15_deficienciaglucosa-6

Deficiencia de glucosa-6-fosfato
Q.F.B. Sergio Antonio Salazar Lozano M. en C.
"…aléjense del consumo de las habas…" Fragmento de las consultas pitagóricas.
"Lo que es comida para algunos hombres puede ser fiero veneno para otros." Lucretius Caro, De Rerum Natura 4641, 65 a.e.c.
La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) es una algunos medicamentos; ver Tabla 1 y Tabla
enfermedad genética hematológica que predispone a hemólisis. Su forma de 2). Dos problemas de salud coincidían en
herencia se encuentra ligada al X. La deficiencia de G6PD es común en el estas regiones, la malaria y el favismo.
área del mediterráneo, África y el sur de Asia. En México su prevalencia es Como veremos, la propensión a la malaria
menor al 0.5%. El gen G6PD posee poco más de 20 kilo bases (kb) de eliminaba el riesgo al favismo y la susceptib-
longitud y se encuentra formado por 13 exones y 12 intrones. Este gen ilidad al favismo confería resistencia a la
produce dos variantes, una principal y otra secundaria. Sólo la principal, tras malaria. Que el favismo era un problema de
un procesamiento, posee actividad. La G6PD es requerida para catalizar la salud relativamente común en las comuni-
primera reacción de la vía pentosa fosfato. Consecuencias importantes de la dades antiguas de estas regiones endémi-
actividad de esta enzima es la desintoxicación de peróxido de hidrógeno y la cas de Plasmodium lo sabemos por varias
producción de NADPH. La baja actividad o baja producción de enzima vías, una de ellas, los registros escritos que
funcional compromete la viabilidad del eritrocito y lo vuelve propenso a han sobrevivido hasta nuestros días (dos
hemólisis. Diferentes situaciones, dietéticas, terapéuticas, infecciosas, muestras las encontramos en las citas con
etcétera, pueden disparar episodios hemolíticos de gravedad variable. las que abre este documento).6,7
Dominar éstos permite a médicos tratantes y familiares minimizar las
posibilidades de aparición de eventos hemolíticos, así como optimizar el Las habas se cultivaban en el cercano
manejo y control de estos pacientes. La deficiencia de G6PD es, en la oriente al final del periodo neolítico. Griegos
mayoría de los casos, un padecimiento asintomático, que cuando y egipcios se cuidaban de las habas, pero
cuidadosamente manejado, poco limita la calidad y expectativa de vida del los romanos no, para ellos eran un alimento
preciado. No deja de ser curioso que filóso-fos de la India también predicaran el tiento ETIOLOGÍA E INCIDENCIA DE algunos países en los que prospera el en su aproximación a las habas, segura-
Plasmodium, como en la República mente como una perla de la sabiduría Democrática del Congo, su prevalencia griega que llegó hasta ellos.6 La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshi- alcanza el 25%. Debe hacerse notar que la drogenasa (deficiencia de G6PD; MIM# mayor prevalencia mundial de deficiencia Hasta que la medicina no acumuló ciertos 305900) es una enfermedad genética de G6PD la poseen los judíos kurdos, en avances en su entendimiento moderno de las hematológica que predispone a hemólisis. donde el 70% de los hombres la pade- bases de la enfermedad, las hipótesis para Su forma de herencia se encuentra ligada al cen.1,2,3,4,5 explicar el favismo no eran más que meras X, ya que el gen G6PD se encuentra especulaciones. El carácter hereditario del localizado en Xq28 (lo que lo coloca dentro HISTORIA DE LA DEFICIENCIA
favismo fue reconocido hasta el siglo XIX. En de la última banda del brazo largo del los albores del siglo XX, se fue esclareciendo cromosoma X). Debido a que la presencia la patofisiología del favismo, la hemólisis y la de mutaciones en este gen producen resist- La deficiencia de G6PD es común en el área hemoglobinuria (no hematuria, que era lo que encia a la infección por Plasmodium (prote- del mediterráneo, África y el sur de Asia. se esperaba). Las primeras hipótesis gen contra la malaria, o como la conocemos Estas regiones son las mismas en las que planteadas para explicar el favismo que mejor en México, el paludismo), su preva- se observaba, desde antaño, el favismo. El podemos reconocer como científicas, en el lencia varía -tal como lo predice la teoría de favismo es una anemia hemolítica e ictericia sentido moderno, las encontramos en la la evolución- de acuerdo a la endemicidad que se desarrollan tras la ingesta de habas formulación de dos explicaciones, la primera histórica de estos parásitos. En México su (aunque también puede observarse la una explicación alérgica del fenómeno y la prevalencia es menor al 0.5%, aunque en misma reacción con otras legumbres y segunda una explicación tóxica. Estas hipóte Descargado de www.lister.com.mx por Q.F.B. Sergio Antonio Salazar Lozano M. en C., Editado el 13 de Agosto de 2014. Para uso personal. No utilizar sin permiso.
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Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa sis fueron gestadas hasta el siglo XX.6 En la primera mitad del siglo XX una serie de sucesos llevó al rápido entendimiento de la enfermedad. Primero se observó en Grecia e Italia que las actividades disminui-das de G6PD protegían contra la malaria. Posteriormente se observó que existía un marcado contraste entre el favismo relativa-mente común en griegos e italianos y lo prácticamente inexistente en Gran Bretaña, lo que sugería, una vez más, un carácter hereditario, pero no sólo eso, sino una marcada diferencia entre pueblos. Final-mente, durante la segunda guerra mundial, la malaria se convirtió en un problema para la deficiencia de G6PD es característico situación que puede generar trastornos relevante y medicamentos como la de un desorden ligado al X (G6PD se (e.g., en las trisomías, donde la mayoría no primaquina (un antipalúdico) evidenciaron encuentra en Xq28). Consecuentemente, los son compatibles con la vida y las que lo son que individuos que eran susceptibles de varones hijos de madres portadoras del gen conllevan desarrollos anormales). Por hemólisis dietética (por habas) también defectuoso poseen un 50% de probabilidades supuesto la dosis génica adecuada requiere eran susceptibles de hemólisis a este de nacer afectados, mientras que las hijas de para la mayoría de los genes que dos copias estas mismas mujeres poseen un 50% de se encuentren presentes, por lo que las probabilidades de ser portadoras, como sus monosomías no son compatibles con la La aplicación de los medicamentos antipalúdi- vida, a excepción precisamente de la cos en afroamericanos (específicamente monosomía X. El cromosoma X se expresa, primaquina; 30 mg por día) evidenció que Es de esperarse de desórdenes genéticos en su mayor parte, sólo en una copia (15% muchos de éstos eran propensos a desarrol- recesivos ligados al X que las mujeres del cromosoma X se expresa en ambos lar hemólisis (típicamente acompañada de afectadas sean mucho más escasas que los cromosomas, el 85% restante sólo se hemoglobinuria). La hemólisis ocurría de 2 a 3 hombres afectados, simplemente porque expresa de uno de los cromosomas, es por días de haber iniciado el tratamiento y sólo ellas requieren portar dos cromosomas que esto que la monosomía X, aunque empeoraba durante la primera semana. alberguen, cada uno, un gen defectuoso. compatible con la vida, sí genera Inmediatamente se percataron que estos Sin embargo, la deficiencia de G6PD no es trastornos). Los hombres sólo poseen un mismos individuos también presentaban un desorden genético recesivo ligado al X cromosoma X y las mujeres que poseen dos favismo. Este último dato hizo relacionar a estricto, más bien es un desorden genético inactivan uno de ellos casi en su totalidad, afroamericanos con mediterráneos, ambas que exhibe codominancia ligado al X, de esta forma compensando la dosis de poblaciones sufrían de la misma enferme- además, en regiones en donde la frecuencia productos y evitando así problemas. La de mutaciones en el gen G6PD es muy alta, inactivación del cromosoma X es no es infrecuente que mujeres exhiban este estocástica y se lleva a cabo durante el La historia posterior se encuentra padecimiento también. El motivo por el que desarrollo, posterior a este evento, las íntimamente entrelazada con los se dice que es codominante células de este linaje clonal contarán todas está relacionado hallazgos moleculares y clínicos con el hecho de que las con el mismo cromosoma X -paterno o relevantes hoy día, por lo que no será mujeres son mosaicos.7 materno- inactivo.2 tratada, sólo mencionaré que es precisamente el resto de su historia la que El mosaicismo femenino es el producto de Este preámbulo nos permite comprender el nos ha permitido comprender esta un fenómeno denominado inactivación del motivo por el cual este desorden no posee condición e intervenir apropiadamente.
cromosoma X. El cromosoma X es un una expresión estricta ligada al X, sino cromosoma muy grande y con un gran codominante. Las mujeres son mosaicos número de genes. Normalmente, a mayor para los eritrocitos porque los precursores número de copias de un gen, mayor de éstos poseen, unos al cromosoma X El 100% de los casos de deficiencia de G6PD cantidad de producto de dicho gen es paterno activo (y el materno inactivo) y otros son de origen genético (derivado de obtenido. Las concentraciones de los al cromosoma X materno activo (y al mutaciones en el gen G6PD) y la vasta productos génicos deben encontrarse paterno inactivo), es decir, unos eritrocitos mayoría de los casos de deficiencia de G6PD finamente reguladas, por lo que copias serán G6PD(+) y otros G6PD(-). La son hereditarios –es decir, pocas mutaciones adicionales de los genes pueden llevar a consecuencia de este fenómeno es que las son mutaciones de novo. El patrón de herencia sobreexpresión de algunos productos, mujeres portadoras, en condiciones de Q.F.B. Sergio Antonio Salazar Lozano M. en C.
Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa estrés fisiológico, pueden desarrollar codifica para un producto inactivo de 545 -δ-lactona. La NADP+ acepta un electrón ataques hemolíticos. Las mujeres aminoácidos (isoforma a; 2395 pares de para formar NADPH en presencia de Mg+2. portadoras poseen un buen número de bases de mRNA lineal), que puede ser La NADPH es un donador de hidrógeno para eritrocitos normales, pero por azar, también activado posteriormente cuando se procesa numerosas reacciones enzimáticas celulares, un buen número de eritrocitos deficientes a su forma de 515 aminoácidos. La segunda así como un reductor importante que ofrece de G6PD, por lo que si son retadas por el variante difiere tanto en su región no protección a la célula en contra del peligroso ambiente, la hemólisis puede resultar.7, 10 traducida como en su secuencia codificante peróxido de hidrógeno (H2O2), radicales libres proteica. La isoforma b resultante es más y otros productos oxidantes. El NADPH G6PD: GEN, PROTEÍNA Y
corta en su extremo N-terminal (2270 pares producido por la G6PD por medio de la de bases de mRNA lineal).8 glutatión reductasa reduce al glutatión, resultando en la oxidación del NADPH a El gen que codifica para la glucosa La enzima activa G6PD puede encontrarse NADP+. Este glutatión reducido es -6-fosfato deshidrogenasa es denominado como un dímero o tetrámero (formado por dos nuevamente oxidado por medio de la enzima G6PD. Este gen posee poco más de 20 kilo subunidades idénticas). La enzima activa glutatión peroxidasa, que reduce al H2O2 y bases (kb) de longitud y se encuentra (515 aminoácidos) posee un peso molecular produce agua (H2O). Finalmente, una vía formado por 13 exones y 12 intrones. Las de 59,265 daltons.7 La G6PD es requerida adicional relacionada con la G6PD es la de la secuencias codificantes son de longitudes para catalizar la primera reacción de la vía catalasa, que también requiere para su muy variables, desde los 38 hasta los 236 pentosa fosfato. En esta reacción la función de NADPH. La catalasa destruye al pares de bases (pb). Los intrones son todos glucosa-6-fosfato se oxida a 6 -fosfoglucono peróxido de hidrógeno, produciendo H2O y pequeños, con menos de 1 kb, a excepción del segundo intrón, que posee una longitud de 9857 pb. El extremo 5' alberga una Respiración Mitocondrial, Radiación sección que no se traduce que abarca a ionizante, sulfas, herbicidas, todo el exón 1 y una parte del exón 2. De lo anterior se desprende que la secuencia codificante inicia comenzado el exón 2. Es destacado que el prominente segundo intrón parece tener la función de detener la secuencia codificante en el codón 36. También se piensa que algunas citidinas Glutatión peroxidosa metiladas en el extremo 3' de este gen regulan la transcripción.1, 7, 10 El RNA mensajero (mRNA) de G6PD posee una región no traducida de 69 pb en su extremo 5' y de 655 pb en su extremo 3'. La Radical libre OH
región total traducida de este gen está compuesta por 15,860 pb. El promotor del gen posee varios sitios de unión a elementos SP1 (factor de transcripción con un motivo de dedos de zinc) y AP2 (factor de transcripción; se reconoce que SP1 y AP2 son importantes a lípidos, proteínas, DNA.
durante el desarrollo). Posee también secuencias análogas a las del promotor temprano de SV40 y una secuencia de la posición -30 a -25 que podría hacer las veces de caja TATA. El promotor abarca alrededor de 160 pb y posee, además de las regiones ya discutidas, dos cajas GC necesarias (y 5 secundarias) para la transcripción basal y otras regiones más involucradas en la regulación de la actividad transcripcional. 1, 7 Glucosa 6-fosfato Este gen se expresa en dos variantes: 1 (la principal) y 2 (la secundaria). La variante 1 Fig. 1. Bioquímica Relacionada a la G6PD
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Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa O2.(ver Fig. 1).7,9 La multitud de diferentes mutaciones ha membrana celular, sino para formar la El peróxido de hidrógeno y otros llevado al desarrollo de un sistema de misma G6PD funcional (o en algunos superoxidantes son dañinos para la célula. clasificación de variantes, que se agrupan en casos, dependiendo de la mutación En general, los pacientes con deficiencia de base al nivel de actividad enzimática en cinco particular que se porte, deficiente).10, 11G6PD no logran desintoxicar sus eritrocitos grupos: eficientemente del H2O2, lo que lleva a una VARIACIÓN GÉNICA DE LA
serie de ataques del oxidante a la • Deficiencias de enzima de clase I con membrana celular y otras moléculas.9 La anemia hemolítica crónica no esferocítica.
clave de estos daños se encuentra en la • Deficiencia enzimática severa clase II El gen G6PD es uno altamente polimórfico. baja producción de NADPH debido a la baja (menos de 10% de actividad).
Reportes previos numeraban alrededor de actividad de la G6PD. Cualquier sustancia • Deficiencia enzimática de moderada a ligera 400 variantes, pero gracias a los análisis oxidante en estas condiciones posee altas clase III (entre 10% y 60% de actividad).
moleculares más recientes hemos sido probabilidades de terminar dañando • Deficiencia enzimática muy ligera o capaces de determinar que en muchos físicamente algunas de las estructuras ausente clase IV (60% o más de actividad).
casos, la misma variante estaba siendo celulares, importantemente la membrana • Incremento de actividad enzimática clase V.
cuantificada más de una vez. Un conteo de celular, así como generando los cuerpos de variantes en el Grupo de Bioinformatica del Heinz (proteínas que se acumulan dentro Cero actividad enzimática -por deficiencias Andrew C. R. Martin en UCL (ver referencia de la célula). La rigidez resultante de la estructurales o falla en la producción de la 11) despliega 193 variantes (aunque otras membrana del eritrocito facilita su enzima- es incompatible con la vida. Las referencias publicadas reportan más).7, 11 destrucción.2 mutaciones responsables de anemias hemolíticas se encuentran físicamente Ya repasamos la clasificación de variantes Es importante esquematizar las necesidades localizadas en el extremo carboxilo de la de acuerdo a la OMS, que es una energéticas del eritrocito como lo hace Ernst enzima, específicamente entre los clasificación basada en la clínica y el Beutler:10 aminoácidos 362 y 446. La mayoría de las fenotipo. Las variantes también son mutaciones clínicamente ligeras se caracterizadas de forma molecular, (1) Para mantener al hierro de la hemoglobina encuentran localizadas en el extremo amino destacando molecularmente el (o los) en su forma divalente.
de la enzima. Las mutaciones que provocan sitio(s) de variación. Los resultados de tales (2) Para mantener alto al potasio y bajo al variantes de clase I parecen aglomerarse análisis nos han dado un entendimiento calcio y al sodio intracelular con respecto alrededor del exón 10 (aunque otros exones profundo de la génesis de la deficiencia de a sus valores en plasma.
también pueden ser responsables de G6PD.
(3) Para mantener a los grupos sulfidrilo de fenotipos de clase I, como se reporta
las enzimas eritrocitarias, hemoglobina y su también para una variante del exón 8). La Cinco puntos son destacables:
membrana en la forma activa y reducida.
región del exón 10 parece estar involucrada (4) Para mantener la forma celular bicóncava.
en el proceso de dimerización de la • La vasta mayoría de las variantes en G6PD se deben a mutaciones puntuales Cuando la G6PD no funciona con pérdida de sentido. Esto quiere decir apropiadamente, los puntos anteriores se ven Por si lo anterior no fuera suficiente, el que un solo cambio nucleotídico que afectados de acuerdo a la severidad de las NADP+ parece también ser un componente impacte en un aminoácido particular en mutaciones génicas del paciente, aunque necesario de la enzima, no sólo un sustrato algún punto sensible de la enzima provoca típicamente, es su afectación membranal la de la reacción (el único rol tratado hasta el que ésta se vuelva inestable. Que este sea que lleva al eritrocito a ser removido por el momento para el NADP+). Para que los el modo más común de variantes nos habla bazo y por el sistema monocito/macrófago. monómeros de la enzima se unan y formen sobre lo importante que es para la molécula Hay que destacar que el eritrocito es una dímeros o tetrámeros activos, es necesaria que sus aminoácidos sean exactamente los célula especial, ya que no contiene un núcleo. la presencia de NADP+ (el equilibrio de que deben ser en la mayoría de sus El núcleo forma parte del reticulocito, su dímeros y tetrámeros dependerá de la posiciones.
antecesor. El eritrocito maduro no cuenta, por fuerza iónica y pH del medio). Se sabe que lo tanto, con la materia prima para producir el sitio de unión para la glucosa-6-fosfato se • Mutaciones importantes, como grandes más enzimas y el RNA de su citoplasma se encuentra en el aminoácido 205 y que los deleciones, rearreglos importantes y pierde para el día 1 ó 2 de su vida aminoácidos 386 y 387 se unen a uno de los mutaciones puntuales sin sentido (en donde (aproximada de 120 días). Cualquier pérdida fosfatos del NADP+. De lo anterior se la mutación codifica para un codón de enzimática –cuantitativa o cualitativa- es una desprende que una deficiencia en la terminación y entonces la transcripción se pérdida irremplazable que irremediablemente actividad enzimática de la G6PD provoca un detiene en ese punto prematuro) no han compromete la vida media del eritrocito.10 círculo vicioso en el que se afecta, no sólo el sido descritas. Comúnmente el desenlace aporte de NADP+ necesario para reparar la de este tipo de mutaciones (en otros genes) Q.F.B. Sergio Antonio Salazar Lozano M. en C.
Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es la pérdida total de la actividad enzimática (Leu323Pro).10, 12, 13,14 individuo afectado. Es un hecho que las (por lo destructivo de estos cambios), esto formas comunes de deficiencia de G6PD apoya que la ausencia de actividad G6PD La variante más común en la región del son usualmente asintomáticas. Como ya se no es compatible con la vida.
mediterráneo se denomina elocuentemente mencionó antes, los disparadores clínicos G6PD Mediterráneo, aunque hay que de hemólisis son situaciones que crean • Tampoco se observan mutaciones que aclarar que la clasificación está basada en estrés, habiendo descartado el ejercicio afecten notablemente los sitios de unión de su patrón de corrimiento electroforético, no extenuante, debemos destacar algunos los sustratos ni el mecanismo catalítico, lo génico, por lo que se debe agregar que –al medicamentos, infecciones, y en algunas cual sugiere que mutaciones de este tipo igual que con G6PD A-, que también se personas, su exposición a las habas y son letales.
encuentra en el mediterráneo- esta variante algunas legumbres (Tabla 1 y Tabla 2).7, 10, 15, es homogénea, es decir, más de una 16 • La mayoría de las mutaciones en G6PD mutación puede generar el patrón que se producen inestabilidad en la enzima, lo cual reconoce como Mediterráneo. La mutación A esta altura es importante destacar que puede tener consecuencias menores en la provoca una actividad enzimática muy baja existen reportes donde desordenes (o mayoría de las células del cuerpo, que y presenta una afinidad aumentada por su rasgos) concomitantes exacerban la poseen el ciclo del ácido cítrico para obtener sustrato (clase V). Existen varios cambios condición. Con respecto al ejercicio, se NADP+ (así como el gen G6PD en su aminoacídicos que presentan el fenómeno puede citar el caso clínico de un hombre de núcleo que pueden transcribir a placer), de una afinidad incrementada de la enzima 34 años portador para anemia de células pero los eritrocitos que carecen de por su sustrato (NADP+), lo que apunta falciformes y afectado por deficiencia de alternativas y núcleo para producir más hacia una optimización de la función G6PD, que desarrolló, tras una sesión de enzima se ven comprometidos y mermados enzimática en la afinidad normal de G6PD ejercicio vigoroso y en menos de 24 horas, en su vida media.
(i.e., es claro que menos actividad malestar general y mialgia. Recibió atención enzimática es desventajoso y esta puede hospitalaria tras 24 horas del ejercicio. El • Entre los aminoácidos 380 y 410 existe un ser provocada tanto por una mayor afinidad individuo desarrolló una severa hemólisis conglomerado notable de mutaciones por la al sustrato como por una menor afinidad al oxidativa y rabdomiólisis. Ciertamente la severidad de los cuadros a los que se sustrato). La KmG6P normal es óptima, si es hemólisis aguda se ha presentado asocian (fenotipos severos de clase I). Esta mayor o menor, existe actividad enzimática acompañando y complicando diferentes región es crucial para la formación estable disminuida.7, 10, 13 escenarios clínicos, como en cetoacidosis de la molécula dimérica por medio de diabética, hipoglucemia e infarto agudo al enlaces no covalentes.7 Como se describe en la clasificación de la miocardio con tamponamiento pericárdico. ONU, algunas variantes de G6PD producen El embarazo es una situación que se sabe África presenta una alta prevalencia de anemia hemolítica hereditaria no no produce, por sí misma, episodios mutaciones en el gen G6PD. Una variante esferocítica. La hemólisis crónica que hemolíticos en estos individuos.7, 17enzimática inocua común en África se producen estas variantes es en cierta forma denomina G6PD A+ (la porta alrededor del compensada por un ligero aumento en su ANEMIA HEMOLÍTICA
20% de los varones africanos). La forma actividad. Aún existen incógnitas en este INDUCIDA POR
normal de la enzima se denomina G6PD B. fenómeno.10 La sustitución aminoacídica Asn126Asp ha sido identificada y confirmada con el hallazgo de la mutación 376 A→G -ésta se Desde que a mediados del siglo pasado se localiza en el exón 5. Esto trae como descubrió que la primaquina (30 mg/día) La gran mayoría de los individuos que consecuencia que la variante deletérea más provocaba hemólisis en algunos individuos, padecen de deficiencia de G6PD son común en África sea G6PD A- (alrededor principalmente de ascendencia africana, un asintomáticos. Incluso, uno podría pensar del 11% la portan), que presenta una gran número de otros medicamentos y que los ejercicios extenuantes podrían no actividad entre el 10 y 15% de la actividad sustancias químicas se han identificado como estar recomendados para estas personas, normal de la enzima (clase III). La mutación desencadenantes de hemólisis en individuos pero esto parece no ser un problema, que produce G6PD A- posee, además del con deficiencia de G6PD. Es muy importante cuando menos no para muchos. Es por esto cambio en 376, un cambio en la posición comprender que el fenómeno de hemólisis es que muchas personas que padecen este nucleotídica 202 (G→A; Val→Met), aunque mucho más complejo de lo que podría desorden lo ignoran. Ocasionalmente, esta variante es heterogénea, lo que quiere aparentar a simple vista. Primero tenemos el algunas personas pueden desarrollar decir que más de una mutación puede asunto de la mutación particular que provoca hemólisis aguda, que si es oportunamente generarla. Otras mutaciones descritas la deficiencia. Algunas mutaciones afectan la compensada por el cuerpo mismo, puede incluyen 680 G→T (Arg227Leu) y 968 T→C cantidad de enzima, mientras que otras inclusive pasar desapercibida por el afectan la calidad de la enzima. Aunado a Descargado de www.lister.com.mx por Q.F.B. Sergio Antonio Salazar Lozano M. en C., Editado el 13 de Agosto de 2014. Para uso personal. No utilizar sin permiso.
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Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa esto, también debemos asesorar la intravenosa) pueden producir hemólisis si la hemodiálisis se inicia oportunamente, la combinación de mutaciones en las mujeres severa o hasta fatal. La tiosulfona y el mayoría de los pacientes con deficiencia de (cuando cuentan con dos genes G6PD sulfometoxasol producen hemólisis en G6PD que hayan desarrollado falla renal se mutados) y su proporción (recordemos que unos, pero no en otros individuos que recuperarán totalmente. son mosaicos, dos poblaciones eritrocitarias exhiben las mismas mutaciones.10 son expresadas y cada una en una proporción Es importante hacer notar que generalmente estocásticamente determinada; ver la sección La administración de medicamentos las infecciones virales de vías aéreas de Genética), pues cada alelo provocará un hemolíticos en pacientes con deficiencia de respiratorias superiores y del tracto comportamiento enzimático distinto y poseerá G6PD es seguida, típicamente de 24 a 72 gastrointestinal provocan hemólisis más un peso específico determinado y único. Y no horas, con hemólisis e ictericia. La hemólisis severas que sus contrapartes bacterianas. sólo las mutaciones reconocidamente es primordialmente intravascular y Existe también una hemólisis fulminante en deletéreas por sí mismas son importantes, normalmente se asocia con hemoglobinuria. pacientes que se infectan con Rickettsia pues el gen G6PD contiene a su vez Los eritrocitos vistos al microscopio rickettsii que provoca la Fiebre Moteada de polimorfismos, es decir, cambios evidencian la aparición de cuerpos de Heinz y las Montañas Rocallosas.7, 10 nucleotídicos que se presentan con una la hemoglobina cae abruptamente. Días frecuencia mayor al 1% en la población, que después los cuerpos de Heinz desaparecen, generalmente no se relacionan con aparentemente porque el bazo elimina a los enfermedad, pero que pueden modificar el eritrocitos más afectados. Del cuarto al sexto El favismo es una complicación muy seria efecto deletéreo particular cuando lo día, los reticulocitos entran en circulación, de la deficiencia de G6PD, potencialmente acompañan (cuando coexisten en el mismo aunque no ocurre así si el medicamento ha pone en peligro la vida del individuo. El alelo una mutación deletérea y un sido administrado para tratar una infección. La favismo es más común en niños que en hemoglobinuria puede hacerse evidente a adultos. No todos los individuos con simple vista. La anemia empeora hasta el día deficiencia de G6PD desarrollan favismo, Adicionalmente, existen alelos modificantes 7 u 8. De aquí en adelante la hemoglobina algunas mutaciones -aquellas que también (otros genes que se relacionen, en comienza a mejorar de los días 8 a 10. 7, 10 comprometen más la actividad de la este caso, con G6PD), como ocurre con el enzima- confieren una alta susceptibilidad a estatus acetilador del individuo. Una persona HEMÓLISIS INDUCIDA POR
presentar favismo. Sin embargo, hay que particularmente hábil para catabolizar la reconocer que aún en individuos que han región hemolítica de la molécula en cuestión presentado en el pasado reacciones (digamos primaquina), aún y con deficiencia La hemólisis también puede ocurrir en hemolíticas por favismo, la gravedad de las de G6PD, puede tolerar ciertas dosis de un individuos con deficiencia de G6PD durante mismas puede ser muy variable.7, 10 medicamento hemolítico (para este tipo de una infección. Este fenómeno no es extraño, pacientes) que un catabolizador lento no por lo que es importante estar alerta. Qué tan La anemia hemolítica por favismo tolere. Por último, no podemos dejar fuera los severo sea el episodio hemolítico dependerá típicamente ocurre de 24 a 48 horas tras la efectos que el ambiente puede tener en estos –como con la hemólisis inducida por ingesta de las habas. Se espera observar casos, particularmente la administración medicamentos- de numerosos factores. palidez y hemoglobinuria. Invariablemente concomitante de otros medicamentos, se observa ictericia, aunque los niveles de alimentos, suplementos o simplemente Algunos de los factores relevantes son el bilirrubina tienden a ser menores que en agentes del medio en donde se desenvuelve grado de oxidación de los medicamentos aquellos casos en los que la ictericia es el paciente. Por mencionar un ejemplo, un administrados durante la infección, el nivel de provocada por medicamentos o infección. agente que dificulte la eliminación renal de un hemoglobina preexistente, la función hepática La anemia aguda suele ser muy marcada y medicamento con moderado potencial y la edad. Las infecciones más relevantes son en adultos, la falla renal es común (no así en hemolítico, puede facilitar concentraciones las hepatitis infecciosas (incluso la hepatitis niños, aunque también puede ocurrir). Si la intravasculares de éste que rebasen su A), la neumonía y la fiebre tifoidea. La ictericia reacción es vigorosa el paciente puede umbral hemolítico.
normalmente no acompaña a las hemólisis entrar en estado de shock. Es importante por infección, a menos que ésta sea cuidar la dieta de las madres que Algunos medicamentos, como el secundaria a hepatitis infecciosa, cuando es amamantan, la ingesta de habas por parte cloranfenicol, inducen hemólisis sólo en así, la ictericia es bastante marcada. A pesar de madres ha provocado favismo en individuos que cargan con mutaciones muy que pacientes con hepatitis infecciosa pueden lactantes.7, 10 comprometedoras. Existen sustancias, desarrollar falla renal, en pacientes con como el ácido ascórbico, que si se deficiencia de G6PD este fenómeno podría administran en dosis muy altas (para el estar exacerbado por obstrucción tubular de Contrario a lo que muchos piensan, el ácido ascórbico por encima de los 80g vía cilindros de hemoglobina. Afortunadamente, favismo puede presentarse no sólo en Q.F.B. Sergio Antonio Salazar Lozano M. en C.
Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa aquellos individuos con mutaciones que sujeción a estrés, aunque las variantes para evitarse por su potencial para iniciar provocan una gran deficiencia en la deficiencia de G6PD de clase I manifiestan eventos hemolíticos. Si por algún motivo actividad de la G6PD. Aunque muchos una hemólisis más marcada que también deviene hemólisis tras un tratamiento o una individuos G6PD A- normalmente no sufren aumenta aún más bajo estrés. Estos infección en un paciente con un trastorno favismo, algunos casos de favismo han sido pacientes con deficiencia de G6PD que moderado o ligero, la transfusión documentados, lo mismo ocurre para otras manifiestan anemia hemolítica crónca usualmente no es necesaria. En caso de variantes.7, 10 no-esferocítica suelen poseer factores favismo, o en una situación que como ésta agravantes adicionales a su(s) mutacione(s) provoque una hemólisis acelerada, la en el gen G6PD, como pueden ser otras transfusión de sangre total o un paquete anormalidades genéticas como la anemia globular puede ser muy beneficiosa.10 La ictericia neonatal ocurre en algunos diseritropoyética congénita, esferocitosis casos de deficiencia de G6PD, sin que hereditaria, deficiencia de piruvato cinasa o En el caso de infantes que padecen de aparentemente exista incompatibilidad deficiencia de 6-fosfogluconolactonasa, así deficiencia de G6PD con ictericia neonatal, inmunológica. La ictericia se presenta del como con condiciones asociadas el tratamiento recomendado es la primero al cuarto día de edad, temprano o infrecuentes como disfunción granulocítica, fototerapia o la exanguíneo transfusión (el aproximadamente al mismo tiempo que contribuye a la hemólisis al incrementar donante no debe ser deficiente en G6PD). comparado con la ictericia fisiológica la susceptibilidad del individuo a adquirir Aparentemente una dosis única de neonatal y tarde en comparación con la infecciones.7 Sn-mesoporfirina –un inhibidor de aloinmunización de grupos sanguíneos. La oxigenasa hemo- elimina la necesidad de severidad del cuadro es muy variable y el GENERALIDADES DE LAS
kernicterus es una complicación infrecuente ESTRATEGIAS
pero delicada. Como muchos otros Para evitar daños renales en pacientes con desordenes detectados en un tamiz hemoglobinuria es imperativo asegurar un neonatal ampliado, la deficiencia de G6PD buen flujo urinario. 10 Es importante notar que la supervisión de potencialmente puede provocar retraso un equipo multidisciplinario que cuente mental si se desarrolla, en este caso, Los pacientes que padecen de anemia cuando menos entre sus filas con un kernicterus. Al igual que con otros hemolítica no esferocítica secundaria a una hematólogo calificado es imperativo en el desordenes detectados también en un tamiz deficiencia de G6PD normalmente no manejo de un paciente con deficiencia de metabólico neonatal ampliado, este retraso requieren de terapia. Habitualmente la G6PD. La terapéutica detallada de las mental es prevenible.7, 10 remoción del bazo no produce mejoras complicaciones de este trastorno rebasa la significativas. Sólo si la anemia es severa, lo finalidad del presente artículo, por lo que ANEMIA HEMOLÍTICA
cual es inusual, estos pacientes necesitarán sólo se esbozarán los principios que la de transfusiones.10 rigen, y aún éstos están sujetos al buen criterio del médico tratante.
Todos los pacientes con deficiencia de G6PD experimentan hemólisis crónica. Como se ha mencionado antes, las Habitualmente la hemólisis ocurre sólo bajo sustancias contenidas en la Tabla 2 deben Descargado de www.lister.com.mx por Q.F.B. Sergio Antonio Salazar Lozano M. en C., Editado el 13 de Agosto de 2014. Para uso personal. No utilizar sin permiso.
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Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa Tabla 1. Alimentos a Evitar en Pacientes con Deficiencia de G6PD.18,19
• Leguminosas del género Vicia, sustancias (por ejemplo en habas secas estas sustancias (que de cualquier forma particularmente Vicia faba. Hay que ser del 0.01 al 0.1%).
será variable de acuerdo al caso), pero la cuidadosos, ya que además de recomendación es evitarlas.
comercializarse como grano seco, • A pesar de que a la fecha no se han también puede formar parte de harinas. establecido límites para el consumo de • La anilina (fenilamina o aminobenceno) Existen dos moléculas de la familia de las vitamina C, se sabe que ésta posee un es una impureza de ciertos colorantes que pirimidinas: (1) la divicina o umbral por encima del cual puede pueden utilizarse en la industria 2,6-diamino-5-hidroxi-4 (1H)-pirimidinona, desencadenar hemólisis en pacientes con alimentaria (como el sólido amarillo E105 algunas plantas desarrollan una forma deficiencia de G6PD (el cual puede variar que ha sido utilizado en helados y glucosilada, la vicina ó de un paciente a otro pero se establece productos de pastelería) que puede 5-O-D-glucopiranósido. La otra es (2) el alrededor de 1.5g/día). La recomendación interferir con el metabolismo de los isouramilo o 6-amino-5-hidroxi-2,4 es, cuando menos evitar los suplementos eritrocitos. Emitir recomendaciones al (1H,3H)-pirimidinadiona-6-amino-2,4,5-áci alimenticios que la contienen (que además respecto es difícil, ya que de cualquier do pirimidinetriol o 6-aminobarbitúrico, se tienden a suplementarla en altas forma la anilina no se encuentra jamás ha descrito una forma glucosilada, la cantidades) y los alimentos fortificados deliberadamente adicionada a los convicina ó 5-O-D-glucopiranósido. Los con ella, sólo consumirla de sus fuentes productos para consumo humano (es granos frescos o congelados son los más naturales y moderar este consumo para tóxica también en personas sin deficiencia peligrosos, por su alta concentración de mantenerla en alrededor de 1g/día.
de G6PD, aunque alguien con deficiencia vicina y convicina (a menudo superior al de G6PD será más sensible a sus efectos 2% de la materia seca). Los productos de • La quinina debe ser evitada nocivos). Es importante notar que la panadería y algunas sopas secas pueden porque desencadena episodios anilina puede absorberse por la piel o se contener harina de habas. Las semillas y hemolíticos en pacientes con G6PD. puede inhalar, lo que la convierte en un harinas de habas secas poseen un Aunque será incluida en la Tabla 2 (de riesgo pues su exposición podría ser contenido menor de vicina y convicina (de medicamentos), su lugar aquí obedece a laboral (en el caso de la industria, por 0.5 a 1.5%). Variedades de habas con la que existen algunas bebidas que ejemplo) o de otro tipo.
variante vc (gen-vc), poseen contienen derivados de quinina. Una vez concentraciones menores de estas más se desconoce el umbral preciso para Tabla 2. Medicamentos y Sustancias Químicas a Evitar en Pacientes con Deficiencia de G6PD.7,10
• Sulfapiridina • Ácido dimercaptosuccínico • Niridazola (Ambilhar) • Tiazolesulfona • Ácido nalidíxico (NeGram) • Nitrito de isobutilo • Trinitrotolueno (TNT) • Azul de metileno • Nitrofurantoína (Furadantin) • Urato oxidasa • Azul de tolouildina Nota: Una lista exhaustiva y en constante
• Fenazopiridina (Pyridium) revisión puede consultarse en: http://ww- • Fenilhidrazina • Sulfacetamida • Furazolidona (Furoxona) • Sulfanilamida • Glibenclamida • Sulfametoxasol Algunos Sitios Web de Interés Para Pacientes y sus Familiares.
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Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa Caja TATA: Una secuencia consenso nucleotídica corta, compuesta por timinas
Pares de Bases: Unidad común de distancia utilizada en el DNA que representa
y adeninas, a la que se une la proteína de unión a TATA (un factor de un segmento de 1 base apareada con su base complementaria (adenina/timina transcripción), que se localiza entre -30 y -25 pb del inicio de la secuencia ó guanina/citocina).
transcrita. La caja TATA es una de varias secuencias promotoras existentes.
Potenciador: Región de DNA que activa a distancia la utilización de un
Exón: Una secuencia de DNA que codifica para la producción de la proteína
promotor. Se dice que posee acción Cis, que quiere decir que se encuentra génica. Cada exón se encuentra separado del siguiente por intrones. Cada exón físicamente localizado en mismo cromosoma que el promotor (y por codifica para porciones específicas de la proteína, esta característica posee consiguiente el gen) que activa. importantes implicaciones, por ejemplo, en la evolución.
Promotor (o secuencia promotora): Región de un gen sobre la cual
Intrón: Una secuencia de DNA que no codifica para proteínas (cada intrón se
interactúan los factores de transcripción para promover o inhibir la transcripción encuentra en medio de dos exones dentro de un mismo gen), pero que, sin embargo, es inicialmente copiada a RNA, pero eliminada antes que el mRNA salga a través de un poro nuclear a ser transcrito por los ribosomas.
RNA mensajero: Una cadena de RNA que es complementaria al gen del cual
es transcrita. Su función es servir de templado para la producción de proteína en Kilo base: Unidad común de distancia utilizada en ácidos nucleicos que los ribosomas.
representa un segmento de 1,000 bases (adenina, guanina, citocina o timina 1. OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man. Creador, Victor A. McKusic; Contribuidor, Ada Hamosh. Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase;
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