également de tumeurs traductionnellement contrôlées L'effet délétère de l'histamine produite au (TCTP). Récemment, un TCTP de Plasmodium Le traitement avec des antagonistes des cours de l'infection par Plasmodium a été falciparum a été identifié (7) et présente une récepteurs histaminiques H1 et H2 de souris bien étudié dans un modèle d'infection par le forte homologie avec le HRF humain. Le TCTP infectées avec la souche Pb NK65 assure une parasite P bergheï NK65 (Pb NK65), souche de Plasmodium falciparum a pu être mis en survie prolongée des souris traitées létale n'entraînant pas de symptômes de évidence dans le plasma de patients infectés contrairement aux souris sauvages non neuropaludisme. Le rôle plus spécifique de et son activité histamino-libératrice sur les traitées. Les parasitémies des souris traitées l'histamine dans la neuropathogénèse a été basophiles humains a pu être démontrée, ou non avec les antagonistes des récepteurs élucidé par l'examen des mécanismes suggèrant que le TCTP de Plasmodium histaminiques et infectées ne présentent falciparum peut affecter la réponse aucune différence significative (8).
l'infection en utilisant la souche létale Pb immunitaire de l'hôte en influant sur les Afin de confirmer l'implication des récepteurs ANKA responsable du neuropaludisme dans réponses in vivo par sa capacité à libérer H1 et H2 dans la pathogénèse du paludisme, des modèles de souris sauvages ou l'histamine. L'interférence avec les effets des souris déficientes en récepteurs H1 ou H2 déficientes en histamine.
à l'histamine ont été infectées puis leur survie représenter une nouvelle stratégie visant à a été comparée à celle des souris sauvages a- Rôle de l'histamine et des récepteurs manipuler la réponse immunitaire contre le C57BL/6. Alors qu'aucune différence histaminiques dans l'infection par Pb NK65 parasite Plasmodium .
significative n'a été observée entre les Ces études ont été abordées par une différents groupes de souris en ce qui approche pharmacologique qui consiste à concerne la parasitémie, le suivi de la utiliser des antagonistes des récepteurs mortalité des souris révèle une résistance histaminiques complétée par une approche accrue des souris déficientes pour les génétique utilisant des souris invalidées pour récepteurs H1 et H2 (délai de mortalité les gènes codant pour les récepteurs H1 (H1R-/-) retardé de 3 jours en moyenne) contrairement et les récepteurs H2 (H2R-/-). Afin de aux souris sauvages C57BL/6. Lorsque des déterminer le rôle direct de l'histamine dans van der Heyde HC et al 2006. A unified souris déficientes en histamine (HDC-/-) ont hypothesis for the genesis of cerebral la pathogénèse du paludisme, des souris été infectées dans les mêmes conditions, malaria: sequestration inflammation and celles-ci se sont avérées beaucoup plus hemostasis leading to microcirculatorydysfunction. Trends Parasitol 22:503-508.
résistantes que les souris sauvages et les Elenkov IJ et al 1998. Histamine potently souris individuellement déficientes en suppresses human IL-12 and stimulates IL-10 récepteur H1 ou H2 (8).
production via H2 receptors. J Immunol161:2586-2593.
12. Shimizu T et al 2004. Cetirizine an H1-receptor b- Rôle de l'histamine dans la pathogénèse Schwartz JC et al 1991. Histaminergic antagonist suppresses the expression of du neuropaludisme transmission in the mammalian brain. Physiol macrophage migration inhibitory factor: its L'implication directe de l'histamine dans la Rev 71:1-51.
potential anti-inflammatory action. Clin Exp neuropathogénèse au cours de l'infection a Buckland KF et al 2003. Histamine induces Allergy 34:103-109.
été démontrée par la survie des souris HDC-/- cytoskeletal changes in human eosinophils via 13. Sowunmi A et al 1997. Enhanced efficacy of the H(4) receptor. Br J Pharmacol 140:1117- et l'absence de signes cliniques de chloroquine-chlorpheniramine combination in acute uncomplicated falciparum malaria in neuropaludisme suite à une infection par la Bhattacharya U et al 1988. Histamine & kinin children. Trans R Soc Trop Med Hyg 91:63-67.
souche Pb ANKA. Les souris meurent system in experimental malaria. Indian J Med 14. Chong CR et al 2006. A clinical drug library néanmoins très tardivement d'hyperpara- Res. 88:558-563.
screen identifies astemizole as an antimalarial sitémie (30-35 jours après infection au lieu de Perlmann P et al 1999. IgE and tumor agent. Nat Chem Biol 2:415-416.
8 à 10 jours). Plusieurs théories ont été necrosis factor in malaria infection. Immunol 15. Sakuntabhai A et al 2008. Genetic proposées pour expliquer la survenue du Lett 65:29-33.
Determination and Linkage Mapping of neuropaludisme chez l'homme : la théorie Bhisutthibhan J et al 1998. The Plasmodium Plasmodium falciparum Malaria Related Traits mécanique, la théorie immunologique et falciparum translationally controlled tumor in Senegal. Plos One Apr 23; 3(4): e2000 enfin la théorie de la perméabilité. Cette protein homolog and its reaction with the 16. Iyengar SK et al 2001. Improved evidence for antimalarial drug artemisinin. J Biol Chem linkage on 6p and 5p with retrospective dernière est fondée sur la perméabilité de la pooling of data from three asthma genome barrière hématoencéphalique (BHE) qui Beghdadi W et al 2008. Inhibition of screens. Genet Epidemiol 21:S130–135.
constitue un des mécanismes hémodyna- histamine-mediated signaling confers 17. Jang N et al 2005. Polymorphisms within the miques liés à l'histamine (9) et associés au significant protection against severe malaria PHF11 gene at chromosome 13q14 are développement du neuropaludisme chez in mouse models of disease. J Exp Med associated with childhood atopic dermatitis.
l'homme(10). La résistance des souris HDC-/- Genes Immun 6:262–264.
vis-à-vis du parasite Pb ANKA est clairement Abbott NJ 2000. Inflammatory mediators and 18. Perlmann P et al 1997. Immunoglobulin E: a associée à la préservation de la BHE modulation of blood-brain barrier pathogenic factor in Plasmodium falciparum contrairement aux souris C57BL/6 qui permeability. Cell Mol Neurobiol 20:131-147.
malaria. Infect Immun 65:116–121.
10. Medana IM & Turner GD 2006. Human présentent une rupture de la BHE associée à 19. Bereczky S et al 2004. Elevated anti-malarial cerebral malaria and the blood-brain barrier.
IgE in asymptomatic individuals is associated une séquestration de globules rouges infectés Int J Parasitol 36:555-568.
with reduced risk for subsequent clinical dans le cerveau de celles-ci (8). Une des 11. Bryce PJ et al 2006. The H1 histamine malaria. Int J Parasitol 34:935–942.
caractéristiques du neuropaludisme est la receptor regulates allergic lung responses. J séquestration des lymphocytes T CD4+ et Clin Invest 116:1624-1632.
CD8+ dans les microvaisseaux sanguins du ■ ■ ■
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médicamenteuses consiste à utiliser la portages asymptomatiques (15). Il est curieux Chlorphéniramine, un des antagonistes du de noter que ces trois régions ainsi que la cerveau. Ceci a été confirmé par nos résultats récepteur H1 pour l'histamine comme région 5q31 ont toutes été précédemment qui montrent une augmentation significative thérapie d'appoint pour améliorer l'efficacité associées à l'asthme et à l'atopie (16-17). En des lymphocytes T CD4+ et CD8+ dans le thérapeutique des antipaludiques. La outre, dans un modèle murin pour l'atopie cerveau des souris C57BL/6 infectées avec Pb Chlorphéniramine, peut inverser la résistance (NC/Jic), les souris sont susceptibles au ANKA. Une telle séquestration n'a pas été de Plasmodium falciparum à la Chloroquine in paludisme et l'un des principaux locus observée dans le cerveau des souris HDC-/- vitro et in vivo chez l'enfant dont le traitement (derm1) de l'atopie a été cartographié près de infectées (8). Ces résultats suggèrent que à la Chloroquine et/ou à l'Amodiaquine n'a la région de contrôle de la parasitémie (char1 l'histamine produite au cours de l'infection pas donné de résultats probants (13). Cette ou pymr) sur le chromosome 9 chez la souris.
inversion de la résistance du parasite par la inflammatoire engendrant la séquestration Chlorphéniramine a été observée en dépit du l'hypothèse que le développement du des lymphocytes T dans les capillaires fait que les parasites infectant les enfants paludisme peut être dû à une réaction sanguins du cerveau, ce qui favorise le exprimaient les allèles mutants pfcrtT76 et allergique au Plasmodium ou à des sous développement du neuropaludisme. Dans ce pfmdr1Y86 associés à la résistance à produits de l'infection parasitaire, ou que contexte, il a été rapporté que l'histamine est l'Amodiaquine. Cependant, les mécanismes l'allergie et l'atopie et la réponse à l'infection essentielle au recrutement des lymphocytes T moléculaires de l'amélioration de l'efficacité par Plasmodium mettent en œuvre des CD4+ et CD8+ spécifiques de l'antigène (11).
de l'Amodiaquine par la Chlorphéniramine ou mécanismes communs (8).
De nombreuses études ont démontré le rôle la clairance des parasites résistants aux Plusieurs arguments sont en faveur du essentiel de la molécule d'adhésion ICAM-1 médicaments, et l'inversion de la résistance à concept que la susceptibilité au paludisme et dans la séquestration des globules rouges l'Amodiaquine par cette combinaison à l'atopie peuvent relever du même infectés et par conséquent dans le demeurent inexpliqués. Cela suggère une dysfonctionnement immunitaire. Une étude développement de la pathogenèse du en Éthiopie a montré que les enfants paludisme, notamment par l'utilisation de phénomène de l'inversion de la résistance aux atopiques avaient une plus forte prévalence souris déficientes en ICAM-1 qui sont antipaludiques par des médicaments antihis- d‘accès palustres, tandis que dans une autre résistantes au neuropaludisme. Nos résultats taminiques. Une initiative récente entreprise étude menée en Tanzanie le paludisme confortent l'implication de l'expression par la Johns Hopkins Clinical Compound gestationnel avait un effet protecteur sur le d'ICAM-1 dans la pathogenèse du neuro- Library (JHCCL) a visé à identifier parmi sa bronchospasme chez les jeunes enfants.
paludisme. La faible expression d'ICAM-1 à la chimiothèque des molécules qui auraient des Quant au rôle des IgE dans les accès palustres surface des cellules endothéliales vasculaires graves, il est encore mal compris et les du cerveau de souris HDC-/- peut expliquer chimiothèque de 1937 médicaments a été résultats sont controversés. Des taux élevés l'absence de séquestration des lymphocytes T criblée dans un test d'inhibition de la d'IgE spécifiques anti P. falciparum ont été dans le cerveau de ces souris. Il est intéressant croissance de Plasmodium falciparum. L'un observés chez les patients atteints de de noter que les souris HDC-/- expriment une des médicaments les plus prometteurs qui a paludisme et semblent jouer un rôle dans la synthèse d'ICAM-1 réduite et présentent un pu être identifié est un antihistaminique non- pathogènèse des accès graves (18), alors que profil de résistance similaire à celui des souris sédatif, l'astémizole, qui inhibe à des chez les individus asymptomatiques ils sont ICAM-1-/-, suggérant ainsi un mécanisme de concentrations submicromolaires la proliféra- associés à la protection (19).
contrôle de l'histamine sur l'expression tion de trois souches du parasite Plasmodium d'ICAM-1. En effet, il a été rapporté que falciparum présentant des sensibilités l'histamine stimule l'expression d'ICAM-1 et différentes à la Chloroquine.
En résumé, nos travaux indiquent qu'au
VCAM-1 par les cellules endothéliales et que moins un médiateur de l'inflammation la cétirizine, un antagoniste du récepteur H1, allergique, l'histamine, est impliqué dans la a été identifiée comme une molécule 6- Relations entre les gènes de
pathogénèse du paludisme. Il reste à possédant des propriétés anti-inflammatoires identifier par quels mécanismes cette amine l'inflammation allergique et le
par sa capacité d'inhibition de recrutement et vaso-active est libérée. En perspectives, nos d'activation de leucocytes et par la réduction travaux pourraient prendre deux orientations de l'expression d'ICAM-1 sur les keratinocytes La contribution de facteurs génétiques de possibles. La première consistera à réévaluer l'hôte à des accès sévères de l'infection l'implication des quatre récepteurs pour palustre est reconnue depuis longtemps, l'histamine dans la pathogénèse du notamment le rôle majeur d'un variant dans le paludisme et notamment sa forme grave, le 5- Arguments cliniques et
gène de la b-globine, responsable de la neuropaludisme, grâce à l'utilisation expérimentaux en faveur de
drépanocytose, dans la protection contre les d'agonistes et d'antagonistes sélectifs. L'autre accès graves de paludisme. Il est communé- l'utilisation des antihistaminiques
voie d'investigation devra s'orienter vers ment admis que la plupart des variants l'étude des mécanismes moléculaires et comme moyens thérapeutiques
génétiques impliqués dans la protection sont cellulaires conduisant à la production et la dans le paludisme
apparus chez les populations vivant dans les libération d'histamine. De ce point de vue, la Dans les zones endémiques, il semblerait que régions où le paludisme sévit à l'état caractérisation des mécanismes de la réponse les mutations génétiques rencontrées chez d'endémie en raison de la forte pression de inflammatoire allergique au cours de Plasmodium falciparum qui confèrent une sélection due au parasite.
l'infection palustre, notamment l'mplication résistance à la Choloroquine peuvent aussi Il a été récemment découvert une liaison de l'IgE et du FceRI, est essentielle.
conférer une résistance à l'Amodiaquine.
génétique entre trois nouvelles régions Cette résistance croissante du parasite aux chromosomiques et certaines caractéristiques antipaludiques a conduit à une stratégie de l'infection palustre : le chromosome 5p15- fondée sur des associations médicamen- p13 et 13q13-q22 avec le nombre d'épisodes teuses afin de surmonter les problèmes de la cliniques, et le chromosome 12q21-q23 avec chimiorésistance. Une des combinaisons la densité parasitaire maximale aux cours de SFI ACTUALITÉS 4
B rèves suite
Contexte de l'étude
L'allaitement maternel : trait d'union entre Asthme et environnement l'environnement de la mère et l'enfant L'asthme est une maladie respiratoire Le système immunitaire du nouveau-né est chronique qui affecte actuellement 300 millions influencé par l'exposition de sa mère à des d'individus et dont la prévalence est en agents infectieux. En effet, le lait maternel augmentation constante. Cette maladie est la contient des anticorps qui réagissent avec les conséquence d'une réponse immunitaire microorganismes rencontrés par la mère. Ce inadaptée de type Th2 contre des antigènes système ingénieux permet de transférer à LE PASSAGE D'UN
de l'environnement, appelés allergènes. Chez l'enfant allaité une immunité passive vis à vis les individus sensibilisés, elle se manifeste par de microorganismes qu'il risque de rencontrer ANTIGÈNE DE
des difficultés respiratoires lors de l'inhalation juste après sa naissance. Par ailleurs, le de ces allergènes. Bien qu'il existe une nouveau-né est en contact via le lait maternel prédisposition génétique au développement avec les antigènes présents dans les aliments des maladies allergiques, l'augmentation ingérés par sa mère, tels que la protéine VIA LE LAIT
rapide de la prévalence de l'asthme ces d'oeuf, la b- lactoglobuline du lait de vache, la dernières décennies traduit vraisembla- gliadine de la farine ou encore les antigènesde l'arachide (12). Plusieurs études épidémio- blement des changements dans notreenvironnement et dans notre mode de vie: logiques ont été menées afin de déterminer si exposition à la pollution, au tabac ou à des l'éviction d'un antigène alimentaire pendant agents infectieux, modification de notre la période d'allaitement pouvait diminuer ou régime alimentaire (1). Par ailleurs, de non le risque de maladies allergiques.
nombreuses études épidémiologiques Néanmoins, les résultats de ces études ne suggèrent que la petite enfance est la période sont pas concluants (12,13). Enfin, des études LE SOURICEAU ET
cruciale pour la sensibilisation, première chez le rat et la souris ont montré que étape du développement de la maladie l'administration orale d'OVA à des mères PRÉVIENT LE
allergique. Ces observations ont conduit à pendant l'allaitement diminuait la DTH et les l'hypothèse qu'une diminution de l'exposition réponses anticorps chez leurs descendants visà vis de cet antigène (10,14).
aux allergènes pendant la petite enfancepourrait réduire le risque de sensibilisation(1,2). Cette hypothèse a été testée dans plusieurs études cliniques qui ont donné des Questions posées par l'étude
Notre hypothèse de travail a été la suivante :lorsqu'une mère qui allaite respire de Allaitement et prévention des maladies potentiels allergènes, ces allergènes inhalés pourraient, à l'instar des aliments, passer dans L'allaitement est le principal responsable de la le lait et être transmis au nouveau-né. Le lait protection immunitaire chez le nouveau-né et maternel étant riche en médiateurs l'un des moyens les plus efficaces de réduire immunitaires, la transmission d'un potentiel la mortalité infantile (3). Par ailleurs, de très allergène par le lait maternel pourrait être Inserm U924/UNSA, Valbonne nombreux auteurs ont étudié l'effet de particulièrement efficace pour rendre l'enfant l'allaitement sur le développement des tolérant à cet allergène.
maladies allergiques et en particulier de l'asthme. Une protection a été observée dansla majorité des études sans que les mécanismes impliqués n'aient toutefois été Nous avons exposé des mères à des aérosols identifiés (4-7).
d'OVA pendant la période d'allaitement desnouveaux-nés. Une fois adultes, les souris ont Réponse immunitaire et tolérance orale chez été sensibilisées et exposées au même antigène en utilisant un protocole classi- Les études princeps de Medawar ont suggéré quement décrit pour induire l'asthme chez la que le nouveau-né était immunologiquement immature. Depuis, plusieurs auteurs ontmontré que l'exposition à un antigène pendant la période néonatale pouvait stimuler les réponses lymphocytaires et que la Des souris allaitées par des mères exposées tolérance orale est en fait plus difficile à à un allergène durant la période d'allaitement induire chez le nouveau-né que chez l'adulte sont résistantes à l'induction d'asthme (8). Ainsi, l'administration orale de Protéine comparativement à des souris allaitées par Basique de la Myéline (MBP) à un rat des mères non exposées.
nouveau-né augmente à la fois la probabilité Nous avons observé que les souris qui avaient de développer l'Encéphalomyélite auto- été allaitées par des mères exposées à l'OVA immune expérimentale EAE et la sévérité des présentaient une réduction des signes de symptômes (9). De même, l'administration l'asthme allergique. Plus précisément, les orale d'Ovalbumine (OVA) à des souris souris protégées présentaient une diminution nouveau-nés augmente les réponses immunes de l'hyperréactivité bronchique, de l'inflam- retardées DTH vis-à-vis de cet antigène mation des voies aériennes et des immuno- globulines sériques spécifiques de l'OVA.
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comparables à celles décrites pour des ces lymphocytes T issus de souris tolérantes antigènes alimentaires dans le lait maternel ou non dans des souris naïves qui ont ensuite L'asthme étant une maladie où les humain (12). Afin de déterminer si l'antigène été soumises à un protocole d'induction lymphocytes T CD4+ de type Th2 jouent un transmis au souriceau par la voie du lait d'asthme. Nous avons observé que le rôle prépondérant, nous avons étudié les maternel était sous une forme capable transfert de cellules T issues de souris réponses lymphocytaires dans les souris d'activer les lymphocytes T du nouveau-né, tolérantes conférait une protection aux souris protégées et non protégées. Nous avons nous avons injecté des lymphocytes T naïves démontrant qu'un mécanisme de observé que les réponses Th2 étaient spécifiques de l'OVA au nouveau-né et suivi régulation active était sous-jacent au diminuées dans les souris protégées. Ces leur activation après administration d'OVA à la processus de tolérance. Par ailleurs, les observations ont été également faites sur des mère. Nous avons observé que les cellules lymphocytes T régulateurs de type CD4+CD25+ souris d'un autre fond génétique et suite à injectées avaient proliféré et exprimaient des n'étaient pas requis pour le processus de l'administration par voie orale et intra-nasale marqueurs d'activation cellulaire uniquement tolérance. Enfin, étant donné la nécessité de de l'antigène à la mère.
chez les souriceaux allaités par des mères la présence de TGF-b durant la période exposées à l'OVA. Ces résultats nous d'allaitement pour l'induction de tolérance, La protection induite par l'allaitement par nous avons recherché si la capacité des des mères exposées à un allergène durant la administrée à la mère est bel et bien lymphocytes T du nouveau-né à répondre au période d'allaitement est spécifique de cet transmise au nouveau-né et est ensuite TGF-b était nécessaire. En utilisant des présentée par les cellules présentatrices souriceaux exprimant un récepteur au TGF-b Afin de déterminer la spécificité de la d'antigène du nouveau-né aux lymphoctes T non fonctionnel au niveau des lymphocytes T protection observée, les mères ont été spécifique de l'OVA.
CD4+ et CD8+, nous avons observé une exposées à de l'OVA et leur descendance abolition de la protection conférée par soumise à un protocole d'induction d'asthme Le TGF-b présent dans le lait maternel est l'allaitement par des mères exposées à l'OVA. à l'encontre d'un antigène qui n'est pas nécessaire à l'induction de tolérance.
apparenté à l'OVA, l'antigène de Leishmania Etant donné la présence d'IL-10 et de TGF-b major LACK (15). Alors que des souris allaitées dans le lait maternel 3, nous avons étudié si la En résumé
par des mères exposées à de l'OVA étaient présence de ces cytokines immuno- Nous avons démontré qu'un antigène présent résistantes à l'induction d'asthme en réponse suppressives conjointement à l'allergène était dans l'environnement peut être transmis au à l'OVA, leur réponses allergiques à l'encontre nécessaire pour induire une protection. Afin nouveau-né par la voie du lait maternel. La de LACK étaient comparables à celles de d'étudier la nécessité de la présence d'IL-10 présence conjointe de l'antigène et de TGF-b souris allaitées par des mères non exposées à dans le processus d'induction de tolérance, dans le lait maternel permet l'induction de l'OVA, démontrant la spécificité antigénique des souriceaux BALB/c ont été adoptés par tolérance à l'encontre de cet antigène qui de la protection.
des mères déficientes en IL-10 exposées ou protègera la souris du développement de non à de l'OVA. Nous avons observé que, La spécificité de la protection ne dépend pas même en l'absence d'IL-10 dans le lait de la présence d'Immunoglobulines dans le maternel, l'exposition des mères à de l'OVA lait mais est associée à la présence de conférait une protection à sa descendance.
l'antigène dans le lait.
Afin d'étudier le rôle du TGF-b dans Afin de déterminer si la spécificité de la Nos observations ont démontré l'influence de l'induction de tolérance, nous n'avons pu protection était due à la présence d'Immuno- l'environnement de la mère sur la réponse utiliser des mères déficientes en TGF-b étant globuline dans le lait, nous avons étudié immunitaire de sa descendance par le biais donné que ces souris meurent prématu- l'induction de protection chez des souris de l'allaitement. Nos études pourraient rément de maladie auto-immune. Dès lors, allaitées par des mères déficientes en permettre d'émettre des hypothèses rendant nous avons administré aux mères un anticorps lymphocytes B. Nous avons observé que, compte des résultats apparemment neutralisant le TGF-b durant la période même en l'absence d'Immunoglobulines dans contradictoires de certaines études d'allaitement, ce qui a permis une diminution le lait, les souris allaitées par des mères épidémiologiques sur la protection conférée des taux de TGF-b dans le lait d'un facteur (7).
exposées à de l'OVA étaient protégées. Nous par l'allaitement maternel vis- à-vis de Dans ces conditions expérimentales, la avons dès lors recherché la présence de l'asthme. En effet, au vu de nos résultats, protection conférée par l'allaitement de l'allergène dans le lait par western blot et l'induction de protection par l'allaitement mères exposées à l'OVA était abolie, révélant nous l'avons retrouvé sous forme intacte dans pourrait être conditionnée par la teneur en le rôle crucial du TGF-b dans l'induction de des quantités 180 +/- 20 ng/ml qui sont allergène dans le lait maternel, paramètre qui n'a jamais été prise en compte dans les La protection observée études épidémiologiques. La présence ou chez des souris allaitées non d'un antigène dans le lait pourrait par des mères exposées à dépendre de l'environnement et du régime de l'OVA dépend de la alimentaire de la mère mais aussi des présence de lymphocytes différences individuelles dans la physiologie T CD4+ régulateurs et de des glandes mammaires. Par ailleurs, la la capacité des cellules T à variabilité des résultats obtenus dans les répondre au TGF-b. études épidémiologiques pourrait être liée à Afin de déterminer si la des différences dans la teneur en TGF-b du protection observée était lait et de la capacité du nouveau-né de liée à la présence de générer des lymphocytes régulateurs.
cellules suppressives dansla souris tolérante, nous Si nos observations se vérifient dans des avons isolé des lympho- études cliniques, nous serons en mesure de cytes T CD4+ de souris proposer de nouvelles approches pour induire adultes qui avaient été la tolérance chez le nouveau-né et prévenir le allaitées par des mères développement des maladies allergiques. En exposées ou non à de pratique, le résultat de ces études pourrait l'OVA. Nous avons injecté conduire à de nouvelles recommandations en SFI ACTUALITÉS 6
B rèves suite
matière de santé publique telle quel'exposition délibérée et contrôlée de la mèreà des allergènes pendant la période La diversité des réponses immu-
nitaires survenant au coursd'infections par différents germes d'allaitement ou encore des modifications de pathogènes est assurée en partie grâce à la composition des laits artificiels afin de l'hétérogénéité des profiles cytokiniques prévenir le développement de l'asthme chezles enfants non allaités par leur mère. des lymphocytes T CD4+ auxiliaires ou « helper » (TH). Les lymphocytes T CD4+ Enfin, l'induction de tolérance par le biais de naïf peuvent se différentier en TH1, TH2 et l'allaitement maternel pourrait s'étendre à TH17 en fonction de la stimulation qu'ils d'autres pathologies où des réponses reçoivent. Chaque profile TH est caractérisé immunitaires sont délétères et notamment les CYTOKINIQUE
par la production de cytokines effectrices maladies auto-immunes. Les cellules TH1 produisent préférentiel- lement de l'Interféron (IFN)-g et sont particulièrement importantes pour générer Eder W et al 2006. The asthma epidemic. N des réponses cytotoxiques dans le cadre Engl J Med 355:2226-2235.
Holt PG & Thomas WR 2005. Sensitization to TH17 CHEZ
d'infections à germes intracellulaires, tels airborne environmental al ergens: unresolved que Toxoplasma gondii, Leishmania major, issues. Nat Immunol 6:957-960.
Listeria monocytogenes ou Mycobacterium Labbok MH et al 2004. Breastfeeding: tuberculosis. Les lymphocytes TH2 maintaining an irreplaceable immunological produisent de l'Interleukine (IL)-4 et resource. Nat Rev Immunol 4:565-572.
induisent préférentiellement une réponse Gdalevich M et al 2001. Breast-feeding and therisk of bronchial asthma in childhood: a humorale importante dans les infections à systematic review with meta-analysis of germes extracellulaires, tels que les prospective studies. J Pediatr 139:261-266.
helminthes (1) . En 2005 un nouveau profile Friedman NJ & Zeiger RS 2005. The role of breast- TH a été identifié et nommé TH17, car feeding in the development of al ergies and Institut Curie et Inserm U653, Paris comportant spécifiquement la présence asthma. J Al ergy Clin Immunol 115:1238-1248.
d'IL-17. Les lymphocytes TH17 ont des van Odijk J et al 2003. Breastfeeding and al ergic disease: a multidisciplinary review of the caractéristiques différentes des lympho- literature 1966-2001 on the mode of early cytes TH1 et TH2 (2). L'IL-17 a pour cible feeding in infancy and its impact on later atopic essentielle les cellules épithéliales chez qui manifestations. Al ergy 58:833-843.
elle induit la production de facteurs de Greer FR et al 2008. Effects of early nutritional croissance (G-CSF et stem cell factor), de interventions on the development of atopicdisease in infants and children: the role of chimiokines (CXCL1, CXCL2, CXCL5 et maternal dietary restriction, breastfeeding, CXCL8) et de mucines au niveau des timing of introduction of complementary foods, cellules épithéliales bronchiques. Dans and hydrolyzed formulas. Pediatrics 121:183-191.
certains modèles, l'IL-17A induit aussi la Adkins B et al 2004. Neonatal adaptive immunity production de b-defensines et de CCL20 comes of age. Nat Rev Immunol 4:553-564.
(1). La fonction des lymphocytes TH17 est Mil er A et al 1994. Oral y administered myelinbasic protein in neonates primes for immune associée à la défense contre les bactéries responses and enhances experimental extracellulaires, notamment Klebsiella autoimmune encephalomyelitis in adult animals.
pneumoniae renforçant les barrières au 2001. Eur J Immunol 24:1026-1032.
niveau épithélial (1).
10. Strobel S 2001. Immunity induced after a feed of antigen during early life: oral tolerance vs.
sensitisation. Proc Nutr Soc 60:437-442.
Un environnement cytokinique spécifique 11. Hanson DG 1981.Ontogeny of oral y induced est à la base de la différenciation vers une tolerance to soluble proteins in mice. I. Priming réponse de type TH1 ou TH2, respec- and tolerance in newborns. J Immunol tivement dépendant de l'IL-12 et de l'IL-4.
Le modèle de différenciation TH17 apparaît 12. Palmer DJ & Makrides M 2006. Diet of lactating women and al ergic reactions in their infants.
plus complexe. Chez la souris, plusieurs Curr Opin Clin Nutr Metab Care 9:284-288.
études ont confirmés que le TGF-b et l'IL-6 13. Zeiger RS 2003. Food al ergen avoidance in the sont les facteurs nécessaires et suffisants à prevention of food al ergy in infants and la différenciation des lymphocytes TH17 à children. Pediatrics 111:1662-1671.
partir de lymphocytes CD4+ naïfs (3). L'IL-21 14. Korotkova M et al 2004. The ratio of n-6 to n-3 est produite de façon autocrine en cours de fatty acids in maternal diet influences theinduction of neonatal immunological tolerance différenciation TH17 et joue également un to ovalbumin. Clin Exp Immunol 137:237-244.
rôle essentiel (4). 15. Mougneau E et al 1995. Expression cloning of a protective Leishmania antigen. Science268:563-566.
■ ■ ■
suite page 8 ■ ■ ■
SFI ACTUALITÉS 7


permis d'exclure un effet duTGF-b présent dans lesérum. Puisque l'effet duTGF-b pourrait dépendre ducontexte et de la dose, unehaute concentration du TGF-bdans le sérum pourrait avoiraltéré les premières analysesdes facteurs essentiels pourla différentiation TH17 chezl'homme. Le TGF-b joue unrôle essentiel dans ladifférenciation des lympho-cytes T régulateurs, mais,dans un contexte inflam-matoire, va orienter la diffé-renciation vers la voie TH17(12) (Figure). La dose du TGF-b pourraitêtre critique pour établir unéquilibre entre le dévelop-pement d'une réponserégulatrice ou une réponseTH17. Une autre causepossible des résultatsdiscordants sur la différen-tiation TH17 chez l'homme ■ ■ ■
est la définition du caractère naïf des D'autres cytokines tel que l'IL-1b et le TNF-a 3 publications indépendantes semblent lymphocytes T CD4+ qui est basée sur des peuvent augmenter la différenciation, mais aboutir à un consensus sur les facteurs critères phénotypiques (CD4+, CD3+, ne sont pas nécessaires (3). L'IL-23, cytokine nécessaires à la différenciation TH17 chez CD45RA+) qui peuvent être pris à défaut. Il de la famille de l'IL-12, n'influence pas la l'homme et montrent toutes un effet positif apparaît essentiel de vérifier au minimum différenciation TH17 murine, mais agit sur du TGF-b (Figure). les résultats majeurs de chaque étude en les lymphocytes TH17 différenciés qui utilisant des lymphocytes naïfs purifiés du acquièrent l'expression du récepteur de Dans une première étude, les cytokines sang de cordon et/ou de disposer d'une l'IL-23, en augmentant fortement leur importantes pour la différenciation TH17 technique de purification garantissant non expansion in vitro (3) et in vivo (5). étaient le TGF-b, l'IL-6 mais également l'IL- seulement un phénotype CD3+CD4+ 23 (9). Par ailleurs, le facteur de transcription CD45RA+, mais également l'absence de Les premiers travaux de différenciation ROR-gt était nécessaire à la différenciation toutes cellules exprimant le CD45RO. En TH17 chez l'homme (6,7) ont révélés des TH17, comme cela avait été montré par la effet, certains lymphocytes mémoires résultats surprenants en contradiction avec même équipe chez la souris (9). Cette peuvent être CD45RA+CD45RO+ (13).
les données murines. Dans une étude, l'IL- étude a eu le mérite d'utiliser 1b était le facteur nécessaire et suffisant exclusivement des lymphocytes T naïfs Rassemblant les résultats des études pour induire la différenciation TH17 alors purifiés à partir de sang de cordon récentes, il ressort que le TGF-b dans un que dans une autre, c'est l'IL-1b mais ombilical pour l'ensemble des expériences, contexte inflammatoire joue un rôle également l'IL-23 qui jouaient un rôle ce qui garanti leur caractère naïf. Dans une important dans la différentiation TH17 chez prédominant (6,7). Dans ces deux études, le deuxième étude, nous avons montré que le l'homme comme chez la souris. Le rôle de TGF-b avait un effet inhibiteur de la TGF-b et l'IL-23 étaient deux cytokines l'IL-23, par contre, apparaît essentiel chez différenciation TH17 ce qui suggérait une essentielles à la différenciation TH17 chez l'homme contrairement aux études menées différence majeure dans l'immunorégu- l'homme, en association avec l'IL-1b et l'IL-6 chez la souris. Le facteur de transcription lation chez l'homme en comparaison au qui jouaient un rôle similaire (10) (Figure).
ROR-gt est une des molécules essentielles système murin. Ces résultats n'ont Une troisième étude s'est concentrée sur le à la transcription du gène de l'IL-17, bien cependant pas été reproduits par des rôle de l'IL-21 et du TGF-b dans la que les études chez la souris suggèrent que études publiées très peu après et montrant différenciation TH17 et a montré que chez la régulation transcriptionnelle de la notamment que l'IL-1b était suffisante pour l'homme ces deux cytokines sont différenciation TH17 soit beaucoup plus faire produire de l'IL-17 aux lymphocytes T essentielles au même titre que chez la complexe et requière probablement CD4+ mémoires, mais insuffisante pour souris (11). Ces résultats ont étés confirmés plusieurs facteurs de transcriptions agissant générer une différenciation TH17 à partir en différent type de milieu de culture, avec de façon coordonnée (14). de lymphocytes T naïfs (8). Récemment, ou sans sérum, et cette comparaison a SFI ACTUALITÉS 8
Les réponses TH peuvent aussi être raison d'un manque de l'effet autocrine de associées à certaines pathologies quand l'IL-21 ; l'absence de TGF-b pourrait elles sont exagérées ou non contrôlées, changer la direction de la réponse TH en Wilson NJ et al 2007. Development, cytokine notamment les maladies auto-immunes et l'orientant vers une réponse « TH1-like », profile and function of human interleukin 17- inflammatoires chroniques pour les qui se rapproche du profile TH1 typique producing helper T cells. Nat Immunol 8: 950- réponses TH1 et les maladies allergiques obtenu en présence d'IL-12 (Figure).
pour les réponses TH2. Les réponses TH17 van Beelen AJ et al 2007. Stimulation of the sont aussi associés à des maladie auto- Ces résultats sont fondamentaux pour la intracellular bacterial sensor NOD2 programs immunes, telles que la sclérose en plaque, compréhension des mécanismes physiopa- dendritic cells to promote interleukin-17 le psoriasis et la maladie de Crohn (1). La thologiques de certaines maladies, notam- production in human memory T cells.
combinaison des cytokines produites par ment auto-immunes, ainsi que pour guider les cellules TH17 dans différents contextes le développement de certaines théra- Manel N et al 2008. The differentiation of peut être responsable d'une réponse peutiques qui pourraient cibler la voie human TH-17 cells requires TGF-b and pathogénique plutôt que protectrice. Bien TH17. Les caractéristiques essentielles de la induction of the nuclear receptor RORgt. Nat que l'IFN-g, l'IL-4 et l'IL-17 restent la différenciation TH17 chez l'homme étant Immunol 9:641-649.
signature d'un profil TH1, TH2 et TH17, aujourd'hui plus clairement définies, il sera 10. Volpe E et al 2008. A critical function for TGF- b, interleukin 23 and proinflammatory respectivement, un nombre croissant de très important d'identifier des facteurs cytokines in driving and modulating human cytokines potentiellement produites par les d'inhibition ou d'augmentation des TH-17 responses. Nat Immunol 9:650-657.
lymphocytes T a été identifié au cours des réponses TH17, de préciser les mécanismes 11. Yang L et al 2008. IL-21 and TGF-b are dernières années et a amener à moléculaires de la différenciation et required for differentiation of human TH17 complexifier les profils cytokiniques T CD4.
notamment l'implication de certains cells. Nature 454:350-352.
Le TNF-a et l'IL-10, par exemple, peuvent facteurs de transcription, et de tester sur 12. Bettelli E et al 2006 Reciprocal developmental être produits aussi bien lors de réponses ces modèles humains certaines approches pathways for the generation of pathogenic TH1 que TH2 et définissent respectivement pharmacologiques avant de les développer effector TH17 and regulatory T cells. Nature un profil « inflammatoire » et un profil éventuellement en pathologie.
441: 235-238.
« régulateur » (15,16). Les lympho-cytes 13. Sallusto F & Lanzavecchia A 2004. Central TH17 produisent de l'IL-17A et IL-17F ainsi memory and effector memory T cell subsets: que d'autres cytokines qui sont plus au function, generation, and maintenance. Annu moins spécifiques de cette sous- Rev Immunol 22:745-763.
population, incluant l'IL-21, l'IL-22, l'IL-26, le 14. Sundrud MS & Rao A 2008. Regulation of T TNF-a et l'IL-10 (7,10,17).
helper 17 differentiation by orphan nuclearreceptors: it's not just RORgt anymore.
Nous avons montré que chacune des Immunity 28:5-7.
cytokines inductrices de la différenciation 15. Trinchieri G 2007. Interleukin-10 production TH17 a un impact très différent sur le profil by effector T cells: Th1 cells show self control.
Ouyang, W et al 2008. The biological cytokinique TH17 global (10). Par exemple, J Exp Med 204:239-243.
functions of T helper 17 cell effector cytokines l'IL-1b favorise la production d'IL-17 mais 16. Ito T et al 2005. TSLP-activated dendritic cells in inflammation. Immunity 28:454-467.
inhibe la production d'IL-10, contrôlant induce an inflammatory T helper type 2 cell Harrington, L.E., et al., Interleukin 17- response through OX40 ligand. J Exp Med donc l'équilibre entre ces deux cytokines producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 17. McGeachy MJ et al 2007. TGF-b and IL-6 2 lineages. Nat Immunol, 2005. 6: 1123-1132.
drive the production of IL-17 and IL-10 by T La production de la cytokine IL-21 dépend Veldhoen, M., et al., TGF-b in the context of cells and restrain TH-17 cell-mediated de la présence d'l'IL-23, ce qui peut an inflammatory cytokine milieu supports de pathology. Nat Immunol 8:1390-1397.
suggérer un rôle amplificateur des novo differentiation of IL-17-producing T réponses TH17 par l'IL-23 par induction de cells. Immunity, 2006. 24: 179-189.
l'effet autocrine de l'IL-21 (Figure). Nurieva R et al 2007. Essential autocrineregulation by IL-21 in the generation of Enfin, l'analyse globale des cytokines inflammatory T cells. Nature 448:480-483.
Veldhoen M et al 2006. Signals mediated produites par les TH17 nous a permis TGF-b initiate autoimmune encephalomyelitis, d'identifier un profile générer en l'absence but chronic inflammation is needed to sustain de TGF-b ressemble à un profile TH1 ■ ■ ■
disease. Nat Immunol 7:1151-1156.
Acosta-Rodriguez EV et al 2007. Interleukins1b and 6 but not TGF-b are essential for the Nous proposons un modèle où la présence differentiation of interleukin 17-producing de toutes les cytokines « pro-TH17 » human T helper cells. Nat Immunol 8: 942- favorise un profile TH17 classique, l'absence d'IL-1b serait associée à un profileTh17 « régulateur » lié à l'augmentation del'IL-10 ; l'absence d'IL-23 pourrait êtreassociée à une faible réponse TH17 en SFI ACTUALITÉS 9


B rèves suite
promiscuité, un nombre important aussi biende cellules Th17 que de cellules Treg se trouve LLes lymphocytes T helper (Th)
connaissent une nouvelle vague de au sein de la lamina propria intestinale, un lieu popularité grâce à la découverte exposé à l'énorme flore intestinale (6). Le TGF-b récente des cellules Th17. Alors que les cellules y joue avec l'IL-10 un rôle régulateur Th1 se spécialisent dans l'immunité contre les prépondérant contre la maladie inflammatoire, pathogènes intracellulaires, tels que les virus, et participe à la production d'IgA (7). certaines bactéries et les tumeurs, les cellulesTh2 sont armées pour combattre les Ces observations indiquent donc que les pathogènes extracellulaires, tels que les vers et cellules Th17 et Treg établissent un équilibre les allergènes. En revanche, les cellules Th17 subtil entre inflammation et immunosup- sont impliquées notamment dans l'immunité pression. Cette hypothèse semble confirmée contre les infections épithéliales (1). Ces dans une souris "knock-in" exprimant la cellules sont également accusées de jouer un protéine GFP sous contrôle du locus Rorc(gt) rôle majeur dans les maladies inflammatoires, (3). Dans ces souris, la majorité des cellules telles que la sclérose en plaque et les colites Th17 expriment GFP et sont avant tout intestinales, en répondant à l'activation par détectées dans la lamina propria de l'intestin.
l'interleukin-23 (IL-23) (2). Elles produisent la De plus, une petite proportion de ces cellules cytokine pro-inflammatoire IL-17 activant expriment FoxP3, suggérant un progéniteur indirectement le recrutement des polymorpho- ET RÉGULATRICES
commun dont le destin est établi par la nucléaires neutrophiles, et l'IL-22 agissant sur présence des cytokines pro- ou anti- les cellules épithéliales. inflammatoire et la concentration en TGF-b (5).
Néanmoins, nos données remettent en La voie de différentiation des cellules Th17 est question cette vision dualiste de la surprenante. Elle nécessite le TGF-b, bien que différentiation des cellules Th17 et Treg. Nous ce dernier soit également un facteur de avons créé une souris exprimant GFP sous le différentiation des cellules T régulatrices (Treg) contrôle du locus Rorc(gt), mais cette fois à jouant un rôle anti-inflammatoire opposé à l'aide d'un chromosome artificiel bactérien celui des cellules Th17 (2). L'élément décisif est CNRS URA1961, Institut Pasteur, Paris (BAC) de 150 kb inséré dans le génôme de la STAT-3, un facteur de transcription activé souris au nombre de 5-10 copies (8). Cette notamment par les cytokines pro- multiplicité du transgène a permi une inflammatoires IL-6, IL-21 et IL-23, et induisant détection plus sensible des cellules RORgt+ l'expression du récepteur nucléaire RORgt. Il a aussi bien en cytométrie qu'en histologie, et de été proposé que RORgt est au cellules Th17, ce découvrir que les cellules Th17 sont présentes que T-bet est aux cellules Th1, GATA-3 aux dans tous les organes lymphoïdes, ainsi que cellules Th2 et FoxP3 aux cellules Treg (3). En dans les poumons, la peau et le sang.
effet, les souris déficientes en RORgt Néanmoins, seulement 50% des cellules T ab+ développent dix fois moins de cellules Th17, et RORgt+ de l'intestin et du poumon produisent la transduction de cellules T naïves CD4+ avec l'IL-17, une proportion qui chute à 40% dans la le gène Rorc induit leur différentiation in vitro rate et à moins de 20% dans les ganglions en cellules Th17. De plus, RORgt active la lymphatiques. Quelle est donc l'identité des transcription du gène de l'IL-17 (4). La dualité cellules T RORgt+ qui ne produisent pas de l'IL- de TGF-b dans la différentiation des cellules Th17 et Treg reste néanmoins étonnante etsuggère une régulation fine de son activité, Nous avons analysé l'expression, par les ainsi qu'une promiscuité de ces deux types de cellules T RORgt+ de différents organes, de la cellules au niveau des tissus. Il a été montré in cytokine Th1 IFN-g, de la cytokine Th2 IL-4, et vitro qu'une basse concentration de TGF-b du facteur de transcription FoxP3 caractérisant favorise l'émergence des cellules Th17, alors les cellules Treg. Et surprise… Plus de la moitié qu'une haute concentration favorise la des cellules T RORgt+ des ganglions expriment différentiation des cellules Treg (5). Quant à la FoxP3, une proportion qui se situe entre 14 et20% dans les autres organes. Par contre, unecellule T RORgt+ ne produira pas en mêmetemps de l'IL-17 et FoxP3. La dualité pro- etanti-inflammatoire est maintenue, mais n'estpas définie par RORgt. Néanmoins, les cellulesT RORgt+ FoxP3+ sont-elles régulatricescomme l'expression de FoxP3 le laisseprésager ? Oui, car les cellules purifiées Figure : L'équilibre, c'est la santé. Lors del'homéostasie ou l'inflammation, la proportionrelative de cellules T RORgt+ produisant l'IL-17(carrés gris) ou l'IL-10 (carrés briques) resteconstante. Lors d'une situation pathologique(inflammation chronique ou tumeur), cetéquilibre est rompu. SFI ACTUALITÉS 10
inhibent bien la prolifération de cellules T est régulée, et surtout comment elle est celles-ci doivent être accompagnée par un CD4+ activées in vitro. De plus, elles régulée lors d'une inflammation. Dans un nombre proportionnel de cellules régulatrices.
produisent l'IL-10, cytokine éminemment anti- premier temps, nous avons donc mesuré leur Un équilibre que nous pensons être nécessaire inflammatoire, contrairement d'ailleurs aux proportion relative dans des souris mutantes au bon déroulement de la réaction inflam- cellules Treg "classiques" RORgt- (9). Les pour certains facteurs impliqués dans le matoire. Lorsque cet équilibre se dérègle en cellules T RORgt+ FoxP3+ produisent en outre développement des cellules Th17 ou Treg. En faveur des cellules Th17, la réaction la chémokine CCL20, ligand du récepteur résumé, et de façon attendue, la proportion de inflammatoire s'emballe ou se prolonge en CCR6 utilisé comme marqueur des cellules cellules T RORgt+ produisant de l'IL-17 au maladie autoimmune, une prédiction que nous Th17 chez l'humain (10). Il semble donc que la dépend de l'IL-10 diminue dans les souris sommes en train de tester. Le troisième cas population des cellules T RORgt+ est partagée déficientes en IL-6 ou en IL-12Rb1, la chaîne que nous avons étudié est celui des souris entre cellules pro-inflammatoires produisant commune aux récepteurs à l'IL-12 et à l'IL-23.
Apcmin/+ qui développent des adénomes et l'IL-17, et cellules anti-inflammatoires FoxP3+ Par contre, cette proportion augmente en des carcinomes de l'épithélium intestinal (11).
produisant l'IL-10 et CCL20 recrutant les l'absence du récepteur CCR6, démontrant ainsi Dans ce cas, le ganglion mésentérique cellules Th17 dans leur environnement le rôle régulateur de CCL20 sur les cellules drainant l'intestin se "dérègle" en faveur des Th17. En l'absence de FoxP3, on aurait pu cellules RORgt+ productrices d'IL-10, une s'attendre à une "explosion" du nombre de situation qui devrait favoriser le dévelop- Dès lors que ces deux populations cellules Th17. Bien que l'absence de FoxP3 pement tumoral, et dont la cause reste à antinomiques de cellules T RORgt+ co-existent interdisent le développement de cellules T identifier. Il est possible qu'une activation dans tous les organes étudiés, on peut se RORgt+ produisant l'IL-10, le nombre des chronique des cellules effectrices anti- demander comment leur proportion relative cellules produisant l'IL-17 diminue, ce qui tumorales mènent à leur production d'IL-10, suggère étonnemment un rôle de FoxP3 dans cytokine régulatrice produite en fait par tous le développement des cellules Th17 (5). Par les types de cellules T activées de façon contre, RORgt ne semble pas avoir d'impact prolongée (12). Le principe que nous tirons de sur la population totale de Treg. nos expériences est donc le suivant : l'activationdes cellules T pro-inflammatoire est accom- Bettel i E et al. 2008. Induction and effector La dualité Th17 et Treg a été bien documentée pagnée par l'activation proportionnelle de functions of T(H)17 cel s. Nature 453:1051- récemment (1, 2), mais semble donc se cellules T anti-inflammatoires afin d'assurer une prolonger au sein même des cellules T RORgt+ réaction immunitaire saine. Lorsque cet McGeachy MJ et al. 2008. Th17 cel lors de la différentiation des cellules CD4+ en équilibre est rompu, la réaction immunitaire differentiation: the long and winding road.
cellules Th17 ou "Th10". RORgt et FoxP3 étant évolue de façon éxagérée ou involue vers une deux facteurs de transcription, nous avons dangereuse inactivité (Figure). Ivanov II et al. 2006. The orphan nuclear testé si une régulation réciproque s'opère par receptor RORgt directs the differentiationprogram of proinflammatory IL-17+ T helper interaction directe. Ainsi, par immuno- Avant de conclure cette étude, nous avons cel s. Cel 126:1121-1133.
precipitation, nous avons montré que RORgt et voulu comparer nos résultats obtenus in vivo Ichiyama K et al. 2008. Foxp3 inhibits RORgt- FoxP3 interagissent. Ce résultat suggère que avec ceux publiés in vitro, une situation mediated IL-17A mRNA transcription through lors de la différentiation des cellules T RORgt+, majoritaire dans le domaine des cellules Th17 direct interaction with RORt. J Biol Chem lorsque FoxP3 est induit dans un (2). Des cellules T CD4+ naïves ont été purifiées environnement contenant une haute des souris Rorc(gt)GFP et soumises in vitro à Zhou L et al. 2008. TGFb--induced Foxp3 concentration de TGF-b et une basse l'activation dans des conditions favorisant inhibits T(H)17 cel differentiation by concentration d'IL-6, FoxP3 bloque l'activité l'émergence des cellules soit Treg, Th1 ou antagonizing RORg function. Nature 453:236- transcriptionnelle de RORgt, et dirige la Th17. Les surprises et les divergences avec la différentiation des cellules T RORgt+ vers un situation (réelle) in vivo sont les suivantes : Mucida D et al. 2007. Reciprocal TH17 andregulatory T cel differentiation mediated by destin régulateur. 1. La culture en condition Treg induit l'émer- retinoic acid. Science 317:256-260.
gence d'une majorité de cellules RORgt+ Cerutti A et al. 2008. The biology of intestinal Lors d'une inflammation, nous nous sommes dont la moitié exprime également FoxP3, ce immunoglobulin A responses. Immunity attendus à ce que le nombre de cellules T qui démontre la proximité des voies Th17 et RORgt+ produisant l'IL-17 prennent le dessus Treg, mais qui ne reflète pas la situation des Lochner M et al. 2008. In vivo equilibrium of sur la population produisant l'IL-10 afin de cellules Treg in vivo. proinflammatory IL-17+ and regulatory IL-10+ promouvoir l'état inflammatoire. Afin de tester 2. In vitro, ce sont des cellules RORgt+ FoxP3–, Foxp3+ RORgt+ T cel s. J Exp Med 205:1381- cette prédiction, nous avons soumis les souris et non des cellules FoxP3+, qui produisent transgéniques Rorc(gt)GFP au dextrane de Vieira PL et al. 2004. IL-10-secreting regulatoryT cel s do not express Foxp3 but have sulfate provoquant la destruction de 3. In vitro, l'IL-6 promouvoit la production d'IL- comparable regulatory function to natural y l'épithélium intestinal et une colite aigüe.
10, quand bien même elle bloque le occurring CD4+CD25+ regulatory T cel s. J Après deux cycles de traitement, le nombre développement des cellules FoxP3+.
total de cellules T RORgt+ augmente de 10 fois 10. Acosta-Rodriguez EV et al. 2007. Surface au sein de la lamina propria intestinale, mais Ces divergences devraient nous rappeler que phenotype and antigenic specificity of human néanmoins, et contre toute attente, la la cadre expérimental in vitro, favorisé dans interleukin 17-producing T helper memory proportion relative des cellules RORgt+ Th17 et l'étude des différentiation des cellules Th1, cel s. Nat Immunol 8:639-646.
"Th10" reste constante. Un résultat similaire est Th2, Th17 et Treg, est fructueux mais devrait 11. Luongo C et al. 1994. Loss of Apc+ in intestinal obtenu lorsque ces souris sont infectées avec être ramené dans la mesure du possible à un adenomas from Min mice. Cancer Res 54:5947- le virus de la grippe Influenza A, quand bien cadre expérimental in vivo, afin de valider des 12. Li MO et al. 2008. Contextual regulation of même le nombre de cellules T RORgt+ conclusions dérivées de systèmes hautement inflammation : a duet by transforming growth augmente de plus de 30 fois dans les factor-b and interleukin-10. Immunity 28:468- poumons. Nous en avons donc conclu l'inflammation peut être favorisée par lenombre de cellules Th17 présentes, mais que ■ ■ ■
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B rèves suite
La transplantation d'organes allogé- lymphocytes T du receveur mais également
niques, situation dans laquelle le une autre de population de cellules, les donneur et le receveur diffèrent par cellules "natural killer" (NK). Les cellules NK l'haplotype de leur complexe majeur sont un composant majeur de l'immunité d'histocompatibilité (CMH) conduit à une innée et sont capables d'exercer des réponse inflammatoire aiguë aboutissant au fonctions effectrices (cytotoxicité, production LES CELLULES
rejet du greffon. Par leur capacité à de cytokines) sans sensibilisation préalable, reconnaître les molécules de CMH allogé- influençant ainsi les réponses adaptatives.
niques les lymphocytes T jouent un rôle clé Bien que le rôle des NK dans le rejet de greffe dans le rejet aigu et chronique de tissus de moelle osseuse soit bien établi, leur allogéniques. Cette réponse immune dite implication dans le rejet de greffe d'organe alloréactive du receveur vis à vis du donneur solide fait l'objet d'observations contra- NÉGATIF DE
est principalement initiée par les cellules dictoires. Des études déjà anciennes ont dendritiques (DC) présentes dans le greffon clairement montré que les cellules NK seules qui, après migration dans les organes ne sont pas capables de rejeter des tissus lymphoïdes du receveur, vont activer des solides (3, 4). Cependant, des données lymphocytes T CD4+ et CD8+ capables de récentes suggèrent qu'elles pourraient reconnaître directement les molécules de participer à l'inflammation et aux lésions TRANSPLANTATION CMH allogéniques intactes à leur surface, il vasculaires au sein du tissu greffé (5, 6). Des
s'agit de la voie directe de présentation (1). La conclusions similaires ont été obtenues à fréquence très importante des cellules T partir d'études menées chez des souris Sophie Laffont
possèdant une allospécificité directe explique déficientes en CD28 qui avancent que les Jean-Charles Guéry
la rapidité et l'amplitude de la réponse cellules NK alloréactives pourraient exercer un alloréactive. Parallèlement aux DC dérivées rôle dominant dans le rejet de greffe (7). Dans INSERM U563, Centre de Physiopathologie du greffon, les DC du receveur peuvent elles ce modèle, les NK semblaient être néces- aussi jouer un rôle crucial dans le rejet de saires au rejet à travers leur capacité à de Toulouse-Purpan greffe en présentant de manière indirecte des promouvoir la maturation des DC allogé- peptides dérivés des alloantigènes du niques et l'activation des lymphocytes T, donneurs (1). La fréquence des lymphocytes T compensant ainsi le défaut de co-stimulation. alloréactifs s'activant par la voie indirecte deprésentation est extrêmement faible par Par opposition, il a été récemment montré comparaison à celle de la voie directe, qui que les cellules NK de l'hôte étaient représente plus de 90 % des lymphocytes T nécessaires à l'induction de tolérance vis à vis alloréactifs lors du rejet aigu (2). Si la portée de greffes allogéniques d'îlots b du pancréas de cette voie n'est que modeste lors du rejet induite par administration d'anticorps ant- aigu, il semble qu'elle soit la voie prédomi- CD40L ou anti-LFA-1 (8). Dans ce modèle, le nante lors du rejet chronique (1). rôle régulateur des cellules NK dépendait dela présence de perforine. Bien que les Les DC allogéniques du donneur sont mécanismes impliqués n'aient pas été susceptibles d'activer non seulement les élucidés, ces données suggéraient quel'alloreactivité NK du receveur pouvaitfavoriser l'induction de tolérance dans lecadre de protocoles visant à bloquer lesmolécules de costimulation. Des donnéessimilaires ont été également rapportées dansun modèle d'induction de tolérance à desallogreffes de peau (9). Dans cette étudeélégante, les auteurs ont montré que lescellules NK réduisaient la persistance desAPCs allogéniques dérivées du greffon chezle receveur, limitant ainsi l'activation etl'expansion du répertoire T alloréactifs. Cesdonnées sont en accord avec nos travaux Figure : Les cellules NK en éliminant précocement lesDC allogéniques du donneurs dans les organeslymphoides secondaires agissent comme unrégulateur négatif naturel de l'alloreactivité. SFI ACTUALITÉS 12
antérieurs montrant que la reconnaissance alloréactive induite par immunisation avec des Ly49D+ spécifiques des molécules de CMH des DC allogéniques BALB/c par les cellules DC de souris BALB/c b2m-/-. Ces résultats de classe I H-2Dd.
NK de receveurs C57BL/6 inhibait indiquent donc que l'incapacité des DC considérablement l'expansion in vivo des BALB/c H-2d à induire le développement Ce contrôle de la réponse T CD4+ par les lymphocytes T CD4+ alloréactifs et leur d'une forte réponse T CD4+ est la cellules NK suggère un effet direct des différenciation en cellules effectrices, en conséquence de l'activation des cellules NK cellules NK sur le recrutement des DC particulier en lymphocytes Th2 (10).
allogéniques dans les organes lymphoïdes L'ensemble de ces résultats suggère que les secondaires. En effet, nous avons pu montrer cellules NK agiraient comme des régulateurs que l'immunisation avec des DC allogéniques, négatifs de la réponse alloréactive lors du et non syngéniques, s'accompagne, dès 24 h, rejet de greffe en éliminant les DC d'un important recrutement de cellules NK allogéniques. Nous avons donc cherché à Morel i AE & Thomson AW 2003. Dendritic dans les ganglions drainants. Ces cellules NK déterminer si les cellules NK de l'hôte étaient cel s: regulators of al oimmunity and possèdent un phénotype activé et une partie capables de limiter la persistance des DC opportunities for tolerance induction. Immunol d'entre elles sécrètent de l'IFN-g. Le blocage allogéniques dans les ganglions drainant le Rev 196:125-146.
de la L-sélectine par injection d'anticorps anti- Benichou G et al 1999. Contributions of direct site d'immunisation et moduler ainsi la CD62L est associé non seulement à une and indirect T cel al oreactivity during al ograft réponse T allospécifique (11). rejection in mice. J Immunol 162:352-358.
réduction importante du nombre de cellules Heidecke CD et al 1985. Lack of evidence for NK par ganglion et du pourcentage de NK Nous avons montré chez des souris hôtes an active role for natural kil er cel s in acute Ly49D+, mais aussi à une la persistance des C57BL/B6 CD8a-/- (H-2b), dépourvues de rejection of organ al ografts. Transplantation DC allogéniques injectées en comparaison à lymphocyte T CD8+, que la déplétion des des souris contrôles non traitées. Ces résultats cellules NK à l'aide de l'anticorps anti-NK1.1, Zijlstra M et al 1992. Skin graft rejection by b2- montrent que ce sont les NK nouvellement inhibe de façon importante la réponse T microglobulin-deficient mice. J Exp Med recrutées du sang circulant vers les ganglions CD4+ alloréactive en réponse à une greffe de drainant le site d'immunisation qui vont Uehara S et al 2005. NK cel s can trigger peau allogénique BALB/c (H-2d). Les cellules al ograft vasculopathy: the role of hybrid participer, de façon préférentielle, à NK réduisent considérablement le resistance in solid organ al ografts. J Immunol l'élimination des DC allogéniques. Dans des développement des lymphocytes Th1 et expériences de microscopie confocale, nous suppriment le développement lymphocytaire McNerney ME et al 2006. Role of natural kil er avons pu visualiser in situ que le recrutement Th2. En absence d'activation des cellules NK cel subsets in cardiac al ograft rejection. Am J des cellules NK dans les zones T des de l'hôte, ou lorsque des greffons semi- ganglions est associé à l‘élimination des DC Maier S et al 2001. Inhibition of natural kil er allogéniques sont utilisés, le rejet se allogéniques dans les premières 24 h suivant cel s results in acceptance of cardiac al ografts caractérise par une forte infiltration tissulaire l'immunisation. La persistance des DC in CD28-/- mice. Nat Med 7:557-562.
d'éosinophiles, conséquence vraisemblable Beilk, et al 2005. NK cel s promote islet allogéniques n'est pas influencée par les de l'émergence de cellules Th2. Ce rôle al ograft tolerance via a perforin-dependent cellules NK chez les souris double déficientes régulateur des NK du receveur est également mechanism. Nat Med 11:1059-1065.
pour CD8a et la perforine qui développent observé chez des souris C57BL/B6 CD8-/- Yu G et al 2006. NK cel s promote transplant par ailleurs une très forte réponse alloréactive immunisées avec des DC allogéniques. La tolerance by kil ing donor antigen-presenting cellulaire T CD4+ contrairement aux souris régulation de l'activité des cellules NK est cel s. Exp Med 203:1851-1858.
simplement déficientes pour CD8a. Ces 10. Coudert JD et al 2002. Preventing NK cel déterminée par l'intégration de signaux résultats montrent que l'élimination précoce activation by donor dendritic cel s enhances provenant des récepteurs inhibiteurs et al ospecific CD4 T cel priming and promotes des DC allogéniques par les cellules NK activateurs. Dans ce modèle, nous avons Th type 2 responses to transplantation Ly49D+ met en jeu des mécanismes de évalué si le rôle suppresseur des cellules NK antigens. J. Immunol. 169:2979-2987.
cytotoxicité exclusivement dépendant de la sur la réponse T CD4+ est attribuable à la 11. Laffont S et al 2008. Natural kil er cel s recruited voie perforine/granzymes. sous-population de cellules arborant le into lymph nodes inhibit al oreactive T-cel récepteur activateur Ly49D, récepteur activation through perforin-mediated kil ing of Ces expériences ont été réalisées chez des activateur exprimé de manière sélective par donor al ogeneic dendritic cel s. Blood 112:661-671.
receveurs déficients pour la molécule CD8a 12. George TC et al 1999. Tolerance and les cellules NK. Le récepteur Ly49D possède car nous avions précédemment montré que al oreactivity of the Ly49D subset of murine NK comme ligand activateur la molécule de CMH cel s. J Immunol 163:1859-1867.
les CTL alloréactives pouvaient éliminer les de classe I H-2Dd et est impliqué dans le rejet 13. Laffont S et al 2006. CD8+ T-cel -mediated DC de souris F1 (BALB/x C57BL/6) dans les de moelle osseuse parentale H-2d/d par un kil ing of donor dendritic cel s prevents ganglions drainants, exerçant ainsi un retro- hôte F1 (12). Nous avons montré que l'admi- al oreactive T helper type-2 responses in vivo.
contrôle négatif sur le "priming" des nistration d'anticorps anti-Ly49D (4E5) élimine lymphocytes T CD4 alloréactifs (13). La sélectivement cette population de cellules NK 14. Shlomchik WD et al 1999. Prevention of graft question était de savoir si les NK en tuant les versus host disease by inactivation of host dans les organes lymphoïdes et abroge l'effet DC allogéniques étaient capables de moduler antigen-presenting cel s. Science 285:412-415.
régulateur des cellules NK de l'hôte de non seulement la réponse T CD4+, mais 15. Ruggeri L et al 2002. Effectiveness of donor manière aussi efficace que l'injection natural kil er cel al oreactivity in mismatched également la réponse T CD8+ alloréactive.
d'anticorps anti-NK1.1. Cet effet était hematopoietic transplants. Science 295:2097- Dans un premier temps, dans des expériences spécifique puisque chez les souris traitées de transfert adoptif chez des souris CD8a-/-, avec l'anticorps 4E5 les cellules NK Ly49D- qui nous avons pu mettre en évidence que les NK persistent étaient capables d'exercer leur rôlerégulateur à l'encontre de la réponse T CD4+ ■ ■ ■
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chez le receveur inhibe in vivo l'activation deslymphocytes T CD8+ anti-H-2d. Enfin, nous La communication entre les cellules
présentatrices d'antigènes (CPA) et avons analysé la cinétique de persistance des les lymphocytes, effecteurs de DC BALB/c allogéniques dans les ganglions l'immunité adaptative, est cruciale à drainants chez des souris C57BL/6 normales, l'établissement et au contrôle de la réponse déplétées en lymphocytes T CD8+ ou en immune. L'échange d'information entre ces cellules NK. Nos résultats montrent clairement partenaires cellulaires a lieu au travers que l'élimination des DC allogéniques par les LA CAPTURE DE
d'interactions directes (synapses immunolo- cellules NK est toujours observée dès 28 giques) et peut prendre plusieurs formes : heures post-immunisation et est exclusi- FRAGMENTS DE
outre la sécretion de facteurs solubles (par vement le fait des cellules NK. Cependant, en exemple de cytokines) et les interactions absence de cellules NK, les CTLs allospé- MEMBRANE PAR
ligands-récepteurs permettant la propagation cifiques sont responsables de l'élimination de signaux intracellulaires, il apparaît des DC allogéniques à des temps plus tardifs, TROGOCYTOSE EST maintenant que différents types cellulaires
en accord avec nos résultats antérieurs (13). peuvent communiquer en échangeant des DÉPENDANTE DE
composants membranaires. L'étude de ces En conclusion, nos travaux montrent que les transferts intercellulaires, mis en évidence NK de l'hôte, peuvent limiter l'activation et dans les années 70, n'a été relancée qu'à la fin l'expansion des lymphocytes T alloréactifs in des années 90 par la démonstration qu'au vivo, se comportant ainsi comme des cellules cours d'une interaction spécifique, les suppressives naturelles de l'alloréactivité (11).
lymphocytes T cytotoxiques (CTL) pouvaient Nous proposons le scénario suivant (voir acquérir des complexes antigéniques figure) : suite à la migration des DC peptide-complexe majeur d'histocompati- allogéniques du donneur dans les ganglions bilité (CMH) provenant de leurs cibles (1).
drainants, une inflammation se produit MAIS PAS DANS LES Notre équipe a montré que lors de ce contact,
entraînant ainsi le recrutement des cellules NK la capture de complexes peptide-CMH par le à partir du sang via les veinules cuboidales LYMPHOCYTES B
lymphocyte résultait de la capture des post-capillaires. Ces cellules NK se localisent fragments de membrane contenant ces dans les zones T où elles rencontrent et complexes (2). Une des implications de ce éliminent les DC allogéniques par des Anne Aucher
phénomène est que la capture d'antigènes mécanismes de cytoxicité impliquant la ainsi que d'une série d'autres composants perforine. Cette étape n'est pas influencée Etienne Joly
membranaires pourrait conférer au lymphocyte par la présence des lymphocytes T et se de nouvelles propriétés biologiques.
déroule dans les heures qui suivent l'arrivée Conceptuellement, les composants co- des DC allogéniques dans les ganglions capturés pourraient moduler (positivement ou (entre 18 et 28 h), réduisant considérablement négativement) les fonctions liées à la présence l'activation des lymphocytes T alloréactifs Institut de Pharmacologie et de Biologie d'antigènes acquis sur le lymphocyte, mais CD4+ et CD8+. Ces résultats sont à rappro- Structurale, CNRS UMR5089, Toulouse également jouer des rôles qui leur seraient cher de ceux obtenus dans un contexte de propres et conférer de nouvelles propriétés greffe de moelle osseuse (14,15), où il a été aux lymphocytes receveurs (3). initialement montré que les cellules NK du donneur étaient capables d'éliminer les CPA Ce phénomène de transfert, initialement de l'hôte et plus particulièrement les DC, défini comme un « processus de transfert prévenant ainsi les réactions du greffon contre moléculaire intercellulaire, rapide, actif et l'hôte sans affecter l'élimination des cellules unidirectionnel déclenché par les récepteurs à leucémiques (15). l'antigène », est très efficace puisque desquantités pouvant aller jusqu'à 10% des En transplantation d'organes solides, molécules initialement présentes à la surface l'élimination précoce des DC allogéniques en de la cible sont capturées par le lymphocyte limitant l'activation des lymphocytes T et exprimées à sa surface (4). Nous avons alloréactifs, pourrait expliquer la meilleure proposé le terme « trogocytose », en efficacité des protocoles d‘induction de référence au mot de grec ancien trogo qui tolérance aux allogreffes dans des situations signifie « grignoter » (4) pour décrire ce où l'alloréactivité NK est mise en jeu (8,9). Par phénomène. La trogocytose a maintenant été conséquent et de manière assez inattendue, décrite in vitro et parfois in vivo pour interférer avec l'alloréactivité NK pourrait différents types de cellules immunitaires : gêner, plutôt que favoriser, l'induction de lymphocytes T CD4+, T CD8+, B, gd et NK, tolérance en facilitant la survie des DC monocytes et cellules dendritiques (3,4).
allogéniques dérivées du greffon dans les L'intérêt pour la trogocytose résulte d'une organes lymphoides secondaires du receveur. part des questions biologiques que cephénomène pose en terme de mécanistique SFI ACTUALITÉS 14
et de conséquences physiologiques ou présenté par le CMH de classe II I-Ad pour les en évidence une dissociation des événements pathologiques, et d'autre part de son utilité CD4+, forme membranaire du lysozyme de de l'activation lymphocytaire en montrant que en tant qu'outil technologique: les "TRAP" poule pour les cellules B MD4 ou cellules l'internalisation de l'antigène et la signali- (pour TRogocytosis Activity Protocol) assays" exprimant les molécules H-2b ou H-2k pour les sation par les immunoglobulines sont deux permettent de détecter les lymphocytes lymphocytes B 3.83). Les cellules cibles ont été événements mutuellement exclusifs (11).
réagissant spécifiquement avec des CPA en préalablement marquées avec de la biotine ou Comment expliquer que les lymphocytes B suivant par cytométrie la capture de sondes une sonde lipidique fluorescente et le transfert peuvent réaliser la trogocytose sans apport membranaires préalablement incorporées de marqueur des cibles vers les lymphocytes a d'énergie ? Nous envisageons que des dans ces cellules (5). Pour l'ensemble de ces été analysé par cytométrie de flux.
mécanismes similaires à ceux mis en évidence raisons, il est important de comprendre les lors de l'interaction de la shiga toxine avec mécanismes moléculaires et cellulaires mis en Les inhibiteurs du cytosquelette d'actine et de des membranes cellulaires, conduisant à jeu dans ce phénomène.
la transduction du signal (inhibiteurs des Src- d'importants changements dynamiques de la kinases, des syk et de la voie Pi3K) ont inhibé membrane en absence de toute signalisation, Des données en apparence contradictoires très fortement (latrunculine B, cytochalasine D pourraient être impliqués (12). De plus, il a sont apparues dans la littérature quant à la ou PP2) ou plus partiellement (wortmannine) aussi été montré que des échanges de lipides dépendance de la trogocytose vis-à-vis de la trogocytose réalisée par les lymphocytes T entre vésicules et bicouche lipidique étaient différentes voies de signalisation, celle-ci CD4+ et CD8+, mais sont restées sans effet sur possible en absence de toute source apparaissant tantôt comme sensible à un la trogocytose des lymphocytes B. Il faut noter d'énergie (13). Conceptuellement, cette inhibiteur donné (souvent des inhibiteurs du que les différents inhibiteurs utilisés propriété des cellules B à capturer leurs cytosquelette d'actine, des Src-kinases, ou de empêchent aussi bien l'activation des antigènes spontanément pourraient être un la Pi3-K) et tantôt comme insensibles à ces lymphocytes B que celle des lymphocytes T, héritage de la capacité naturelle des mêmes agents. Dans notre équipe, dans une indiquant que l'absence d'effet sur la immunocytes ancestraux à capturer du nouvelle approche de trogocytose redirigée trogocytose B n'est pas due à une résistance matériel extracellulaire indépendamment déclenchée artificiellement par des anticorps intrinsèque de ces cellules aux inhibiteurs d'événements de signalisation en aval (14).
monoclonaux, la capture de membrane utilisés. De plus, il est intéressant de noter Ces observations poussent à analyser la réalisée par les lymphocytes B, contrairement que le matériel capturé par trogocytose par trogocytose sous l'angle de la biophysique à celle réalisée par les lymphocytes T, s'est les lymphocytes B en présence d'un inhibiteur des membranes afin de comprendre avérée insensible aux inhibiteurs du cyto- comme la latrunculine B reste disponible pour comment des changements morphologiques squelette d'actine (6). En parallèle, d'autres l'apprêtement et la présentation aux et des réorganisations membranaires divergences de mécanismes entre les lymphocytes T. Les mécanismes moléculaires importantes peuvent avoir lieu en absence différents types de lymphocytes ont été impliqués dans la trogocytose ne sont donc d'apport extérieur d'énergie.
observées, par exemple l'unidirectionnalité de pas dramatiquement modifiés en présence de la trogocytose dans les lymphocytes T CD8+ et Comment expliquer la différence de la bidirectionnalité dans les cellules NK (7). Il comportement entre lymphocytes T et B ? semble donc que le processus de capture de Même en inhibant toute activité enzymatique L'hypothèse la plus évidente pour expliquer membrane varie selon les types cellulaires et en réalisant la trogocytose 4°C, les cette différence entre les lymphocytes T et B nous avons entrepris d'aborder cette question lymphocytes B conservent leur capacité à réside dans la différence d'affinité entre la en comparant la trogocytose réalisée par les réaliser la trogocytose de façon efficace alors liaison TCR/peptide-CMH et BCR/antigène lymphocytes T CD4+, T CD8+ et B. que les lymphocytes T n'en sont plus (souvent de mille à un million de fois plus capables. Ces résultats permettent de forte). Nous avons cependant exclu cette Nous avons testé l'effet d'un large panel proposer que la trogocytose est un processus possibilité par deux méthodes différentes : d'inhibiteurs sur le processus de trogocytose, actif chez les lymphocytes T mais pas chez les l'utilisation de stimuli de force similaire pour réalisé par les lymphocytes T et les lympho- lymphocytes B. De plus, ils indiquent que la les lymphocytes T et B en trogocytose cytes B, mais également sur l'activation de ces capture d'antigène peut être découplée de redirigée (6) et la génération de cibles cellules, et ce, afin de mieux définir le rapport l'activation des lymphocytes B par l'utilisation exprimant des mutants de très basse affinité existant entre ces deux processus. Ceci nous a d'inhibiteur. L'indépendance de la capture de de l'antigène reconnus par des BCR (dans les permis de mettre en évidence des différences molécules membranaires par les lymphocytes deux modèles différents de cellules B que notables sur le plan des caractéristiques de la vis-à-vis de la signalisation intracellulaire a été nous avions à notre disposition). Dans ces trogocytose des lymphocytes T et des récemment confirmée (9). De plus, à la lecture différentes approches, nous avons systéma- lymphocytes B (8).
de la littérature, le découplage entre la tiquement observé un maintien de la capture d'antigène et l'activation lympho- trogocytose B en présence des inhibiteurs, Nous avons travaillé avec des splénocytes cytaire B n'est pas si surprenante en terme de même en présence de ligands de très basse provenant de souris transgéniques pour des signalisation puisque différentes étapes affinité, et une sensibilité de la trogocytose T récepteurs à l'antigène (souris OT-I pour les précoces de l'activation des lymphocytes B aux inhibiteurs lorsqu'un anticorps de haute cellules T CD8+, DO11.10 pour les T CD4+ et avaient déjà été décrites comme indépen- affinité était utilisé pour déclencher la MD4 ou 3.83 pour les B) et nous les avons co- dantes de la signalisation : la relocalisation trogocytose. Il est important de noter que cultivés avec des cellules cibles exprimant ou des immunoglobulines de type IgM dans les nous avons également exclu un rôle potentiel non l'antigène dont ces cellules sont rafts, certaines étapes de la formation de la des cellules cibles par l'utilisation de la spécifiques (peptide 257-264 de l'ovalbumine synapse ou encore l'endocytose des immuno- présenté par le CMH de classe I H-2Kb pour globulines après stimulation par un antigène ■ ■ ■
les CD8+, peptide 323-339 de l'ovalbumine (10). De plus, Hou et son équipe ont aussi mis suite page 16 SFI ACTUALITÉS 15
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trogocytose redirigée, dans laquelle les ciblessont les mêmes pour les lymphocytes T et B.
De façon intéressante, nous avons montréque la formation des conjugués entre les cellules cibles et les effecteurs est strictement Huang J et al 1999. TCR-mediated corrélée à la trogocytose en présence ou en internalization of peptide-MHC complexes absence d'inhibiteurs, ce qui révèle une acquired by T cel s. Science 286:952-954.
différence marquée dans la façon dont les Hudrisier D et al 2001. Cutting edge: CTLs lymphocytes interagissent avec leurs cibles. Il rapidly capture membrane fragments from est donc envisageable que la différence de target cel s in a TCR signaling-dependentmanner. J Immunol 166:3645-3649.
mécanisme de trogocytose entre les cellules T T CD4 EST RÉGULÉE
Davis DM 2007. Intercel ular transfer of cel - et B provienne de la capacité de ces cellules à surface proteins is common and can affect interagir avec leurs cibles et que différentes many stages of an immune response. Nat AU COURS DE LA
voies de signalisation dont celles impliquant Immunol Rev 7:238-243.
le cytosquelette d'actine puisse jouer un rôle Joly E & Hudrisier D 2003. What is trogocytosis majeur. Concernant les lymphocytes T, le fait and what is its purpose. Nat Immunol 4:815.
que plusieurs inhibiteurs inhibant la Daubeuf S et al 2007. A simple trogocytosis- trogocytose bloquent aussi la formation de based method to detect, quantify, characterizeand purify antigen-specific live lymphocytes by conjugués pourrait suggérer que la flow cytometry, via their capture of membrane trogocytose soit un processus passif pour les fragments from antigen-presenting cel s. Nat T comme pour les B mais que c'est la Prot 1:2536-2542.
formation de conjugués qui est active dans ce Hudrisier D et al 2007. Capture of target cel cas. Toutefois, la mise en évidence dans nos membrane components via trogocytosis is essais et dans le travail réalisé par Pardigon et triggered by a selected set of surface molecules L'ANTIGÈNE
al. que la wortmannine, un inhibiteur des Pi3K on T or B cel s. J Immunol 178:3637-3647.
inhibe la trogocytose suggère que la Roda-Navarro P et al 2007. Intercel ular proteintransfer at the NK cel immune synapse: trogocytose T, en elle-même, pourrait mechanisms and physiological significance.
Julie Helft
nécessiter une signalisation (15). En effet, cet Faseb J 21:1636-1646.
inhibiteur est connu pour ne pas avoir d'effet Aucher A et al 2008. Capture of plasma sur la formation de conjugués.
membrane fragments from target cel s bytrogocytosis requires signaling in T cel s but not Les résultats de ces travaux permettent de in B cel s. Blood 111:5621-5628.
conclure que, bien que tous les lymphocytes Quah B et al 2008. Bystander B cel s rapidly U653 Inserm, Institut Curie, Paris acquire antigen receptors from activated B cel s capturent des fragments de membrane sur by membrane transfer. Proc Natl Acad Sci USA leurs cibles à la suite d'une interaction spécifique, la trogocytose réalisée par les 10. Cabal ero A et al 2006. Functional and lymphocytes T et celle réalisée par les B structural requirements for the internalization présentent des différences notables quant à of distinct BCR-ligand complexes. Eur J leur sensibilité vis à vis de la signalisation intracellulaire. Cela pourrait sous-tendre que 11. Hou P et al 2006. B cel antigen receptor des mécanismes différents pourraient être mis signaling and internalization are mutual yexclusive events. PLoS Biol 4:1147-1158.
en jeu pour la réalisation de la trogocytose 12. Romer W et al 2007. Shiga toxin induces par différents types lymphocytaires ou que tubular membrane invaginations for its uptake l'organisation de la membrane de ces cellules into cel s. Nature 450:670-675.
pourrait être notablement différente. A ce 13. Solon J et al 2006. Vesicles surfing on a lipid jour, le ou les mécanismes de la trogocytose, bilayer: self-induced haptotactic motion. Proc qui restent toujours à élucider, pourraient Natl Acad Sci USA 103:12382-12387.
mettre en jeu la sécretion de vésicules, la 14. Alder M et al 2008. Antibody responses of formation de ponts membranaires, de variable lymphocyte receptors in the lamprey.
Nat Immunol 9:319-327.
nanotubes ou l'arrachement de fragments de 15. Pardigon N et al 2006. CD8-mediated membrane. Nos résultats, en montrant que la intraepithelial lymphocyte snatching of thymic trogocytose peut répondre à des critères leukemia MHC Class Ib molecules in vitro and différents dans différents lymphocytes, in vivo. J Immunol 177:1590-1598.
ouvrent de nouvelles perspectives pour ladéfinition du ou des mécanismes mis en jeudans ce processus, ainsi que pour lacompréhension de la biologie des ■ ■ ■
lymphocytes T et B. SFI ACTUALITÉS 16


B rèves suite
Bien que les lymphocytes T
prolifèrent extensivement durant laréponse immune, des mécanismes sont mis en place pour limiter leur expansion.
Ces mécanismes ne sont pas encoretotalement élucidés. Plusieurs articles ontsuggéré que la disparition de l'antigène et lacompétition intra-clonale pour des quantitéslimitantes d'antigène soient impliquées dansl'arrêt de la prolifération des lymphocytes T(1,2). Nous avons élaboré un système expérimentalpermettant de suivre la prolifération depopulations homogènes de lymphocytes TCD4+ naïfs, effecteurs ou mémoire et étudiéleur recrutement dans une réponse immunelocalisée. Le protocole expérimental consisteen l'immunisation locale d'une souris C57Bl/6dans le coussinet plantaire avec des cellulesdendritiques matures dérivées de la moelleosseuse générées in vitro et chargées enpeptide antigénique H-Y. Des lymphocytes TCD4+ transgéniques pour un TCR spécifiquede l'antigène H-Y présenté par la molécule deCMH-II H-2b sont transférés par voieintravéneuse dans cette souris préalablementà l'immunisation. Ces lymphocytes T sontmarqués au CFSE, ce qui permet de suivreleur prolifération en cytométrie de flux. Adifférents temps après l'immunisation et ledébut de la réponse immune des lympho-cytes T transgéniques, la souris est à nouveauinjectée avec une deuxième cohorte de Figure 1 : Ag-experienced T cell proliferation ispreferentially inhibited during on ongoing immune lymphocytes T CD4+ transgéniques de la même spécificité et également marqués au A) Two cohort experimental design CFSE. Cette deuxième cohorte est constituée A first cohort of 106 naïve CD45.2 CFSE labeled de lymphocytes T naïfs ou de lymphocytes T Catron DM et al 2006. CD4+ T cel s that enter Marilyn cells is injected i.v. into CD45.2 B6 mice that activés (effecteurs ou mémoire). Les the draining lymph nodes after antigen are immunized by injection of 106 H-Y peptide- lymphocytes T effecteurs ou mémoires sont injection participate in the primary response loaded LPS-matured DCs into the footpad the next isolés de souris immunodéficientes à and become central-memory cel s. J Exp Med day. After a variable (n) number of days, a second différents temps après que des lymphocytes T cohort of either 106 naïve, 5x106 effector or 2x106 naïfs ont été injectés en présence d'antigène.
Smith AL et al 2000. Visualizing T cel memory CD45.1 CFSE labeled Marilyn cells, is competition for peptide/MHC complexes: a Ces cellules ont tous les marqueurs habituels injected. CFSE profiles of gated TCR+CD45.1+ cells specific mechanism to minimize the effect of de cellules mémoires.
from the popliteal and inguinal lymph nodes draining precursor frequency. Immunity 13:783-794.
the immunization site (DLN) are assessed 6 days after Helft J et al 2008. Antigen-specific T-T Ce système expérimental nous permet donc transfer of the second cohort. interactions regulate CD4 T-cel expansion.
B) Stronger inhibition of Ag-experienced versus naïve de suivre le recrutement dans une réponse Blood 112:1249-1258. T cell proliferation immune localisée de nouveaux lymphocytes T Busch DH et al 1998. Evolution of a complex T Naïve (left panels), effector (middle panel) or memory CD4+ de même spécificité antigénique et de cel receptor repertoire during primary andrecal bacterial infection. J Exp Med. 188:61-70.
(right panels) Marilyn T cells were injected into comparer l'efficacité de ce recrutement en McHeyzer-Wil iams LJ et al 1999. Evolution of primed B6 hosts in the absence (upper panels) or the fonction de l'état de différenciation des antigen-specific T cel receptors in vivo: presence (lower panels) of a previous cohort of lymphocytes T CD4+. Nous avons découvert preimmune and antigen-driven selection of responding T cells injected 6 days earlier, as in panel que le recrutement des lymphocytes T activés preferred complementarity-determining region A. Dot plots of gated TCR+CD45.1+ cells from the (effecteur et mémoire) était sélectivement 3 (CDR3) motifs. J Exp Med 189:1823-1838.
DLN are representative of at least 3 experiments with inhibé en comparaison avec celui des 2 mice each per group. The percentage of undivided lymphocytes T naïfs (Réf. 3 et Figure 1). Cette cells, among total Tg Marilyn T cells, is indicated. inhibition préférentielle des lymphocytes T ■ ■ ■
activés débute dès le deuxième jour de la ■ ■ ■
suite page 18 SFI ACTUALITÉS 17


■ ■ ■
réponse immune, avant même que l'antigène présentant l'antigène/nombre de lymphocytes Figure 2 : Model of CD4 T cell auto-regulation of an ait disparu. L'inhibition des lymphocytes T T activés générés pendant la réponse immune response activés ne peut être levée par l'injection de immune] (Figure 2). D'autre part, cette At the onset of the immune response, naïve (and also nouvelles cellules dendritiques présentant inhibition permet à de nouveau lymphocytes memory in the case of a secondary response, which is l'antigène, bien que les lymphocytes T naïfs T CD4+ naïfs d'entrer dans la réponse not represented here) CD4+ T cells are recruited andstimulated by activated APCs displaying antigen. puissent à nouveau être stimulés. De façon immune, ce qui empêcherait la perte de 2) During activation, these CD4+ T cells capture the importante, cette inhibition est spécifique de diversité du répertoire qui adviendrait specific MHC-peptide complexes bound by their l'antigène et est liée à la présence de inéluctablement si la compétition pour lymphocytes T activés qui présentent des l'antigène était le seul mode de régulation de 3) At later time points, the number of activated CD4 complexes CMH-II/peptide capturés aux la prolifération des lymphocytes T CD4+ (4,5).
T cells that have captured MHC-peptide complexes cellules dendritiques dans les premiers jours Il n'est pas clair de savoir si le même increases. As these activated Ag-bearing T cells de la réponse immune. In vitro et in vivo, ces mécanisme est en jeu pour les lymphocytes T begin to outnumber the APCs there is increasing lymphocytes T portant l'antigène inhibent la CD8. En effet, ce mécanisme est à la fois probability that newly arriving T cells (and any T cells prolifération des lymphocytes T activés moins nécessaire et moins possible en raison that have just been activated and need a second hit induite par des cellules dendritiques portant de la durée de vie des complexes CMH classe I/ to continue to divide) will encounter them before l'antigène, mais pas celle des lymphocytes T peptides plus courte que celles des encountering a proper professional APC. complexes de CMH de classe II. Finalement, 4) This T-T interaction leads to inhibition of the Ag- ce mécanisme pourrait intervenir dans la experienced T cells, while the normal interaction of L'inhibition de la prolifération des régulation de la différenciation des naïve cells with the professional APCs leads toproliferation. lymphocytes T CD4+ activés par les lymphocytes T CD4+ en cellules effectrices ou lymphocytes T portant l'antigène induit ainsi mémoires : le contact avec les complexes une boucle de régulation négative de CMH / peptides sur la cellules présentatrice l'expansion des lymphocytes T CD4+. Cette entraînerait la poursuite de la genèse inhibition spécifique de l'antigène permet de d'effecteurs alors que la présentation sur les réguler l'expansion des lymphocytes T CD4+ lymphocytes T conduirait à la formation de de façon proportionnelle à la quantité cellules mémoires. d'antigène, c'est-à-dire en tenant compte duratio [nombre de cellules dendritiques SFI ACTUALITÉS 18
B rèves suite
Les lymphocytes T CD8+ont un rôle (Leukocyte Function Antigen 1), ne sont pas
crucial dans l'élimination de engagés. Puisque LFA-1 est aussi le point de nombreux pathogènes et de départ de voie de signalisation, il estextremement difficile de distinguer son effet tumeurs. Or la mise en place de réponse T direct (adhésion) de son effet indirect CD8+ nécessite l'interaction directe des (signalisation) sur la mise en place d'une lymphocytes T naïfs avec les cellules réponse immune. Ainsi les conclusions dendritiques. Alors que des expériences LA DURÉE DES
concernant la contribution fonctionnelle des réalisées in vitro ont démontré l'existence de contacts stables entre lymphocytes T et contacts entre des lymphocytes T et des cellules dendritiques est donc limitée aux cellules dendritiques matures de courte et de interactions stables dependantes d'ICAM-1.
longue durée en présence d'antigène (1-3), ENTRE LES
des études in vivo utilisant la microscopie L'activation de lymphocytes T CD8+ dans lessouris ICAM-1-/-, en absence de contacts LYMPHOCYTES T ET
biphotonique, ont distingué trois étapesd'interactions précoces entre les lymphocytes stables, est normale pendant les premiersjours suivant l'immunisation. En effet leur LES CELLULES
T naïfs et les cellules dendritiques au sein desganglions lymphatiques lors de l'induction l'uprégulation du marqueur CD69) et leur d'une réponse immune T CD8+ (transitoire/ prolifération est identique à celle de stable/transitoire) (4-6). Au contraire, pendant lymphocytes T CD8+ activés dans des souris les premières 48h suivant l'induction de WT. Les lymphocytes T sont également tolérance, les interactions entre lymphocytes capable de se différentier en cellules DEVENIR DE LA
T et cellules dendritiques restent transitoires.
cytotoxiques. Au contraire, les lymphocytes T De plus l'état de maturation des cellules CD8+ activés par des contacts transitoires, RÉPONSE T CD8+
dendritiques est un paramètre prépondérant présentent des défaut de production d'IFN-g à la fois dans le contrôle de la qualité et de la (Interféron-g) et de différentiation en cellules durée des interactions avec les lymphocytes T CD8+ mémoire. De plus leur cinétique CD8+ naïfs et dans l'orientation de la réponse d'accumulation ressemble à celle observée Alix Scholer
immune (immunité ou tolérance) (4, 7). Ces lors de l'induction de tolérance : les lympho-cytes prolifèrent, s'accumulent puis entrent données ont conduit à proposer que lastabilité des interactions entre lymphocytes T rapidement en apoptose (quelques joursaprès l'immunisation). Si les lymphocytes T et cellules dendritiques est cruciale pour activés en absence d'ICAM-1 sont effective- l'induction d'une réponse immune T efficace.
ment tolérisés n'a pas été analysé dans cetteétude. Ainsi les contacts stables entre Inserm U653, Institut Curie, Paris Récemment, nous avons identifié la molécule lymphocytes T CD8+ naifs et cellules dendriti- d'adhésion ICAM-1 (InterCellular Adhesion ques déterminent la survie des lymphocytes T Molecule 1) comme un régulateur essentiel activés et le développement d'une réponse de la stabilité des contacts entre lymphocytes mémoire CD8+.
T et cellules dendritiques pendant l'inductiond'une réponse immune T CD8+ (8). En effet Ces résultats suggèrent que des interactions suite à une immunisation, les cellules longues entre lymphocytes T et cellules dendritiques surexpriment de façon dendritiques renforcent la réponse immune transitoire la molécule d'adhésion ICAM-1 à CD8+. Deux hypothèses pourraient expliquer leur surface et acquièrent simultanément, la la nécessité d'interactions longues entre capacité d'établir des interactions stables lymphocytes T et cellules dendritiques pour avec les lymphocytes T CD8+. De plus la une réponse immune optimale. Tout d'abord, présence d'ICAM-1 sur les cellules dendri- lors de contacts brefs, une stimulation tiques est indispensable in vivo pour transitoire et répétée du TCR (T Cell permettre des interactions stables entre les Receptor) pourrait être tolérogénique en soi lymphocytes T et les cellules dendritiques. En et inhiber l'induction d'une mémoire CD8+ conséquence, en absence d'ICAM-1 sur les ainsi que certain aspect de la différentiation cellules dendritiques, les lymphocytes T CD8+ en cellules effectrices (IFN-g, survie).
naifs établissent principalement de bref Alternativement, les interactions stables sont contacts avec les cellules dendritiques intrinsèquement capables d'induire un présentatrices d'antigène pendant les 48 programme d'activation « complet ». premières heures qui suivent l'immunisation. La nature d'un tel programme d'activation L'absence de contacts stables entre « complet » reste à définir. Des interactions lymphocytes T et cellules dendritiques dans stables pourraient permettre la formation de les souris ICAM-1-/- a permis de déterminer synapse immunologique mature. Lors des dans quelle mesure la durée des contacts interactions brèves (quelques minutes) contribue au devenir de la réponse immune. Il observées en absence d'ICAM-1, la polari- est cependendant important de noter qu'en sation du TCR et de la sécrétion de certaines absence d'ICAM-1 sur les cellulesdendritiques, les ligands de cette moléculeprésents sur les lymphocytes T, tel que LFA-1 ■ ■ ■
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Figure. La molécule ICAM-1 contrôle la durée desinteractions entre LTs et DCs. La présence de la molécule d'adhésion ICAM -1 surles cellules dendritiques (en blanc) détermine lastabilité des interactions entre les cellulesprésentatrices d'antigène et les lymphocytes T CD8+(en gris) spécifiques de cet antigène. Sur cesimages, obtenues par microscopie biphotoniquedans les ganglions lymphatiques de souris WT, on areprésenté le trajet (en blanc) parcouru par leslymphocytes T en présence de cellules dendritiquesmatures WT (gauche) ou ICAM-1-/- (droite). Lescellules dendritiques ont été chargées in vitro avecl'antigène (SIINFEKL), puis injectées dans la voûteplantaire de la souris. Résultat : dans le ganglion drainant les cellulesdendritiques WT, les interactions sont longues et leslymphocytes T, par conséquent, peu mobiles (trajetsen blanc resserrés) ; dans le ganglion drainant lescellules dendritiques ICAM-1-/-, au contraire, leslymphocytes T restent très mobiles en absence decontact stable avec les cellules dendritiques (trajetsen blanc relativement longs). ■ ■ ■
cytokines (IL-2, IFN-g) pourrait ne pas avoir réponse anti-tumorale dans les souris LFA-1-/- Scholer A et al 2008. Intercel ular adhesion lieu. L'accumulation des TCRs au site de la (18). Il est enfin tentant de spéculer que des molecule-1-dependent stable interactions synapse étant un paramètre essentiel de la tumeurs non antigéniques pourraient réguler, between T cel s and dendritic cel s determine force du signal antigénique (9), en permettant d'une façon ou d'une autre, l'expression CD8+ T cel memory. Immunity 28:258-270.
cette accumulation, les contacts longs d'ICAM-1 sur les cellules dendritiques. Cela Grakoui A et al 1999. TCR-independent favoriseraient l'activation des lymphocytes T conduirait à la présentation d'antigènes pathways mediate the effects of antigen dose CD8+. Il s'agirait alors d'un phénomène tumoraux en absence de contacts stables et and altered peptide ligands on Th cel intrinsèque aux lymphocytes T CD8+. En induirait donc la tolérance envers ces polarization. J Immunol 162:1923-1930.
accord avec cette hypothèse, une étude 10. Chang JT et al 2007. Asymmetric T lymphocyte récente a démontré que les contacts stables division in the initiation of adaptive immune dépendant d'ICAM-1, sont nécessaires pour responses. Science 315:1687-1691.
la division asymétrique des lymphocytes T 11. Badovinac VP et al 2000. Regulation of antigen- CD8+ activés et pourrait affecter la sécrétion specific CD8+ T cel homeostasis by perforin d'IFN-g par les lymphocytes T effecteur (10).
and interferon-gamma. Science 290:1354-1358.
L'IFN-g est en effet impliqué dans la survie 12. Hol enbaugh JA & Dutton RW 2006. IFN-g des lymphocytes T CD8+ dans plusieurs Benvenuti F et al 2004. Dendritic cel regulates donor CD8 T cel expansion, systèmes expérimentaux (11-14). Nos résultats maturation controls adhesion, synapse migration, and leads to apoptosis of cel s of a sont cohérents avec ces études puisque la formation, and the duration of the interactions solid tumor. J Immunol 177:3004-3011.
sécrétion d'IFN- 13. Sercan O et al 2006. Innate immune cel s g est, avec l'accumulation des with naive T lymphocytes. J Immunol 172:292- contribute to the IFN-g-dependent regulation lymphocytes T (résultat de leur survie), la of antigen-specific CD8+ T cel homeostasis. J fonction des lymphocytes T CD8+ la plus Gunzer M et al 2000. Antigen presentation in affectée lors de la réponse primaire dans les extracel ular matrix: interactions of T cel s with 14. Whitmire JK et al 2005. Interferon-g acts souris ICAM-1-/-. L'effet de l'IFN-g sur dendritic cel s are dynamic, short lived, and directly on CD8+ T cel s to increase their l'induction de lymphocytes T CD8+ mémoires sequential. Immunity 13:323-332.
abundance during virus infection. J Exp Med est actuellement controversé (15-17).
Hurez V et al 2003. Restricted clonal expressionof IL-2 by naive T cel s reflects differential Cependant, Whitmmire et al, rapporte qu'une dynamic interactions with dendritic cel s. J Exp 15. Haring JS & Harty JT 2006. Aberrant signalisation direct de IFN-g favorise le Med 198:123-132.
contraction of antigen-specific CD4 T cel s after developpement de réponse mémoire CD8+ Hugues S et al 2004. Distinct T cel dynamics in infection in the absence of g interferon or its (17) Il est donc tentant de spéculer que le lymph nodes during the induction of tolerance receptor. Infect Immun 74:6252-6263.
défaut de mémoire observé dans les souris and immunity. Nat Immunol 5:1235-1242.
16. Pearce EL & Shen H 2007. Generation of CD8 T ICAM-1-/- pourrait être due à une production Mempel TR et al 2004. T-cel priming by cel memory is regulated by IL-12. J Immunol réduite d'IFN-g pendant la réponse primaire.
dendritic cel s in lymph nodes occurs in three L'absence de contacts stables entre les distinct phases. Nature 427:154-159.
17. Whitmire JK et al 2007. Direct interferon-g lymphocytes T et les cellules dendritiques Mil er MJ et al 2002. Two-photon imaging of signaling dramatical y enhances CD4+ and corrèle avec une réponse immune CD8+ lymphocyte motility and antigen response in CD8+ T cel memory. J Immunol 179:1190- altérée dans deux systèmes expérimentaux : intact lymph node. Science 296:1869-1873.
un modèle d'immunisation forte (DEC:OVA + Munz C et al 2005. Dendritic cel maturation by 18. Schmits R et al 1996. LFA-1-deficient mice show aCD40) et un modèle tumoral (tumeur innate lymphocytes: coordinated stimulation of normal CTL responses to virus but fail to reject exprimant OVA) (8). La faible survie des innate and adaptive immunity. J Exp Med immunogenic tumor. J Exp Med 183:1415-1426.
lymphocytes T CD8+ observée en absence d'ICAM-1 pourrait expliquer l'absence de ■ ■ ■
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B rèves suite
Le système immunitaire a pour poumon et correspond donc à un candidat
fonction principale le maintien de prometteur pour des approches vaccinales.
l'intégrité du soi. Bien que son rôle L'identification d'Ag partagés associés aux majeur soit l'élimination des agents infectieux, carcinomes pulmonaires et aux MTC son implication dans le contrôle de la permettrait d'améliorer les stratégies d'immu- progression tumorale, bien que longtemps nothérapies antitumorales actuelles (5, 6).
controversée, est maintenant établie. La Par ailleurs, nos études fonctionnelles première évidence qu'une manipulation dusystème immunitaire peut conduire à une réalisées grâce au clone CTL spécifique de lappCT (Heu161) ont montré qu'une surexpres- régression de cancers établis ou demétastases fut apportée par l'administration sion du gène CALCA était indispensable à la d'interleukine (IL)-2 à des patients atteints de reconnaissance de la cible tumorale réduisant TUMORAL PARTAGÉ cancer du rein ou de mélanome. Les progrès ainsi les risques d'autoimmunité. De plus, ce
récents de l'immunologie cellulaire et clone T est capable de reconnaître et de lyser ISSU DU PEPTIDE
moléculaire ont permis de mettre en évidence des lignées de MTC et de carcinomes le rôle des lymphocytes T cytotoxiques (CTL ; pulmonaires allogéniques HLA-A2+ expri- SIGNAL DE LA
CD8+) et auxiliaires (Th ; CD4+) dans le rejet mant fortement le gène CALCA. La lyse est des tumeurs et leurs mécanismes de cependant moins efficace que dans le cas des PRÉPROCALCITONINE reconnaissance de l'antigène (Ag). Ces cellules autologues (4). Ceci pourrait être dû à
lymphocytes reconnaissent par l'intermédiaire une altération de l'expression de la E- ET APPRÊTÉ DANS
de leur récepteur T (TCR) des peptides cadhérine à la surface de ces cellules antigéniques associés au complexe majeur tumorales. En effet, nous avons récemment LE RETICULUM
d'histocompatibilité (MHC) présents à la montré que cette molécule d'adhésion surface des cellules cibles. L'identification du favorise la lyse induite par le TCR grâce à soninteraction avec l'intégrine aEb7, présente à la premier Ag tumoral dans le mélanome parl'équipe de Thierry Boon en 1991 (1) a ouvert surface des TIL (7). PAR LE SIGNAL
la porte à de nouvelles perspectivesd'immunothérapie antitumorale. L'immuno- Nous avons identifié la séquence nucléo- thérapie utilisant des peptides tumoraux tidique minimale codant le peptide antigé- PEPTIDASE ET LE
comme agents thérapeutiques permet nique ppCT reconnu par le clone CTL. Cette d'activer et de diriger spécifiquement la séquence de 90 acides nucléiques est réaction immunitaire contre la tumeur. localisée dans l'exon 2 du gène CALCA,commun à la CT et au CGRP, qui code le PEPTIDASE
Nos travaux antérieurs ont clairement Peptide Signal de la ppCT (8). L'épitope démontré que le cancer du poumon est reconnu par le clone CTL est un décamère immunogène, capable d'induire une réponse (ppCT16-25: VLLQAGSLHA) localisé dans la T cytotoxique spécifique. Nous avons observé région C-terminale du Peptide Signal. Il a été Faten El Hage
une infiltration de la majorité des tumeurs rapporté que des Séquences Signal sont àl'origine de peptides antigéniques restreints bronchiques analysées par des lymphocytes TCD8+ réactifs vis-à-vis de la tumeur autologue.
par les molécules de classe I du MHC L'établissement de plusieurs couples reconnus par des lymphocytes T CD8+ (9-11).
effecteurs cytotoxiques/cibles tumorales Néanmoins, les mécanismes exacts impliqués bronchiques nous a permis d'étudier la dans la génération de ces peptides restent réponse T spécifique antitumorale et encore méconnus. Un Peptide Signal, de 15 à Inserm Unité 753, Institut Gustave Roussy, d'identifier les Ag tumoraux reconnus (2-4).
50 résidus de longueur en général, a pour Parmi ces Ag, l'Ag tumoral codé par le gène fonction principale de diriger les protéines CALCA qui code la calcitonine (CT) et le « sécrétées vers le réticulum endoplasmique(RE) et de permettre leur insertion dans sa calcitonin-gene-related peptide » (CGRP). LaCT est une hormone de 32 acides aminés (aa), membrane. Il comprend 2 régions polaires n produite en faibles quantités par les cellules et c correspondant respectivement aux parafolliculaires (cellules C) de la thyroïde, domaines N- et C-terminaux, séparées par dont le précurseur protéique est la une région centrale hydrophobe, h. Son préprocalcitonine (ppCT). Nous avons montré orientation est de type I quand la région n est pour la première fois que la ppCT correspond dirigée vers le RE et de type II (comme la à une cible antigénique de la réponse ppCT) quand la région n est cytoplasmique.
immune adaptative dans un carcinome Un Peptide Signal dont l'orientation est de bronchique humain (4). Des expériences de type II est clivé du côté C-terminal par la PCR quantitatives en temps réel (Taq-Man) Signal Peptidase (SP), un complexe de 5 pro- ont révélé que le gène CALCA est surexprimé téines du RE dont 2 sérines protéases (12).
dans la lignée (IGR-Heu) et la tumeur Une deuxième coupure est alors susceptiblede survenir au niveau de la bicouche lipidique autologues, dans plusieurs lignées etprélèvements de carcinomes bronchiques à du RE par une protéase aspartique petites cellules (SCLC) et non à petites cellules membranaire, la Signal Peptide Peptidase (NSCLC) ainsi que dans les carcinomes (SPP), comportant 7 à 9 domaines trans- médullaires de la thyroïde (MTC). L'Ag codé membranaires putatifs (13). De manière par le gène CALCA est le premier Ag de théorique, les coupures réalisées par la SP et différenciation identifié dans le cancer du ■ ■ ■
suite page 20 SFI ACTUALITÉS 21
Figure. Mécanisme d'apprêtement de l'épitope tumoral ppCT Le peptide antigénique est issu du Peptide Signal de la ppCT. van der Bruggen P et al 1991. A gene encoding Après sa traduction, le Peptide Signal s'insère au niveau de la an antigen recognized by cytolytic T lymphocytes membrane du RE orientant son extrémité N-terminale vers le on a human melanoma. Science 254:1643-7.
cytoplasme. Cet ancrage, dit de type II, permet son clivage par la Echchakir H et al 2001. A point mutation in the SP du côté C-terminal et par la SPP du côté N-terminal. Cette a-actinin-4 generates an antigenic peptide dernière coupure libère l'épitope ppCT dans le RE, où il est chargé recognized by autologous cytotoxic T sur les molécules HLA-A2. Les complexes MHC-peptide sont lymphocytes on a human lung carcinoma.
ensuite véhiculés à la surface de la cellule tumorale et présentés aux Cancer Res 61:4078-83.
lymphocytes T CD8+ spécifiques. En revanche, le protéasome, les Mami-Chouaib F et al 2002 Antitumor cytotoxic molécules TAP et les amino-peptidases cytosoliques et du RE ne T-lymphocyte response in human lung jouent aucun rôle dans la génération de ce peptide. carcinoma: identification of a tumor-associatedantigen. Immunol Rev 188: 114-21.
El Hage F et al 2008 Preprocalcitonin signalpeptide generates a cytotoxic T lymphocyte-defined tumor epitope processed by aproteasome-independent pathway. Proc NatlAcad Sci USA 105:10119-10124.
Chang G C et al 2005. A pilot clinical trial ofvaccination with dendritic cel s pulsed withautologous tumor cel s derived from malignantpleural effusion in patients with late-stage lungcarcinoma. Cancer 103:763-771.
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■ ■ ■
10. Henderson RA et al 1992. HLA-A2.1-associated la SPP dans un Peptide Signal sont capables de 30 aa (codé par les 90 acides nucléiques peptides from a mutant cel line: a second de générer 2 variétés de fragments, les de l'exon 2), incluant les régions h, c et 13 pathway of antigen presentation. Science255:1264-1266.
fragments n-h et les fragments h-c libérés résidus de la proCT, est nécessaire à l'ancrage 11. Hombach J et al 1995. Strictly transporter of respectivement dans le cytosol et le RE. Dans du Peptide Signal dans la membrane du RE et antigen presentation TAP-dependent le cytosol, une prise en charge des peptides à l'apprêtement du peptide antigénique. presentation of an immunodominant cytotoxic n-h par les protéasomes et les molécules TAP T lymphocyte epitope in the signal sequence of (transporter associated with Ag processing) Enfin, nous avons démontré que ce a virus protein. J Exp Med 182:1615-1619.
n'est pas exclue. Parmi ces derniers peptides, mécanisme d'apprêtement impliquant la SP 12. Dalbey RE et al 1997. The chemistry and les épitopes issus des molécules de classe I et la SPP n'est pas restreint aux cellules enzymology of the type I signal peptidases.
classiques du MHC qui sont présentés par les tumorales, mais peut également avoir lieu Protein Sci 6: 1129-1138.
molécules non-classiques HLA-E (14). En effet, dans plusieurs cellules normales, en particulier 13. Martoglio B & Dobberstein B 1998. Signal l'expression des molécules HLA-E à la surface dans les DC (4). Un avantage majeur de ce sequences: more than just greasy peptides.
des cellules, nécessite des nonamères pepti- mécanisme est son indépendance des protéa- Trends Cel Biol 8:410-415.
diques issus des Peptides Signal des molé- somes et des molécules TAP. En effet, les DC 14. Anderson K et al 1991. Endogenously cules HLA-A, B et C, dont la génération expriment l'immunoprotéasome qui, bien que synthesized peptide with an endoplasmicreticulum signal sequence sensitizes antigen dépend des clivages respectifs par la SP et la bénéfique pour la génération de certains processing mutant cel s to class I-restricted cel - SPP puis par le protéasome. L'interaction des peptides antigéniques (16), reste défavorable mediated lysis. J Exp Med 174:489-492.
HLA-E avec les récepteurs inhibiteurs CD94/ à l'apprêtement d'autres épitopes dont la 15. Braud V M et al 1998. HLA-E binds to natural NKG2, exprimés par les NK et certains génération est dépendante du protéasome kil er cel receptors CD94/NKG2A, B and C.
lymphocytes T, bloque leur activité cytoto- (17). Ce mécanisme présente également Nature 391:795-799.
xique (15). Concernant les peptides issus des l'avantage de contourner l'obstacle que 16. Van Hal T et al 2000. Differential influence on fragments h-c, ils sont libérés directement constitue un échec de la reconnaissance et de cytotoxic T lymphocyte epitope presentation dans le RE où ils ont un accès direct aux l'élimination des tumeurs déficientes pour les by control ed expression of either proteasome molécules de classe I du MHC. Nous avons molécules TAP par les CTL spécifiques (18).
immunosubunits or PA28. J Exp Med 192:483-494.
montré que l'épitope ppCT 17. Morel S et al 2000. Processing of some 16-25 est le premier De plus, dans ces conditions d'apprêtement, exemple de cette catégorie de peptides et une immunothérapie antitumorale ciblée antigens by the standard proteasome but not démontré pour la première fois l'implication pourrait tout à fait être associée à des inhibi- by the immunoproteasome results in poor de la SP et la SPP dans sa génération, en teurs de protéasomes, dont l'efficacité a été presentation by dendritic cel s. Immunity clivant respectivement ses extrémités C- et N- prouvée (19). En conclusion, l'épitope tumoral 18. Chen HL et al 1996. A functional y defective terminales. De plus, grâce à des inhibiteurs ppCT16-25, de par sa large surexpression, sa al ele of TAP1 results in loss of MHC class I spécifiques, nous avons démontré que son spécificité tissulaire et son mode d'apprête- antigen presentation in a human lung cancer.
apprêtement est indépendant des protéa- ment, constitue un candidat prometteur pour Nat Genet 13:210-213.
somes et des molécules TAP (Figure). Il est des approches vaccinales ciblées dans les 19. Adams J 2004. The proteasome: a suitable important de noter qu'une séquence minimale carcinomes bronchiques et les MTC.
antineoplastic target. Nat Rev Cancer 4:349-360.
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SFI ACTUALITÉS 22
foxp3+ mais pas par les CD4+. Par conséquent,en créant un hétérodimère p35/EBI-3 baptiséIL-35, ils ont montrer que cette cytokineconfère une activité régulatrice sur les CellulesT naïves in vitro et supprime la proliférationdes cellules T. De plus, cette nouvelle cytokine protége des maladies inflammatoiresde l'intestin in vivo.
IN HEALTH AND
Comme chaque année la
Plusieurs travaux sur différents récepteurs d'Immunologie offre une solubles de cytokines m'ont particulièrement dizaine de bourses à de jeunes intéressé. L'équipe de S. Rose-John (Kiel,
Allemagne) a étudié le récepteur soluble de immunologistes français, leur l'IL-6, sIL-6R, qui, fusionné à l'IL-6, forme une permettant de participer à des Inserm U892, Nantes hyper-IL-6. Cette hyper cytokine est capable de trans-signalisation, c'est-à-dire de stimuler des cellules n'exprimant pas le récepteur d'immunologie et d'y présenter membranaire IL-6R et que l'IL-6 seule ne peut leurs travaux. En contrepartie, les activer. En utilisant une protéine gp130/Fcsoluble, ils ont démontré l'implication de la bénéficiaires de ces bourses trans-signalisation par l'IL-6 complexée avec s'engagent à préparer un compte- le sIL-6R dans la progression de différentes rendu des point forts, maladies inflammatoires chroniques etcancers. De plus, ils ont montré l'existence "immunologiquement" retenus, naturelle d'une gp130 soluble capable du congrès auquel ils ont participé. d'inhiber la trans signalisation de l'IL-6permettant ainsi d'étudier le rôle de ce modede signalisation plus particulièrement dans les Les résumés les plus significatifs des Congrès : Un récepteur soluble de l'IL-15, sIL-15Ra, a été • Cytokines in health and disease, récemment découvert chez la souris par • 2nd World Immune Regulation l'équipe de S. Bulfone-Paus (Borstel,
Allemagne), et chez l'homme par l'équipe de
Y. Jacques (Nantes, France). Le cristal du
• FASEB Summer Research complexe de l'IL-15 avec sa chaîne a : IL-15Ra Conference "Immunoreceptors", à été présenté par S. Ikemizu (Kumamoto,
Japon) montrant la complémentarité
• le XXIIe International Congress of électrostatiques et géométrique de l'IL-15 et the Transplantation Societies, de l'IL-15Ra. Ce cristal montre également lapossibilité de la signalisation en trans de l'IL- • le 2e colloque d'Oléron 15. Il émet également l'hypothèse que ce "Lymphocytes B normaux et mode de signalisation pourrait être possible pour l'IL-2.
sont publiés dans ce bulletin. Le congrès, organisé par l'Internatio-
nal Cytokine Society (ICS), s'estdéroulé du 26 au 31 Octobre 2007 à W. Leonard (NIH, Washington DC) nous a
San Francisco (Californie). Il a rassemblé de présenté l'IL-21, une nouvelle cytokine de la nombreux participants, assistant à près de famille de l'IL-2, proche de l'IL-15. Il a montré 400 présentations orales et posters, ayant une coopération IL-21 / IL-4 dans la régulation pour sujet commun, les cytokines en immuno- de la fonction des cellules B in vivo grâce à cancérologie et pathologies. De nombreuses des souris double-KO pour le IL-21R et l'IL-4.
L'équipe de M. Collins (Cambridge, MA) a
présentations ont retenu mon attention dont étudié l'effet d'un récepteur soluble sIL- certaines sont résumées ci-dessous.
21R/Fc pour bloquer la voie IL-21, et montrequ'il réduit l'inflammation, en vue d'un Une étude intéressante sur une nouvelle cyto- traitement potentiel de la polyarthrite kine a été menée par l'équipe de W. Collison
(Menphis, USA). Cette nouvelle cytokine faitpartie de la famille IL-12. En effet, l'IL-12 est Pour de plus amples informations sur ce composée des sous-unitées p35 et p40. Dans congrès, je vous invite à naviguer sur le site cette même famille, L'IL-27 comporte les www.cytokines2007.org où vous trouverez sous-unitées EBI-3 (IL-27b) et p28. Cette tous les résumés des conférences ainsi que les équipe à montrer que les sous-unitées p35 et posters des différents travaux présentés.
EBI-3 sont fortement exprimées par les Treg SFI ACTUALITÉS 23
C OMPTEs-RENDUS suite
mucosales favorisent particulièrement la Caractéristiques des cellules T
formation des cellules T régulatrices et sont régulatrices et des cellules Th17
incapables d'induire la différenciation descellules Th17. Cette observation est associéeà l'expression élevée de l'enzyme RALDH Le congrès s'est ouvert sur un thème très en (nécessaire au catabolisme de l'acide vogue à l'heure actuel : l'étude du dévelop- rétinoïque) au niveau de ces cellules pement des cellules T régulatrices et des dendritiques, en comparaison aux cellules cellules Th17. Anjana Rao (Boston, USA) a
spléniques. En outre, des cellules dendriti- débuté la session en montrant le rôle ques ganglionnaires issues de souris dépour- essentiel des voies de signalisation « Calcium/ vues en vitamine A sont inaptes à générer des NFAT » dans le développement et la fonction cellules régulatrices et à supprimer la des lymphocytes T régulateurs. En effet, lors différenciation des lymphocytes Th17.
de l'activation des lymphocytes T, les senseurs Cependant, de façon contradictoire, Shizuo calciques du réticulum endoplasmique (STIM1 Akira a affirmé quant à lui qu'une concentra- 2nd WORLD IMMUNE
et STIM2) permettent l'influx du calcium dans tion faible d'acide rétinoïque peut agir REGULATION MEETING
le cytoplasme, entrainant l'activation du comme un régulateur positif dans la formation facteur de transcription NFAT (déphospho- des cellules Th17. D'après lui, les cellules rylation). Celui-ci entre alors dans le noyau, dendritiques de la lamina propria TLR5+ coopère avec le facteur de transcription expriment spécifiquement l'enzyme RALDH et Foxp3 et réduit la production d'IL-2. Les ont la propriété d'induire la formation des cellules T dépourvues en protéines STIM1 ou cellules Th17. Ainsi, le rôle de l'acide STIM2 présentent une translocation nucléaire Hôpital Necker, Paris rétinoïque dans la balance Foxp3/RORgt réduite de NFAT, entrainant un phénotype demeure aujourd'hui complexe et controversé.
auto-immun lympho-prolifératif, associé à une déficience sélective en cellules T régulatrices.
Cellules déterminantes dans
Après exposition des avancées thérapeu-tiques d'un anticorps anti-IL-6R dans l'arthrite juvénile, Tadamitsu Kishimoto (Osaka,
Japon) a rappelé le pouvoir inhibiteur de l'IL-6
Sur l'ensemble du congrès, l'intérêt des sur le facteur Foxp3 (protéine associée aux chercheurs pour les cellules dendritiques a fait cellules régulatrices), l'implication de cette l'objet de nombreuses interventions sur le cytokine dans la différenciation des cellules thème de l'immunorégulation. Les travaux de Th17 (en association avec le TGF-b), et son Yong-Jun Liu (Houston, USA) ont révélé
rôle délétère dans le développement des notamment l'importance de la cytokine TSLP(thymic stromal lymphopoietin) dans la maladies auto-immunes. Il a ensuite présentéun nouveau facteur de transcription nécessaire régulation de la différenciation des cellules T dans l'induction des cellules Th17, le récepteur par conditionnement de la maturation des nucléaire aryl hydrocarbone (Ahr), induit en cellules dendritiques. En effet, ces dernières présence d'IL-6 et de TGF-b. Cette molécule une fois activées par le TSLP, induisent des favorise indirectement l'expression de la cellules Th2 inflammatoires en produisant des molécule ROR-g nécessaire à la production cytokines pro-allergiques (eotaxine-2, TARC, d'IL-17, en bloquant les protéines inhibitrices MDC) et en exprimant la molécule polarisante STAT1 (activée par l'IFN-g et l'IL-27) et STAT5 OX40L. Celle-ci favorise la sécrétion de (activée par l'IL-2).
cytokines de type Th2, telles que l'IL-4, maisbloque la production d'IL-10 par les cellules T Le congrès s'est ensuite poursuivi sur le régulatrices. Ainsi, les cellules dendritiques Le 2ème congrès international des thème des mécanismes moléculaires à stimulées par le TSLP augmentent les
Régulations Immunes s'est déroulé l'interface entre le développement des réactions immunes et vont à l'encontre de la du 17 au 20 mars 2008 à Davos, cellules T régulatrices et celui des cellules Suisse. Organisé par l'institut de recherche Th17. Deux présentations ont attiré mon suisse SIAF (Swiss Institute of Allergy and attention car elles ont fait l'objet d'une L'équipe de Jacques Banchereau (Dallas,
Asthma Research) et l'université de Zürich, ce controverse entre deux intervenants, Hilde
USA) s'intéresse à l'étude des différentes congrès a regroupé 52 interventions princi- Cheroutre (La Jolla, USA) et Shizuo Akira
sous-populations de cellules dendritiques, pales, 48 présentations orales courtes et (Osaka, Japon). En effet, Hilde Cheroutre cible idéale pour de nouveaux vaccins 248 posters. Il s'est focalisé cette année sur les nous a rapporté ses travaux tout récemment antitumoraux. Il semble évident qu'une cellules régulatrices et Th17, et s'est articulé publiés sur le rôle direct de l'acide rétinoïque parfaite connaissance des populations selon trois grands axes : le développement et dans la balance Foxp3/RORgt. Ce rétinoïde dendritiques est primordiale avant leur les caractéristiques des cellules T régulatrices dérivé de la vitamine A a la capacité de utilisation dans le cadre d'immunothérapie et Th17, les cellules déterminantes dans supprimer le facteur RORgt (caractéristique cancéreuse, car chacune présente des l'immunorégulation, et les pathologies des cellules Th17) et de favoriser l'expression spécificités fonctionnelles. A titre d'exemple, immunitaires. Sans pouvoir vous résumer de Foxp3 (caractéristique des cellules T les cellules dendritiques interstitielles toutes les conférences auxquelles j'ai pu régulatrices). En guise d'implication physiolo- favorisent plutôt l'immunité humorale, tandis assister, je vais néanmoins vous faire part des gique, l'équipe d'Hilde Cheroutre a remarqué que les cellules de Langerhans sont des points forts de ce congrès.
que les cellules dendritiques ganglionnaires activateurs puissants des cel ules T cytotoxiques.
SFI ACTUALITÉS 24
En outre, Bali Pulendran (Atlanta, USA) a
Finalement, différents intervenants ont dépendant de la production d'IL-10 par les décrit une population de macrophages apporté une vision plus large des mécanismes cellules T CD4+ des souris receveuses ; l'IL-10 CD11b+ F4/80+ CD11c- de la lamina propria d'immunorégulation. Alors que l'inhibition sécrétée par les cellules transférées elles- exprimant de l'IL-10, de l'acide rétinoïque et des lymphocytes T par des cellules ou des mêmes n'étant pas nécessaire à la suppres- du TGF-b, qui favorise la différenciation de cytokines immunosuppressives est très sion de l'asthme.
cellules T régulatrices Foxp3+ (en accord avec étudiée par les immunologistes, d'autres les travaux de l'équipe d'Hilde Cheroutre) ; chercheurs s'intéressent aux mécanismes Dans le cadre de maladies auto-immunes, tandis qu'à l'inverse, les cellules dendritiques régulateurs intrinsèques. Ainsi, de façon Nath Maini Ravinder (Londres, UK) nous a
CD11b+ de la lamina propria favorisent la brève, je souhaite vous signaler l'intervention exposé que le TNF-a joue un rôle primordial production d'IL-17. L'interaction dynamique de Richard Blumberg (Boston, USA) sur la
dans la production d'IL-1, d'IL-6, d'IL-8 et de entre ces deux sous-populations influence molécule CEACAM-1 (carcinoembryonique GM-CSF. L'administration d'anti-TNF-a à des donc la balance entre l'activation immune et antigen adhesion molecule-1). Celle-ci est patients atteints d'arthrite rhumatoïde, réduit la tolérance.
exprimée spécifiquement par les lymphocytes l'inflammation et amplifie les réponses T du placenta, qui s'associe au complexe régulatrices (Foxp3), ce qui ouvre de belles Bart Lambrecht (Gent, Belgique) qui
TCR/CD3, induit la déphosphorylation du perspectives dans le traitement des patients s'intéresse depuis de nombreuses années aux CD3 et inhibe l'activation de ces cellules.
auto-immuns. De la même façon, Robert
inflammations pulmonaires, nous a ensuite Charles Garrison Fathman (Stanford, USA)
Coffman (Berkeley, USA) a présenté comment
présenté un exposé sur les nouveaux nous a quant à lui montré le rôle de la ligase les inhibiteurs des récepteurs TLR peuvent mécanismes dans l'asthme allergique. De GRAIL (anergy-associated E3 ubiquitin ligase) également contrôler les maladies auto- façon intéressante, des signaux endogènes dans la maintenance de la tolérance immunes. A titre d'exemple, des auto- contrôlent l'activation des cellules dendriti- périphérique des cellules T CD4 auto-réactifs, anticorps spécifiques à l'ARN ou l'ADN du soi, ques, population essentielle dans l'initiation et en facilitant la dégradation de protéine telle ligands des récepteurs TLR7 et TLR9, sont la maintenance des réponses T. Tandis que que le CD40L. Enfin, nous avons pu assister à détectés dans le cas du lupus, maladie auto- l'acide urique ou les adjuvants utilisés dans les l'exposé de Linde Meyaard (Utrecht, Pays-
immune systémique. La mise au point protocoles d'induction de l'asthme (Alum), Bas) sur le récepteur LAIR-1 (Leukocyte- d'inhibiteur de ces deux TLR offre une induisent la maturation des cellules dendriti- associated Ig-like receptor) qui interagit avec perspective thérapeutique afin de réduire ques ; des signaux anti-inflammatoires le collagène des matrices extracellulaires. Il l'inflammation chronique chez les patients comme les prostaglandines, suppriment leur permet de prévenir les réactions immunes fonction. Une meilleure connaissance de ces excessives ou les maladies auto-immunes, en différents signaux endogènes fournirait des inhibant les fonctions des cellules immunitai- Pour finir, je soulignerai le fait que les trois cibles de thérapies anti-inflammatoires.
res, via son segment ITIM (immune-receptor séances de posters ont eu un grand succès, tyrosine based inhibition motifs). L'action de faisant l'objet de longues discussions animées Enfin, concernant les cellules dendritiques, LAIR-1 est contre-balancée par la présence entre les participants. Les différents workshops l'intervention de Polly Matzinger (Bethesda,
compétitive de la protéine soluble LAIR-2, de début d'après-midi ont également permis USA) a été particulièrement appréciée par les produite par les cellules T CD4+ activées, qui à des jeunes chercheurs de présenter leurs congressistes. Elle a attiré notre attention cible les mêmes ligands.
travaux. Le dernier workshop du congrès avec humour, sur le fait que c'est le tissu qui le consacré aux cellules productrices d'IL-17 fut plus souvent contrôle la tolérance et les pour moi l'occasion de présenter mon travail modes d'activation des cellules immunitaires.
Les pathologies immunitaires et
de thèse effectué au sein du laboratoire Le comportement d'une cellule dendritique les découvertes thérapeutiques
CNRS UMR 8147 (Paris, France). Nous avons est hautement dépendent du tissu où elle vit en effet identifié une nouvelle sous- et des cellules T qu'elle rencontre.
Lors de la session sur les pathologies population de lymphocytes iNKT (invariant immunitaires, les différents intervenants ont Natural Killer T) capable de sécréter Autres éléments régulateurs exposés durant discuté des axes de recherche susceptibles massivement de l'IL-17, impliquée dans la ce congrès : les cellules NK et les neutrophiles.
d'apporter de nouvelles perspectives théra- neutrophilie des voies aériennes. Marco Colonna (Saint-Louis, USA) nous a
peutiques. Raif Geha (Boston, USA) a
présenté une sous-population de cellules NK examiné les mécanismes de l'inflammation Enfin, je ne peux finir sans remercier la Société (« NK22 »), non cytolytique, possédant des allergique cutanée telle que la dermatite Française d'Immunologie qui m'a alloué une fonctions régulatrices. Induites par la atopique, associée à l'induction de réponses aide financière me permettant de participer à présence d'IL-23, ces cellules produisent de de type à la fois Th2 et Th17 et favorisée par ce congrès international. Celui-ci fut très l'IL-22, de l'IL-26 et du LIF (Leukemia Inhibitor un large panel de cytokines telles que l'IL-10, agréable et enrichissant puisqu'il a permis, Factor), et ciblent les cellules épithéliales en l'IL-6, le TGF-b et l'IL-23. Une meilleure dans un cadre enneigé, de faire le point sur induisant la sécrétion d'IL-8 et d'IL-10.
connaissance de ces facteurs pourrait les connaissances actuelles concernant les permettre le contrôle des pathologies Marco Cassatella (Vérone, Italie) a expliqué
allergiques cutanées, comme c'est le cas pour comment les neutrophiles peuvent également les maladies des voies aériennes d'origine réguler les réactions immunitaires. Ils allergique auxquelles s'est intéressée Claire
produisent pour cela des cytokines pro- Llyod (Londres, UK). Celle-ci nous a montré
inflammatoires et des chimiokines (IL-8, GRO, durant son exposé que le transfert de cellules ENA-78, GM-CSF, G-CSF, TNF-a, IL-1, T régulatrices CD4+ CD25+ spécifiques de MIP,…), permettant le recrutement d'un l'allergène a un effet thérapeutique vis-à-vis grand nombre de cellules immunitaires. Ils de l'infiltration éosinophilique et de la sont également capables d'influencer la sécrétion de mucus détectées chez des souris maturation et l'activation des cellules asthmatiques, puisqu'il réduit les réponses de dendritiques, par contact cellulaire direct, en type Th2 dans les poumons. Cet effet est favorisant le profil Th1. SFI ACTUALITÉS 25
C OMPTEs-RENDUS suite
giques. Wolf Fridman a présenté des résultats induite après activtion du Fc eRI par l'anti- très intéressants sur la réponse immunitaire au gène. Ils ont montré que Fyn serait impliqué cours des cancers. Son équipe a mis en dans la régulation du flux calcique induit par évidence une corrélation entre l'infiltration de le FceRI après stimulation par l'antigène par lymphocytes T CD8+ dans les tumeurs et le un mécanisme encore inconnu.
pronostic clinique dans trois types de cancers FASEB SUMMER
humains (colorectal, plumonaire et lymphoïde Certains groupes ont apporté de nouvelles intra-occulaire). D'autre part, ils ont observés informations sur la signalisation du TCR.
que l'orientation Th1 de la réponse immunitaire Etienne Gagnon du laboratoire de Kai
des LT mémoires dans la tumeur était Wucherpfenning (Havard medical school) a favorable à l'absence d'invasion métastatique. mis en évidence par des techniques de FRETque la portion intracellulaire de la chaine z du La première session du congrès, sur la struc- co-récepteur CD3 du TCR était étroitement ture et la fonction des immunorécepteurs et associée avec la membrane plasmique dans des TLR, a porté sur des études structurales des conditions de repos. Un motif polyba- importantes sur les « Ig binding proteins » et sique de la région intracellulaire de CD3z UMR CNRS 8619, Université Paris Sud XI, les « FcR binding proteins » qui nous ont interagit avec les phospholipides et masque montré la diversité des protéines capables de ainsi les motifs ITAM. L'activation du TCR et lier les immunoglobulines (Ig). Jenny Wood
du CD3 induit un changement structural qui (University of Dundee, UK) a présenté son libère le domaine cytoplasmique du CD3z de travail sur la protéine FgBP (Fibrinogen la membrane et expose les motifs ITAM qui Binding Protein) de la bactérie Streptococcus sont ainsi disponibles pour la phosphorylation equi qui infecte le cheval. Cette protéine par Lck. Karsten Sauer (Scripps Institute, La
bactérienne est capable de se lier aux Ig de Jolla) a présenté le rôle de la kinase ItpkB qui cheval et inhibe ainsi la liaison des Ig aux FcR transforme l'IP3 en IP4 dans la signalisation du ce qui constitue une voie d'échappement TCR et dans la sélection positive des lympho- pour cette bactérie. Peter Sun (NIH, NIAID) a
cytes. La fixation d'une molécule d'IP4 sur la présenté la structure tridimensionnelle du kinase Itk impliquée dans la signalisation complexe entre la protéine SAP (Serum calcique du TCR faciliterait son association à Amyloid Protein) et le récepteur FcgRIIa. SAP la membrane plasmique via l'association de appartient à la famille des pentraxines qui son domaine Plekstrin au PIP3 membranaire.
sont des composants majeurs de la réaction En absence de ItpkB et donc d'IP4, la de phase aigüe. Les pentraxines sont signalisation calcique serait trop faible et le capables de se lier aux FcgR et d'activer la signal induit par le TCR ne permettrait pas la voie des FcR. Ces protéines entrent en sélection positive des lymphocytes. Gary
compétition avec les Ig pour la liaison aux FcR Goretsky (University of Pennsylvania) nous a
car leurs sites de reconnaissance sur les FcR parlé du rôle différentiel de la molécule sont chevauchants. Ces protéines semblent adaptatrice SLP-76 dans la signalisation du très importantes car elles permettent un TCR et des intégrines. SLP-76 forme des amas « crosstalk » entre l'immunité innée et adapta- (clusters) à la membrane après activation du tive. David Segal (NIH, NCI) a également
TCR qui se dissipent rapidement et qui présenté une élégante structure du récepteur conduisent au recrutement de LAT dans les TLR3 lié à l'ARN double brin. microdomaines lipidiques, tandis que cesamas persistent après ligation des intégrines Plusieurs présentations ont tenté d'apporter et conduisent au recrutement de ADAP sans des éléments sur l'activation des récepteurs association aux microdomaines.
Le congrès FASEB auquel la SFI m'a FceR. Barbara Baird (Cornell University) a
présenté une technique originale de permis de participer grâce à la géné- D'élégants travaux ont confirmé les nouvelles visualisation de la transphosphorylation des théories sur la formation de la synapse reuse bourse qui m'a été attribuée, récepteurs FceRI par la kinase Lyn à l'aide de immunologique. Les progrès de la microsco- s'est tenu à New Haven dans l'état du ligands solubles régulièrement espacés.
pie et l'utilisation du TIRFM (Total Internal Connecticut aux États-Unis du 3 au 8 août Diane Lidke (University of New Mexico) a
Reflection Fluorescence Microscopy) nous ont 2008. Ce congrès sur les Immunorécepteurs réussi à observer en temps réel grâce à de permis de voir dans différents modèles (TCR, était organisé cette année par le Pr Catherine
des IgE couplées aux Quantum Dots, la Michael Dustin ; BCR, Susan Pierce ; FceR,
Sautès-Fridman en collaboration avec le
diffusion des FceR dans la membrane et leur Juan Riveira) la formation de « microclusters »
Pr Michael Dustin.
immobilisation suite à leur agrégation de récepteurs puis leur focalisation au niveau marquant la fin de la signalisation des du centre de la synapse. Michael Dustin (New Le congrès s'est ouvert sur une présentation récepteurs. Le laboratoire de Juan Riveira
York university school of medicine) a montré du Pr Wolf Fridman (Centre de recherche
(NIH, Bethesda) a montré par FRET les que la signalisation du TCR avait lieu au des cordeliers, Inserm U872, Paris) qui a cinétiques d'activation et d'association au niveau des microclusters très mobiles et que rappelé que lors de sa création, ce congrès Fc eRI des kinases Fyn et Lyn après la formation du centre de la synapse s'intéressait essentiellement aux récepteurs aggrégation du FceRI par l'antigène. D'autre correspondait à la terminaison de la pour le fragment Fc des immunoglobulines part, ils se sont intéressés aux souris défi- signalisation. En effet, au cœur de la synapse, (FcR) et qu'aujourd'hui le champ disciplinaire cientes pour la kinase Fyn chez lesquelles la les TCR sont ubiquitinylés par une E3 ligase s'est élargi à tous les récepteurs immunolo- dégranulation des mastocytes n'est plus avant d'être internalisés.
SFI ACTUALITÉS 26
C OMPTEs-RENDUS suite
Enfin, de nombreux groupes ont montré le périphérie de Tregs induites, 2 à 3 jours rôle des FcR dans certaines pathologies. Dans seulement après transplantation, dans un l'allergie par exemple, Marc Daëron (Institut
modèle de tolérance induite par blocage de Pasteur, Paris) a mis en évidence la capacité la costimulation (anti-CD154 + MR1). Ces de la bactérie commensale Lactococcus casei Tregs induites « oranges » sont ensuite à inhiber la dégranulation des mastocytes retrouvées en très grand nombre dans les activés. Lactococcus casei est capable greffons tout comme les Tregs naturelles.
d'inhiber la signalisation calcique du Fc eRI Le groupe de K. Wood (Oxford, UK) a
induite par les IgE ainsi que tous les signaux INTERNATIONAL DE LA
présenté ses derniers travaux sur le rôle direct d'activation en aval sans être internalisée et SOCIÉTÉ DE
des lymphocytes T CD8 mémoires en sans faire intervenir les TLR, NOD2 ou MyD88.
transplantation. Ils rapportent notamment un Reinato Monteiro (Hôpital Bichat, U699,
rôle important de ces cellules dans le Paris) a montré le rôle des motifs ITAM recrutement de polynucléaires neutrophiles inhibiteurs dans l'inflammation et l'infection.
(GR-1+), conduisant à une accélération des Ses résultats montrent que le ciblage des mécanismes de rejet. Cette communication récepteurs FcaRI par des IgA monomériques met surtout en avant que parallèlement aux Inserm UMR 643, Nantes conduit à la phos-phorylation partielle de la stratégies thérapeutiques anti-T, il pourrait chaîne g associée au FcaRI ce qui conduit au être intéressant d'associer une stratégie de recrutement de la phosphatase SHP-1 et à la déplétion des neutrophiles, semblant jouer un transduction d'un signal inhibiteur. A l'inverse, rôle bien plus important que ce que l'ont les IgA multimé-riques formant des immuns pouvait supposer auparavant. Cependant il complexes sont internalisées et activent la convient pour les transplanteurs de considérer signalisation activatrice des Fc très sérieusement le risque de sur-immuno- suppression d'une telle stratégie.
à une augmentation de l'inflammation. Cette Le groupe de J. Shapiro (Alberta, Canada)
propriété est exploitée par E. coli qui est qui avait montré à de nombreuses reprises capable en interagissant avec FcgRIIa que la récente sous-population lymphocytaire d'induire le recrutement de SHP-1 menant à T produisant l'IL-17 (Th17) est impliquée de une signalisation inhibitrice n'augmentant pas manière importante dans divers mécanismes l'inflammation. Le même type de mécanisme d'autoimmunité (ex : la neutralisation de l'IL- (phosphorylation partielle menant au recrute- 17 chez les souris NOD prévient en partie ment de SHIP-1) a également été rapporté Le XXIIe Congrès International de la
Société de Transplantation (TTS), qui l'apparition du diabète de type 1) ; ils par John Cambier (University of Colorado,
s'est déroulé du 10 au 14 Août 2008 à montrent ici les mêmes résultats mais cette Denver) comme mécanisme d'induction de Sydney, a présenté un programme scientifi- fois-ci en neutralisant une autre cytokine de la l'énergie des cellules B. Enfin, plusieurs que très riche (plus de 2300 présentations sur famille de l'IL-17, l'IL-25, qui semble tout aussi intervenants (Jeanette Leusen University
4 jours) et de très grande qualité. Les impliquée dans les mécanismes d'autoimmunité.
Utrecht, Netherlands ; Ronald Taylor
thématiques furent diverses et variées : les Le groupe de XX. Zheng (Pittsburgh, USA) a
University of Virginia ; Jean-Luc Teillaud
nouveaux essais thérapeutiques cliniques, les présenté ses travaux concernant l'existence Centre de recherche des cordeliers, U872, nouvelles molécules en transplantation d'autres populations de lymphocytes T Paris) ont montré par leur communication le expérimentale, les nouvelles solutions de régulateurs que les Tregs naturelles (CD25+ rôle crucial des FcR dans la thérapie par les préservation d'organes, les avancées dans le Foxp3+). Ils rapportent que des lymphocytes T anticorps et la nécessité d'améliorer la domaines de l'ischémie-reperfusion, mais CD4+ peuvent être convertis en lymphocytes réponse des FcR pour assurer l'efficacité de la aussi les enjeux et questions éthiques T double négatifs (CD4- CD8- CD3+) après réponse cytotoxique dépendante des concernant essentiellement le prélèvement et prolifération induite par des cellules anticorps dans les cancers.
l'attribution d'organes, et bien sûr de dendritiques matures allogéniques ou nombreuses sessions concernant les divers syngéniques en présence d'IL-2 et d'IL-15.
En conclusion, ce congrès était extrêmement aspects de l'immunologie de Transplantation.
Ces lymphocytes T double négatifs sont intéressant et l'ensemble des présentations Ce résumé fait état d'un certain nombre de résistants à l'AICD (Activation-Induced Cell (qui ne sont pas toutes résumées ici) a été très points d'immunologie intéressants et pas Death) et sont plus suppresseurs que les enrichissant. Je retiendrais surtout que de forcément spécifiques à la transplantation.
Tregs naturelles pour inhiber in vitro les ré- nombreuses techniques d'imagerie ont ponses allogéniques. Ils montrent également apporté de nouveaux éléments dans la que le transfert de ces cellules T double visualisation et la compréhension des Le groupe de T. Strom (Boston, USA) a
négatifs, générés ex-vivo, permet de prévenir interactions protéiques impliquées dans la présenté son nouveau modèle de souris de manière efficace l'apparition du diabète signalisation des immunorécepteurs. Enfin, les transgéniques, utilisant la technologie de de type 1 dans divers modèles murins.
immunorécepteurs restent des cibles essen- « Knock-In » pour visualiser les lymphocytes T tielles au cœur de nombreuses thérapies que régulateurs (Tregs) naturels en vert (Foxp3- Cellules dendritiques et costimulation
ce soit dans le domaine de l'allergie, de GFP), alors que les lymphocytes T effecteurs Le groupe de J. Reyes (Seattle, USA) a montré
l'inflammation et des maladies auto-immunes naïfs apparaissent en rouge. Ce modèle qu'une déficience dans le signal PD-L1 (souris ou dans la thérapie anti-cancéreuse par les permet d'analyser de manière dynamique par PD-L1 KO) augmente les réponses immunes imagerie in vivo l'infiltration des greffons par allogéniques des lymphocytes T effecteurs et ces 2 types cellulaires mais surtout de mieux l'activité allostimulatrice des APC conduisant comprendre la formation de Tregs induites en à des rejets cardiaques accélérés. La réponse orange (cellules rouge qui acquièrent in vivo immunologique anti-donneur étant augmentée l'expression de Foxp3-GFP). Ils observent ■ ■ ■
notamment la formation très rapide en suite page 28 SFI ACTUALITÉS 27
C OMPTEs-RENDUS suite
■ ■ ■
chez les PD-L1 KO, l'engagement de ces avec l'environnement stromal ainsi que les signaux semble donc également important acteurs moléculaires des cascades de signali- dans l'induction de tolérance en transplantation.
sation impliquées (C. Schiff, CIML Marseille ;
Le groupe de R.M. Steinman (New York, USA)
K. Lassoued, U925 Amiens). Les conséquen-
a montré que les lymphocytes T CD4 naïfs ces de ces interactions cellules-microenviron- (CD25-), cultivés en présence de TGF-b et de nement ont ensuite été illustrées dans les cellules dendritiques, peuvent se différencier 2e COLLOQUE
contextes tumoraux du lymphome folliculaire en lymphocytes T régulateurs (CD25+Foxp3+). Ils montrent de plus que ces Tregs D'OLÉRON
et du myélome multiple. Ces travaux ouvrent induites ex-vivo sont spécifiques de « LYMPHOCYTES B
la voie à l'identification de nouvelles cibles l'alloantigène contrairement aux Tregs thérapeutiques visant à bloquer spécifique- naturelles. L'induction de Tregs ex-vivo, à NORMAUX ET
ment les interactions des cellules tumorales partir de lymphocytes T CD4 naïfs abondants, TUMORAUX »
avec leur microenvironnement (K. Tarte,
est donc une approche prometteuse, U917, Rennes ; B. Klein, IRB Montpellier). Par
contrairement à l'expansion de Tregs ailleurs, l'étude transcriptomique comparative naturelles plus rare, pour générer de la stimulation du BCR dans la LLC par suffisamment de Tregs spécifiques de rapport aux lymphocytes B normaux révèle l'alloantigène pour des essais cliniques.
Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy, l'utilisation de programmes géniques Inserm U631, CNRS UMR6102, Marseille Mécanismes d'induction de tolérance
différents dans les deux types de cellules Le groupe de K. Kronenberg (Regensburg,
permettant d'envisager une modulation Allemagne) a présenté une nouvelle popu- orientée de ces programmes dans les cellules lation de macrophages (IFNg-MdCs: cellules tumorales (L. Vallat, U543 Paris)
dérivées des macrophages par l'IFNg)capables d'éliminer uniquement les lympho- La session « utilisation thérapeutique des cytes T activés tout en respectant ceux qui anticorps monoclonaux » a été quasi exclusi- sont au repos. Cette déplétion semble passer vement consacrée au rituximab®, anticorps par un mécanisme « contact et caspase- monoclonal chimérique anti-CD20 humain, dépendant ». De plus, ils observent que la une des molécules qui a considérablement population de lymphocytes T régulateurs se modifié le domaine de l'hemato-oncologie trouve enrichie de manière conséquente dansla population restante, et que cet enri- ces dernières années et qui est l'une des chissement semble être dépendant des thérapies les plus utilisées dans les cas de signaux de costimulation CD40 et de la lymphomes B, seule ou en association à des signalisation du récepteur de l'IFNg.
chimiothérapies conventionnelles. Si lamolécule ciblée par cet anticorps est clairement identifiée, les mécanismes d'action Le groupe de A. Escher (Loma Linda, USA) a
demeurent en revanche mal connus. Les démontré qu'une stratégie de vaccination à principaux mécanismes d'action mis en avant ADN « pro-apoptotique » (ADN qui code impliquent des effets directs d'induction pour la protéine Bax) peut être employée de d'apoptose des cellules tumorales, des effets manière efficace pour prévenir non seulementle développement du diabète de type 1 dans indirects via le recrutement d'autres cellules des modèles murins mais également pour immunes exerçant une cytotoxicité (monocytes/ prévenir le rejet d'organes en allotransplan- macrophages) ou encore l'activation du tation. Ils montrent notamment que l'injection complément (toxicité complément dépen- d'ADN plasmidique codant pour Bax induit dante). L'influence du polymorphisme du une réponse immunorégulatrice spécifique du FcgRIIIA sur l'efficacité de la réponse a été donneur conduisant à l'augmentation de Le 2e colloque d'Oléron intitulé
« Lymphocytes B normaux et tumo- également abordée. En effet, il a été montré survie du greffon. La démonstration étant raux » s'est déroulé du 29-31 mai que le polymorphisme de certains résidus au encore incomplète, ce groupe émet l'hypo- 2008 au Village de vacances La vieille niveau ce récepteur pouvait définir des thèse que cette vaccination permet le Perrotine à St Pierre d'Oléron. Ce colloque a catégories de forts/faibles répondeurs à ce recrutement de cellules dendritiques qui vont réuni une centaine de chercheurs francais traitement (H. Watier, UPRES EA3853 Tours ;
digérer les cellules pré-apoptotiques (induites travaillant sur ces thématiques dans une par la vaccination ADN) en même temps que G. Salles, EA3737 Lyon). Enfin, le dernier
des antigènes du greffon, conduisant alors à ambiance studieuse et amicale, propice à de orateur de cette session a présenté une des mécanismes d'immunorégulation vis-à-vis nombreux échanges. Après une brève catégorie d'anticorps encore mal connue et des antigènes du greffon.
introduction des organisateurs, Frédéric Davi
plutôt associée au système immunitaire inné, et Thierry Defrance, le 2e « OLERONSTONE
les anticorps catalytiques et dont l'expansion Pour conclure, la qualité scientifique était au » débutait sous les meilleurs auspices. En voici incontrôlée a été démontrée dans certaines rendez-vous comme pour tout congrès quelques éléments choisis. conditions pathologiques notamment chez les international, et ce malgré l'absence d'une hémophiles (S. Lacroix-Desmazes, UMRS872
partie de la communauté scientifique Les premières interventions ont porté sur européenne et américaine, pouvant l'activation du récepteur pré-BCR soulignant s'expliquer par le coût engendré par une l'importance des interactions de ce récepteur destination aussi lointaine.
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e lections
L'activité enzymatique d'AID, dont dépendent en expansion clonale de cellules B atypiques les processus de mutation somatique et ressemblant au lymphome folliculaire, et qui Les élections des
commutation isotypique, et qui participe au pourraient représenter des précurseurs du LF réarrangement physiologique du récepteur à bien plus avancés qu'initialement envisagé.
nouveaux membres du
l'antigène, a été le fil rouge des sessions Ces données suggèrent également que les suivantes. L'étude de patients et/ou de variations de fréquences interindividuelles modèles murins, présentant des déficiences seraient liées à des phénomènes d'expansion liées à des défauts en AID ou en UNG (Uracil- clonale faisant suite au processus de se feront exclusivement
N-glycosylase) , a notamment permis de stimulation antigénique, étayant ainsi le mieux comprendre certaines étapes de ces concept émergent de lymphomagenèse en ligne et seuls les
processus : le recrutement hiérarchique de induite par l'antigène. membres à jour de leur polymérases translésionnelles (pol eta) dans laréparation « error-prone » des mutations Cette session a pris fin avec un suivi cotisation 2008 y auront introduites par AID, l'importance des moléculaire de l'évolution clinique des cofacteurs recrutés par AID dans le ciblage du différents patients atteints de FL montrant locus IGH ou encore l'identification de comment une meilleure compréhension de nouveaux facteurs de la réparation non ces mécanismes peut influer sur le choix Si vous souhaitez prendre homologue. Plus particulièrement, un stratégique des traitements (P. Ruminy, U918,
part à ces élections, merci nouveau défaut dans le processus de switch isotypique a été décrit par l'équipe d'Anne de régulariser votre Durandy chez des patients ne présentant Lors de la session « jeunes chercheurs », situation auprès du aucune anomalie mutationnelle en facteurs 8 orateurs ont été sélectionnés pour présenter secrétariat de la SFI et vous connus dans la réparation de cassures double- leurs travaux sous forme de communications brins, suggérant l'existence d'un nouveau orales (liste des orateurs ci-dessous). A cette assurer également que facteur de la réparation (C-A. Raynaud, U783
occasion, j'ai pu présenter le travail de thèse votre adresse électronique Paris ; A. Durandy, U768 Paris).
que je développe au sein de l'équipe de est correcte.
B. Nadel, sous la direction de S. Roulland
Par ailleurs, il a été récemment établi dans la (CIML). L'un de mes objectifs spécifiques vise littérature que l'activité d'AID pouvait dans à mieux définir les événements moléculaires Les résultats des élections certains cas se révéler délétère et être source initiateurs des cassures double-brin à certains de mutations dans des oncogènes ou loci oncogéniques impliqués dans les des nouveaux membres du impliquée dans des réarrangements translocations chromosomiques, et dont Conseil d'Administration illégitimes du locus IGH avec par exemple c- l'origine reste à ce jour largement inexpliquée.
seront proclamés comme myc à l'origine d'hémopathies malignes.
C'est notamment le cas des translocations L'étude de ces erreurs d'activité/ciblage impliquant les oncogènes HOX11 ou encore chaque année, à l'occasion d'AID à l'origine de translocations IgH/c-MYC BCL1 dans des LAL-T et les MCL. Nous du Congrès Annuel, lors de dans des modèles murins ont ainsi révélé un montrons que BCL1 et HOX11 adoptent en rôle crucial d'un « senseur » de dommage de fait des conformations particulières de l'ADN l'Assemblée Générale le l'ADN, PARP-2, dans le maintien de l'intégrité exposant des régions simples-brins « fragiles » jeudi 27 novembre 2008 où génomique (B. Reina-San-Martin, IGBMC,
se superposant parfaitement aux régions de nous vous attendons cassures retrouvées chez les patients. Lesmécanismes et/ou facteurs responsbles des L'organisation chromatinienne est perpétuel- cassures au niveau de ces "sites fragiles" lement modifiée. La première oratrice de restent à déterminer. cette session « réorganisation du génome » aprésenté l'importance de l'état de la Jeunes chercheurs sélectionnés :
chromatine, modulé par des modifications C. Broccardo, U563 Toulouse des histones, dans le maintien de la multi G. Chemin, UMR6101 Limoges potentialité et l'établissement du programme S. Duchez, UMR6101 Limoges de différenciation des cellules souches hématopoïétiques (M. Goodhardt, U662
S. Giuriato, U563 Toulouse Paris). Sandrine Roulland (CIML, Marseille) T. Ouk, UMR6101 Limoges nous a parlé de la translocation t(14;18), V. Raggueneau, U543 Paris impliquant l'oncogène BCL2, et son rôle dans S. Sungalee, CIML, Marseille le développement des étapes précoces de lalymphomagenèse folliculaire. Cette équipe aen effet récemment démontré que descellules t(14;18)+, à longue durée de vie,détectables dans le sang périphériqued'individus sains constituent une population SFI ACTUALITÉS 29
Tuesday 25th November 2008 Wednesday 26th November 2008 INNATE IMMUNITY AND THE WHAT PRIMARY IMMUNE DEFICIEN- CIES TEACH TO IMMUNOLOGISTS? Opening Session 9h00 - 11h00 10h45 - 13h00 Session 1 Contribution of PID to basic From basic science to biotech understanding of the immune system 10h30 - 11h00 Panorama of French company 9h00 - 9h30 Exocytose cytotoxic granules G. de Saint Basile, Inserm U423, P. Pouletty, President of "France Hôpital Necker, Paris 9h30 - 10h00 Omenn syndrome 11h00 - 11h30 IL-7, a basis for A. Vil a, Instituto di Tecnologie Biomediche, Segrate, Italy M. Morre, Cytheris, Vanves 10h00 - 10h30 Defects in NKT cel function and EBV 11h30 - 12h00 Development of a therapeutic S. Latour, Inserm U768, Hôpital monoclonal antibody targeting Necker, Paris NK Cel inhibitor receptors 10h30 - 11h00 Defects in T cel activation and F. Romagne, Innate Pharma, Marseil e calcium channel - Inserm U563, Toulouse S. Feske, New York Univ. School of 12h00 - 12h30 Recent developments in Medicine, New York, USA 11h00 - 11h20 Break J.Y. Bonnefoy, Transgene, Strasbourg 11h20 - 12h10 Session 4 12h30 - 13h00 CD160: a novel therapeutic SFI Award and cutting edge target of pathological « From Immune • SFI Award P. Le Bouteil er, Inserm U563, • Cutting Edge abstracts: Deficiency to Toulouse & Jean Kadouche, « Young investigator - Jeune chercheur »award - Sponsored by Ozyme Hypersensitivity » 13H00 - 14H00 Lunch 12h10 - 13h00 Metchnikoff Lecture Human genetics of infectious 14h00 - 15h30 Session 2 diseases: immunological and 25-27 novembre 2008
Effectors of innate immunity clinical insights Sponsored by Ozyme J.L. Casanova, Inserm U550, Hôpital Palais de l'UNESCO, Paris 14h00 - 14h30 Title to be announced Necker, Paris G. Stingl, Medical University of 13h00 - 14h00 Lunch Vienna, Austria 14h00 - 15h30 Selected presentations 14h30 - 15h00 Coactivation SLAM/SAP/XIAP 14h10 - 16h00 Paral el session: CME-FMC • Mécanismes immunologiques A. Veil ette, IRCM, Québec, Canada de l'al ergie 15h00 - 15h30 Differential roles of the A. Magnan, Nantes transcription factor RORgt in the • Immuno-al ergie de la peau, development of NKp46+ F. Berard, Lyon ■ ■ ■
lymphoid-tissue inducer-like cel s • Toxidermies médicamenteuses, and NKp46+ natural kil er cel s in J.C. Roujeau, Créteil gut and skin 15h30 - 16h00 Break Modalités d'inscription, E. Vivier, CIML, Marseil e 16h00 - 17h30 Session 5 programmes complets 15h30 - 16h00 Break One enigma: Late onset primary et formulaires d'inscription 16h00 - 16h50 téléchargeables Keynote LecturePrimary T cel 16h00 - 16h30 Phenotypic alteration in DICV sur le site web de la SFI : immunodeficiencies: from genes, K. Warnatz, University Clinic, Freiburg, 16h30 - 17h00 Update on cohort studies C. Fieschi, Dépt d'Immunologie A. Fischer, Inserm, Hôpital Necker, Clinique, Hôpital Saint Louis, Paris 17h00 - 17h30 CXCR4 mutations and the Whim 17h00 - 19h00 Cocktail SyndromeF. Arenzana-Seisdedos, InstitutPasteur, Paris 17h30 – 17h50 LFB Award Lecture SFI ACTUALITÉS 30
11h45-12h15 Imaging in vivo immune responses Thursday 27th November 2008 using two-photon microscopy FROM IMMUNOLOGY OF THE SKIN Luc Fetler - Institut Curie, Section Recherche UMR 168 CNRS, Physico- TO ALLERGY Chimie, Paris In association with the SFAIC 12h15-12h45 Visualizing cel ular interactions and reconstructing cel ular 8h45 - 10h15 architectures using multicolor Immunology of the skin and Brainbow mice antigen presenting cel s Jean Livet - Institut de la Vision, Paris 8h45 - 9h15 From mucosa to lymphoid 12h45-14h00 Lunch break organs: the role of dendritic cel sin HIV infection Session III A. Hosmalin, ICGM, Hôpital Cochin - BREAKTHROUGHS BROUGHT Inserm U567, Paris ABOUT BY IN VIVO IMAGING 9h15 - 9h45 Molecules mediating key TECHNOLOGIES interactions between epithelial « In vivo imaging » cel s and T cel s 14h00-14h30 Dendritic cel and macrophage A. Hayday, King's Col ege School of behavior in vivo as revealed by Medicine, London, UK 24 novembre 2008
9h45 - 10h15 TTh1-Th2 lymphoproliferative Angelo A. Manfredi - Clinical diseases in mice with mutations in Immunology Unit, H. San Raffaele LAT adaptor Institut Curie, Paris Scientific Institute and Universita Vita- M. Malissen, CIML, Marseil e Salute San Raffaele, Milano, Italy 10h15 -10h45 14h30-15h00 Imaging lymphocyte motility inside 10h45 - 11h45 Session 7 lymphoid tissues using intravitaltwo-photon microscopy Immunopathology of the skin Marc Bajénoff - Inserm U924, Institut de 10h45 - 11h15 Genetics of cutaneous diseases Pharmacologie Moléculaire et A. Hovnanian, Département de Cel ulaire, Valbonne Génétique Médicale, CHU, Toulouse 11h15 - 11h45 Immunopathology of severe 15h00-15h30 Live imaging and tracing of cutaneous adverse drug reactions migrating hematopoietic stem cel s Introduction by the organizers J.C. Roujeau, Service de Dermatologie, Hôpital Henri Mondor, Créteil interactions in zebrafishPhilippe Herbomel - Unité Macrophages 11h45 - 12h35 Grabar Lecture GENERAL DIDACTIC OVERVIEW et Développement de l'Immunité, STAT3, IL-6 and cutaneous or In vivo bioimaging of the immune CNRS-URA 2578, Institut Pasteur, Paris lung Hyper IgE syndrome system from pioneering Y. Minegishi, Dept of Immunology, observations to time-resolved 15h30-16h00 Correlating pathogen invasion with Tokyo Medical and Dental University appraisal of cel ular functions host responses in single cel s and in Graduate School, Tokyo, Japan real time via innovative imaging Jean Davoust - Inserm U580, Hôpital 12h35 – 13h30 Lunch Necker Enfants Malades - Paris Jost Enninga - Institut Pasteur, Unité des 13h30 - 14h30 General Assembly of the SFI 10h30-11h00 Imaging of inflammation with PET Interactions Bactéries-Cel ules, Paris 14h30 - 15h30 Selected Presentations Bertrand Tavitian - Laboratoire 15h30 - 16h00 Break d'Imagerie Moléculaire Expérimentale, 16h00-16h15 Coffee break 16h00 - 16h30 SFI-SFAIC Award CEA SHFJ & Inserm U803, Orsay, Paris 16h15-16h30 Conclusion/perspective of the meeting and introduction to the 16h30 - 18h00 Session 8 11h00-11h15 Coffee break round table "The past, present and Immunology and al ergology of Session II future of In Vivo Imaging of the OVERVIEW OF AVAILABLE 16h30 - 17h00 Immunology of al ergic skin Philippe Bousso - Dynamiques des Répon- TECHNOLOGIES AND THEIR ses Immunes, Institut Pasteur, Paris J.F. Nicolas, Inserm U503, CERVI, Lyon POTENTIAL TO STUDY IMMUNE 17h00 - 17h30 Breast milk-induced tolerance 16h30-17h00 Round table discussion and asthma 11h15-11h45 Applications of bioluminescence moderated by Philippe Bousso, Jean V. Julia, Sofia-Antipolis - Univ. de Nice and whole-body fluorescence in Davoust, Angelo Manfredi and the 17h30 - 18h00 Dendritic cel s subsets and control of al ergic airway Lee Leserman - Centre d'Immunologie de Marseil e-Luminy, Marseil e B. Lambrecht, Erasmus MedicalCenter, Rotterdam, The Netherlands ClosingOral communication – Bestposter award SFI ACTUALITÉS 31
Nouveaux concepts en Modérateurs : Claude Leclerc et Armel e Phalipon Modérateurs : Philippe Moingeon et Eric Tartour • Vaccinologie inverse: le vaccin Meningocoque B Six présentations orales par les premiers auteurs de six Giuseppe Del Giudicce, Novartis, Sienna (IT) • Tol -like receptors: application to the development of new adjuvants Vaccins VIH/SIDA Vincenzo Cerundolo, Weatherhal Institute of Modérateurs : Brigitte Autran et François Lemonnier En association avec la Société Molecular Medicine, Oxford (UK) • Développement d'un vaccin contre la maladie • Lessons from the Merck Ad5-HIV STEP Française de Microbiologie vaccine trial Roland Liblau, CHU Rangueil, Toulouse (FR) Andrew McMichael, Weatherhal Institute ofMolecular Medicine, Oxford (UK) 24 novembre 2008
Vaccins en développement • The nature of CD8+ T cel efficacy in HIV infection Modérateurs : Isabel e Schwartz et Marc Girard Victor Appay, GH Pitié Salpêtrière, Paris (FR) • HIV envelope glycoprotein: structure-based • Of mice and men: practical approaches to Palais de l'UNESCO, Paris malaria vaccine development Marie Pancera, VRC, NIH, Bethesda, MD (USA) Pierre Druilhe, Institut Pasteur, Paris (FR) • Vaccine-elicited mucosal protection and elite • Vaccins contre la dengue : l'approche vaccin control against SIV infection in macaques vivant chimère Marjorie Robert-Grunoff, NCI, NIH, Bethesda, MD (USA) Bruno Guy, Sanofi-Pasteur, Marcy l'Etoile (FR) • Vaccins fièvre catarrhale ovine (Maladie de la langue bleue) et lutte contre l'émergence dela maladieStéphane Zientara, AFSSA, Maisons Alfort (FR) • Introduction • Régulation de la différenciation Th17 chez • Michel Fougereau (CIML, Marseil e) • Quoi de neuf? • Vassili Soumelis Inserm U653, Institut Curie, Paris) SOCIETE FRANÇAISE •Jean Davoust (Inserm U580, Necker, Paris) • Régulation de la réponse immune intestinale • Régulation par les miRNA de l'hôte • Emmanuel Treiner (Inserm U925, Faculté de Médecine, • Sophie Brouard (ITERT- Inserm U643, Nantes) • Cel ules dendritiques régulatrices • Cel ules NK régulatrices • Jean Davoust (Inserm U580, Necker, Paris) • Laurence Zitvogel (Unité d'Immunologie, IGR, Vil ejuif) « Régulation des • Anticorps régulateurs : intérêt thérapeutique ? Seront attribuées, par ordre d'inscription : réponses immunes » • Sébastien Lacroix-Desmazes (Inserm UMRS 872, - 20 bourses SFI de 250 à des doctorants et Centre de Recherche des Cordeliers, Paris) post-docs membres SFI 1-4 avril 2009
• Cel ules NKT régulatrices - 2 bourses ASSIM de 500 pour des Maîtres • Agnès Lehuen (Inserm U561, St-Vincent de Paul, Paris) de Conférences Universitaires recrutés depuis La Grande Motte - Camargue • Biologie et intérêt thérapeutique des moins de 5 ans lymphocytes T régulateurs • Benoit Salomon (UMR7087-UPCM/CNRS, Pitié- ■ ■ ■
Modalités d'inscription, programmes complets et formulaires d'inscription téléchargeables sur : ■ ■ ■
Comité de rédaction de SFI Actualités : Hans Yssel, Solange Gouëllain, Florence Jambou t An
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Source: http://www.sfi-immunologie.com.fr/UserFiles/file/bulletin/Bulletin%20No%20118.pdf

biocare.co.uk

Quality Innovation Education Is modern life fracturing Alessandro Ferretti Stress - Modern day epidemic Work-related stress, depression or anxiety accounted for 39% of all work-related illnesses in 2013/141. The UK annual total of working days lost due to stress, depression or anxiety is 11.3 million1 The WHO estimate that up to 70-90% of doctor's visits are for stress related issues2

Episodios nacionales. memorias de un cortesano de 1815

Memorias de un cortesano de Benito Pérez Galdós lidad editorabins a reproducida Obr Advertencia de Luarna Ediciones Este es un libro de dominio público en tanto que los derechos de autor, según la legislación española han caducado. Luarna lo presenta aquí como un obsequio a sus clientes, dejando claro que: 1) La edición no está supervisada por