Respi 1-06

Tratamiento farmacológico del tabaquismo
SERGIO BELLO S.*, ALVARO FLORES C.** y MAGDALENA BELLO S.** Pharmacotherapy for tobbaco dependence
Currently, tobacco smoking is considered to be a chronic systemic disease that belongs to the group of addictions. Nicotine is the responsible substance of this dependence, producing a variety of disorders at the central nervous system, mainly through a raise of the dopamine levels. Tobacco dependence treatment has two main branches: psychosocial and pharmacological. Nicotine replacement therapy, Bupropion and Varenicline have been approved by the FDA as first-line treatments for nicotine dependence. There are some second-line drugs, such as Clonidine and Nortriptyline that have shown less efficacy and more adverse effects. Currently there are many other drugs in research, such as antinicotine vaccine and Rimonobant, that will probably be available for its use in the coming years. The current review analyzes the pharmacological choices existing today for treating tobacco dependence and those coming in the future. Key words: Smoking, nicotine, drug therapy, tobacco use disorder.
Actualmente se considera que el tabaquismo es una enfermedad crónica sistémica, pertenecien- te al grupo de las adicciones. La nicotina es la sustancia responsable de esta dependencia, produ- ciendo una serie de alteraciones en el SNC, principalmente mediante el aumento de dopamina. El tratamiento del tabaquismo incluye dos componentes: psicosocial y farmacológico. Hasta la actuali- dad, la FDA ha aprobado 3 medicamentos que han demostrado ser eficaces: Terapia de reemplazo de Nicotina, Bupropión y Vareniclina. Además existen drogas de segunda línea, como la Clonidina y Nortriptilina, menos eficaces y con mayores efectos adversos. Actualmente, hay muchos otros medicamentos en investigación, entre otros la Vacuna antinicotina y el Rimonobant, que probable- mente estarán disponibles para su uso en los próximos años. En este artículo se analizan las alternativas farmacológicas existentes hoy en día para el tratamiento del tabaquismo y lo que podría venir en el futuro. Palabras clave: Tabaquismo, adicción, nicotina, farmacoterapia.
Es por ello que es considerado como una prioridad para la salud pública nacional el con- El consumo de tabaco en Chile se ha conver- trol de su consumo. El Ministerio de Salud ha tido en uno de los factores de riesgo más im- planteado la necesidad de la disminución de portantes de enfermedad y muerte, estimándose prevalencias dentro de los objetivos sanitarios7 como factor causal de 15.000 muertes anuales, para el año 2010, tanto en adultos como en que constituyen el 17% de todas las muertes1.
Estas cifras están condicionadas porque en el El tabaquismo es la principal causa de diver- país existe una alta prevalencia de consumo, sas enfermedades respiratorias y uno de los prin- tanto en adultos2-4 como en jóvenes5 teniendo el cipales factores de riesgo de enfermedad cardio- triste récord de ser el país de las Américas con vascular, cáncer y de muchas otras patologías8.
el más alto consumo entre los jóvenes6.
En el año 2000, las muertes relacionadas con el Instituto Nacional del Tórax.
** Internos de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile.
Rev Chil Enf Respir 2008; 24: 127-137 S. BELLO S. et al.
tabaquismo en el mundo fueron alrededor de dentro del Manual diagnóstico y estadístico de 4,8 millones, cuyas principales causas fueron los trastornos mentales (DSM IV) de la American en orden de frecuencia: enfermedades cardio- Psychiatric Association12. Según esta clasifica- vasculares, EPOC y cáncer pulmonar9. Se ha ción, la dependencia a la nicotina se diagnostica visto que los fumadores mueren en promedio por la presencia de 3 ó más de los siete criterios 10 años antes que los no fumadores y que la propuestos (Tabla 1), durante un período conti- cesación a los 60, 50, 40 ó 30 años aumenta la nuo de 12 meses, produciendo un deterioro o expectativa de vida en 3, 6, 9 ó 10 años respec- malestar clínicamente significativo. A su vez se específican los criterios para el diagnóstico de Este artículo tiene una primera parte sobre la abstinencia de nicotina (Tabla 2). La Clasifi- las bases de los mecanismos de adicción al ta- cación Internacional de Enfermedades (CIE-10) baco y luego, una segunda parte con enfoque de la Organización Mundial de la Salud tam- clínico, que incluye aspectos generales del tra- bién incluye el tabaquismo dentro de los "Tras- tamiento y una revisión de las terapias farmaco- tornos mentales y del comportamiento debidos lógicas disponibles hoy en día.
al consumo del tabaco", en la sección F17, cu- yos criterios son muy similares a los del DMS IV (en vez de 7 criterios se condensan en 5 y se Tabaquismo, enfermedad adictiva crónica
agrega un sexto en relación al deseo intenso por consumir la sustancia)13.
Desde 1988, año en que se publicó el Infor- El origen de la adicción es multifactorial, im- me del Cirujano General titulado "Adicción a la plicando factores biológicos, genéticos, psicoló- Nicotina"11 existe sólida evidencia de la condi- gicos y sociales. Las manifestaciones clínicas ción adictiva del consumo de tabaco. Las prin- dependen de las características individuales de cipales conclusiones de ese informe fueron que personalidad de cada individuo, así como de las el tabaco es adictivo, que la nicotina es la droga circunstancias socio-culturales que lo rodean.
que causa la adicción y que el proceso psicofar- El principal síntoma es la necesidad imperiosa o macológico involucrado en esta adicción es si- compulsiva de volver a consumir la sustancia milar al de otras drogas, tales como la heroína o para experimentar la recompensa que produce y la cocaína.
para evitar el síndrome de abstinencia.
En la actualidad se considera que el tabaquis- Si bien, el tabaco contiene miles de sustan- mo es una enfermedad crónica sistémica que cias, es la nicotina la que más frecuentemente pertenece al grupo de las adicciones, clasificada se asocia con la dependencia. La nicotina es una Tabla 1. Criterios DSM-IV de dependencia
Tabla 2. Criterios DSM-IV del Síndrome de
a la nicotina
abstinencia de nicotina
1. Tolerancia: disminución del efecto con una canti- 1. Consumo de nicotina durante al menos algunas se- dad constante de la sustancia, con necesidad de cantidades crecientes de la sustancia para conse- 2. Interrupción brusca o disminución de la cantidad guir el efecto deseado de nicotina consumida, con al menos 4 de los si- 2. Abstinencia: aparición de un síndrome de absti- guientes síntomas en las 24 horas siguientes: nencia característico ante la falta de la sustancia a. Ánimo disfórico o depresivo 3. Fumar cantidades mayores o por un período más c. Irritabilidad, frustración, ira largo que el que se desea 4. Deseo persistente de fumar e intentos fallidos para e. Dificultades de concentración disminuir o interrumpir el consumo g. Disminución de la frecuencia cardíaca 5. Utilizar considerables períodos de tiempo en acti- h. Aumento del apetito o del peso vidades relacionadas con la obtención o el consu- 3. Los síntomas provocan un malestar clínicamente significativo o un deterioro social o laboral del in- 6. Reducción de actividades sociales, laborales o re- creativas por fumar 4. Los síntomas no se deben a una enfermedad médi- 7. Continuar fumando a pesar de tener conciencia del ca ni se explican mejor por la presencia de otro daño que ocasiona a la salud Rev Chil Enf Respir 2008; 24: 127-137 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL TABAQUISMO droga psicoactiva generadora de dependencia, palmente a receptores del área tegmental ven- con conductas y alteraciones físicas específi- tral, que tiene proyecciones hacia el núcleo cas, que conduce a que el adicto fume, a pesar accumbens, donde se libera dopamina en el es- de conocer o experimentar las consecuencias pacio extra-sináptico. Esto constituye el sistema negativas para su salud.
dopaminérgico mesolímbico, que tiene aferencias Estructuralmente, la nicotina es una amina hacia la corteza frontal, estriada e hipocampo, y terciaria. Su absorción es principalmente a nivel que corresponde al circuito de recompensa- alveolar, siendo ésta muy rápida, por la gran reforzamiento del cerebro. Por la liberación de superficie de contacto de los alvéolos y la diso- la dopamina en el núcleo accumbens se produce lución de la nicotina en fluidos con pH fisiológi- la sensación de placer y bienestar, lo que deter- co. En forma minoritaria se absorbe en la mu- mina la dependencia física14.
cosa bucal, donde es dependiente del pH, ya 2. Incremento del número de receptores nico- que el humo de los cigarrillos es ácido (pH 5,5) tínicos funcionales ("up-regulation"): ocurre por y por lo tanto, la nicotina se encuentra ionizada, la exposición crónica a nicotina, lo que conlleva dificultando su absorción.
a un aumento importante de la concentración Después de inhalar el humo, en sólo 9 segun- extrasináptica de dopamina, produciendo sensa- dos, la nicotina llega hasta el cerebro. Luego, ciones más placenteras, lo que está relacionado sus niveles cerebrales declinan rápidamente ya con el reforzamiento y la adicción a nicotina.
que se distribuye en otros tejidos (ganglios au- Se cree que este incremento de los receptores tonómicos, médula suprarrenal y uniones neuro- ocurre como respuesta adaptativa a la desensi- musculares) y se metaboliza en el hígado, por bilización permanente de éstos, contrario a lo enzimas de la familia CYP2A6. Finalmente sus que ocurre con otras drogas adictivas, en que metabolitos se excretan a través del riñón, sien- hay una baja de los receptores. Es posible que la do su vida media de 2 h aproximadamente14.
tolerancia a la nicotina se explique por la persis- La nicotina actúa a través de su unión a los tencia de los receptores en estado de desensibi- receptores nicotínicos de acetilcolina (nAch), cuya estructura corresponde a canales iónicos 3. Sensibilización del sistema mesolímbico: por compuestos por 5 subunidades. Existen alrede- la exposición repetida a nicotina, este sistema dor de 17 subunidades diferentes y la combina- desencadena una respuesta dopaminérgica más ción de éstas le confiere a cada receptor distin- fácilmente, lo cual también está relacionado con tas propiedades. Se ha demostrado que en la el incremento del número de receptores. Con el adicción a la nicotina los receptores α4β2 tie- tiempo, el ritual previo al fumar (abrir la cajeti- nen un papel determinante por su alta afinidad y lla, sacar el cigarrillo, tenerlo en los dedos) es sensibilidad a la nicotina. Están formados por capaz de estimular la producción de dopamina dos subunidades α4 y tres β2 y se ubican prin- en el sistema mesolímbico, incluso sin la pre- cipalmente en el área tegmental ventral (dentro sencia del agonista, lo que actúa como un ele- del circuito de recompensa del cerebro). La mento reforzador15.
subunidad α4 tendría mayor importancia en la 4. Disminución de los niveles de monoami- producción de la sensación de placer al fumar y nooxidasa B (MAO-B): la nicotina u otra sustan- la subunidad β2 en la conducta de autoadmi- cia del humo del tabaco reduce los niveles de nistración asociada a la nicotina15.
MAO-B, que es la enzima encargada de cata- Los receptores nicotínicos pueden estar en 3 bolizar la dopamina en el SNC y otros sitios.
estados: 1) reposo: canal iónico cerrado, que Esto contribuiría a incrementar aún más la dopa- puede abrirse con la unión con el agonista (Ach mina en el SNC14.
o nicotina); 2) activado: se une el agonista y el Son muchos los factores psicofarmacológicos canal se abre, produciéndose un flujo de iones que contribuyen a la adicción a la nicotina. Si de Na+ hacia el interior, induciendo una depo- bien, el sistema dopaminérgico es el que más se larización local; 3) desensibilizado: después de la ha estudiado por su importancia en la recom- activación, se cierra el canal iónico y se hace pensa, es necesario mencionar que la nicotina refractario a la activación (se necesitarían altas también actúa en otros sistemas cerebrales que concentraciones del agonista para activarlo)15.
ayudan a mediar en sus efectos adictivos La nicotina produce una serie de alteraciones (colinérgico, gabaérgico, glutamaérgico, serotoni- en el SNC que explicarían su poder adictivo.
nérgico, noradrenérgico, opiáceo y endocanna- Estos efectos son: binoide)16. Los avances que se logren en el tema, 1. Aumento de dopamina en el núcleo serán de gran utilidad en el futuro para el pro- accumbens: en el SNC la nicotina se une princi- greso de la farmacoterapia de esta adicción.
Rev Chil Enf Respir 2008; 24: 127-137 S. BELLO S. et al.
Tratamiento del tabaquismo
reducción de efectos reforzantes y la produc- ción de ciertos efectos previamente buscados En la actualidad existe consenso que las in- en los cigarrillos (relajación, facilitación del en- tervenciones de cesación del tabaquismo deben frentamiento de situaciones estresantes, etc)18.
tener dos componentes: tratamiento psico-social El uso de la TRN debe comenzar el día en que y tratamiento farmacológico. Ambos deberían se deja de fumar.
incluirse en el apoyo a cualquier persona que Algunos efectos adversos son comunes a to- solicite ayuda para dejar de fumar.
dos los productos de TRN, siendo los más fre- Las estrategias psico-sociales, que mayori- cuentes mareos, náuseas y cefalea. Las contra- tariamente tienen un enfoque cognitivo-con- indicaciones comunes a toda TRN son enfer- ductual, están destinadas a que el fumador re- medades cardiovasculares graves, arritmias car- conozca su adicción, sus características perso- díacas severas, hipertensión arterial no contro- nales, modifique pautas de comportamiento, de- lada y accidente vascular encefálico reciente19.
sarrollando estrategias y habilidades para lograr Existen distintas formulaciones de reemplazo y mantenerse en abstinencia, lo que habitual- de nicotina, que pueden ser usadas en forma mente significa cambiar rutinas y estilos de vida, aislada o asociadas con otros medicamentos.
es decir aprender a "vivir sin tabaco".
Las estrategias psico-sociales constituyen el 1. Chicle de nicotina
componente más importante de los tratamientos Corresponde al método de TRN más estudia- para dejar de fumar, en cualquiera de sus for- do y ampliamente usado desde los años 80s20.
mas (terapias individuales o grupales, líneas te- Actualmente en EEUU está disponible en diver- lefónicas, materiales de autoayuda, etc), ya que, sos sabores (menta, naranja y fruta) y en formu- como se ha dicho previamente, el tabaquismo laciones de 2 y 4 mg, esta última dosis reco- es una adicción con aspectos psicológicos y mendada para fumadores de más de 25 cigarri- conductuales, además del componente físico de llos/día. En Chile, existe sólo la presentación adicción a la nicotina17.
con sabor a nicotina de 2 mg, A continuación nos referiremos en más pro- Si bien los niveles plasmáticos alcanzados son fundidad al tratamiento farmacológico, tema en relativamente bajos comparados con el cigarri- cual ha habido importantes avances en los últi- llo, se ha comprobado como un método efecti- vo para la dependencia del tabaco21.
Los pacientes deben ser instruidos para mas- ticar el chicle hasta que se sienta un leve sabor Farmacoterapia del tabaquismo
a pimienta, indicando la liberación de nicotina.
En ese momento se debe mantener en la boca Hasta la actualidad, la FDA (Food and Drug sin masticar, para luego de algunos minutos vol- Administration de EE.UU.) ha aprobado el uso ver a hacerlo. No debiera ser usado junto a de 3 tipos de medicamentos en el tratamiento bebidas o comidas ácidas, ya que el pH ácido para dejar de fumar: Terapia de Reemplazo de disminuye la absorción de nicotina en la mucosa Nicotina (TRN), Bupropión y Vareniclina. Hay otros dos medicamentos, que aunque no están Hay dos formas de indicar chicles: por hora- aprobados por la FDA, se utilizan como drogas rio, en que la dosis inicial recomendada es de un de segunda línea, como son Clonidina y chicle cada 1 a 2 horas por 6 semanas, luego Nortriptilina. Por último hay una serie de nuevas una unidad cada 2 a 4 horas por tres semanas, drogas, en distintas etapas de investigación y y luego 1 chicle cada 4 a 8 horas por tres que abren interesantes vías de desarrollo, que se semanas. Otra alternativa de uso es ad-libitum, describirán más adelante.
es decir, cuantos chicles sean necesarios de acuerdo a la urgencia por fumar y especialmen- I. Terapia de Reemplazo de Nicotina (TRN)
te en situaciones estimulantes para fumar. Sin Los medicamentos más estudiados y usados embargo, se ha observado que con frecuencia para el manejo de la dependencia al tabaco son los pacientes utilizan dosis más bajas que las aquellos que contienen nicotina. Diversos estu- recomendadas, disminuyendo así la efectividad dios clínicos han demostrado que son seguros y de este método.
eficaces, aumentando al doble la tasa de éxito de la terapia conductual.
2. Parches de nicotina
Parecieran ser 3 sus principales mecanismos Los parches de nicotina entregan una dosis de acción: reducción de síntomas de privación, estable de nicotina por 16 a 24 horas. Requiere Rev Chil Enf Respir 2008; 24: 127-137 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL TABAQUISMO poco esfuerzo para su uso, lo que facilita la los parches de nicotina. El resto de los medica- adherencia al tratamiento. Están disponibles en mentos de TRN se denominan como formas dosis de 7, 14 y 21 mg. Se recomienda que activas; ya que dependen de la decisión "activa" aquellos pacientes que fuman más de 10 cigarri- de la persona para utilizarlos. Tienen vida media llos al día comiencen con la dosis de 21 mg/24 corta y producen un peak plasmático de nicoti- horas, siendo esta dosis titulable según respues- na que simula el efecto del cigarrillo, pero de ta clínica o con mediciones seriadas de cotinina menor intensidad21.
(realizadas mientras el paciente aún fuma). Se La asociación de un medicamento de entrega ha recomendado usarlos durante 10 semanas, pasiva, más otro producto de entrega activa que disminuyendo las dosis en las últimas 4, aunque permita la autoadministración en los momentos muchas veces se necesitan períodos de trata- de urgencia por fumar, ha permitido potenciar miento más largos.
el efecto de cada uno por separado26,27. La com- El efecto adverso más frecuente es irritación binación de productos más usada es la de par- localizada de la piel. El uso del parche durante la che más chicle administrado ad-libitum.
noche pareciera tener la ventaja de disminuir la urgencia por fumar matinal, pero podría aumen- 5.3 Reducción de consumo tar el riesgo de tener trastornos del sueño, sobre Una estrategia para fumadores no motivados todo sueños vívidos y pesadillas. En estos pa- en la actualidad o que se sienten incapaces de la cientes se recomienda retirar el parche al acos- cesación completa, es el uso de TRN como parte de una estrategia de "reducción de consu- mo". Esto consiste en estimular al fumador a 3. Spray nasal de nicotina
disminuir el consumo a la mitad, utilizando mé- El spray nasal libera nicotina directamente en todos de entrega activa. Si después de 3 meses la mucosa nasal. Dentro de las TRN, es el mé- no ha bajado el consumo, se suspende la TRN.
todo que más rápidamente reduce los síntomas Si éste ha disminuido, se continúa hasta por 1 de privación24. Se usa un puff en cada fosa año, poniendo como meta los 6 meses para abs- nasal, liberando en total 1 mg de nicotina.
4. Inhalador de nicotina
Se trata de un producto diseñado para satis- El bupropión fue el primer fármaco no nico- facer las necesidades del ritual mano-boca. Con- tínico aprobado para el tratamiento del tabaquis- siste en un dispositivo que contiene un cartridge mo. Es un antidepresivo monocíclico que actúa o cartucho de nicotina y un sistema vaporizador inhibiendo la recaptación de noradrenalina (NA) que se usa en la boca. Este no es un verdadero y dopamina (DA) en determinadas áreas del ce- inhalador, ya que la nicotina prácticamente no rebro. Aún no se conoce cómo actúa exacta- llega hasta los alvéolos.
mente para el abandono del tabaquismo, pero se Estas dos últimas formas de TRN, además cree que es en parte por su efecto en los niveles del losenge (comprimido que se debe disolver de DA y NA29. Al disminuir la actividad de las en la boca), no están disponibles en Chile.
neuronas dopaminérgicas, se desactiva el cir- cuito de recompensa y por lo tanto disminuye el 5. Nuevas formas y usos de la TRN
deseo de fumar. Además, al disminuir la activi- 5.1 Chicles de liberación rápida dad de las neuronas noradrenérgicas, se logra- Método de rápida liberación de nicotina, vía rían disminuir los síntomas de abstinencia, ya mucosa oral, de reciente aparición. Se diferen- que se cree que el origen de estos síntomas es cia del chicle convencional en lograr un alivio el aumento de la actividad de las neuronas más rápido y completo de los síntomas de pri- liberadoras de NA en el locus coeruleus. Otro vación durante los primeros 3 minutos de uso25.
mecanismo que contribuiría es que el bupropion Se requieren más estudios de eficacia para su podría ser un inhibidor no competitivo de los empleo de forma masiva.
receptores colinérgicos nicotínicos.
5.2 Formas combinadas de TRN Existen básicamente 2 formas de administra- Se administra por vía oral y se absorbe en el ción de nicotina: pasiva y activa. La forma pasi- tubo digestivo, sin que la ingesta de alimentos va corresponde a la liberación sostenida de ni- interfiera, con una biodisponibilidad de al menos cotina durante el día, sin presentar un peak un 87%. Se metaboliza en el hígado por el plasmático marcado, como actúan, por ejemplo citocromo P450 (isoenzima CYP2B6), dando lu- Rev Chil Enf Respir 2008; 24: 127-137 S. BELLO S. et al.
gar a su metabolito activo principal, que es el fumar. Los primeros 5-7 días se administra una hidroxibupropion, cuya concentración máxima dosis de 150 mg en la mañana y luego se puede plasmática se alcanza a las 6 horas de su admi- añadir la segunda dosis de 150 mg 8 horas des- nistración. La eliminación se produce principal- pués de la primera (para evitar el insomnio). La mente a través de la orina, con una vida media duración recomendada del tratamiento es 7-9 de 21 horas aproximadamente30.
semanas. Si aparecen efectos secundarios pue- de disminuirse la dosis a 150 mg/día.
Se debe usar con precaución en pacientes La eficacia de bupropion para dejar de fumar con mayor riesgo de convulsiones: abuso de está claramente demostrada. Un meta-análisis re- alcohol o cocaína, o uso de otros fármacos ciente, que incluyó 12 ensayos clínicos rando- como antipsicóticos, antidepresivos, teofilina, tra- mizados, demostró un odds ratio (OR) de 1,56 madol, quinolonas, corticoides sistémicos o anti- (IC95% 1,1-2,21) a los 12 meses en compara- histamínicos sedantes. En pacientes adultos ma- ción con placebo31.
yores y/o con insuficiencia hepática o renal o En relación a la disminución de las recaídas diabetes, también se debe tener precaución, usan- por la prolongación del tratamiento (1 año ver- do menores dosis que las habituales (150 mg/ sus 7 semanas), se ha visto un efecto limitado, ya que retrasa las recaídas pero no mejora las Se ha visto que por el uso concomitante de tasas de abstinencia a largo plazo30. También se bupropion y parches de nicotina hay un aumen- ha demostrado que el bupropion reduce el au- to de la incidencia de hipertensión arterial, por mento de peso que ocurre al dejar de fumar y lo que se debe tener cuidado con esta asocia- que alivia los síntomas de abstinencia, como el ción en pacientes que tienden al alza de su pre- mal humor, ansiedad, dificultad de concentra- ción, tristeza y deseo de fumar32.
Está contraindicado su uso en pacientes con A pesar de que el bupropion es eficaz para el antecedentes de convulsiones, tumor del SNC, tratamiento del tabaquismo en fumadores con o bulimia, anorexia o trastorno bipolar (en estos sin depresión, se cree que los pacientes con últimos se puede precipitar un episodio maniaco).
depresión o trastornos de ansiedad se podrían También está contraindicado usarlo junto a beneficiar más con bupropion que con otro tipo inhibidores de la MAO, ya que la toxicidad agu- de medidas29.
da de bupropion se potencia con estos fármacos, produciendo agitación, cambios psicóticos y con- La dosis recomendada de 300 mg/día es ge- No se recomienda administrarlo en el emba- neralmente bien tolerada. Aproximadamente un razo ni lactancia, ya que puede atravesar la ba- 10% de los pacientes deben suprimirlo por los rrera placentaria y se puede excretar en la leche Los efectos más frecuentes son insomnio (fre- cuencia de un 30-45% de los que usan 300 mg/ día), sequedad de boca (5-15%) y náuseas.
Otros efectos secundarios más graves que se Vareniclina es un agonista parcial de los re- pueden observar son las convulsiones y reac- ceptores nicotínicos de acetilcolina α4β2, re- ciones de hipersensibilidad, cada uno con una cientemente aprobado por la FDA para el trata- incidencia de 0,1%. Las convulsiones probable- miento del tabaquismo. Está disponible en Chile mente están relacionadas con la dosis y apare- desde Abril de 2007 y se ha convertido en una cen más frecuentemente en personas que pre- alternativa atractiva, no sólo por su novedoso sentan alguna predisposición o en pacientes con mecanismo de acción, sino también por su alta insuficiencia hepática o renal. Se han descrito eficacia y buena tolerancia reportada en varios casos de hipersensibilidad retardada y de reac- Recomendaciones de uso:
La dependencia a nicotina se debe en parte a Bupropion está recomendado como fármaco su actividad agonista en los receptores nicotí- de primera línea en el tratamiento del tabaquis- nicos α4β2. Al ser estimulados, se produce li- mo32. La dosis máxima recomendada es de 150 beración de dopamina en el núcleo accumbens, mg dos veces al día, comenzando una o dos neurotransmisor que produce los efectos pla- semanas antes de la fecha fijada para dejar de centeros buscados por el fumador. Cuando éste Rev Chil Enf Respir 2008; 24: 127-137 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL TABAQUISMO deja de fumar, la ausencia de nicotina disminuye • Otros efectos los niveles de dopamina, produciendo urgencia Vareniclina disminuye los deseos de fumar en por fumar ("craving"), un importante contribu- forma significativamente mayor que placebo, aun- yente para las recaídas.
que su efecto en síntomas de privación es me- Diversos estudios sugieren que al estimular nos consistente. Vareniclina tiene otros efectos estos receptores con un agonista parcial como al compararlo con placebo: disminuye el can- la vareniclina, aumentarían los niveles de dopa- sancio, el insomnio y los efectos reforzantes del mina, aliviando los síntomas de privación. Ade- más, la unión competitiva con los receptores α4β2, bloquearía al menos parcialmente la acti- vación dopaminérgica provocada por la nicotina El efecto secundario más frecuente son las en caso de recaída. Este doble mecanismo sería náuseas, alcanzando un 34,9%39; sin embargo, el responsable de la eficacia de la vareniclina en la mayoría de los casos, son leves a modera- como tratamiento del tabaquismo34.
das y disminuyen en el tiempo. La discontinua- Se ha observado además que este nuevo me- ción de vareniclina por efectos adversos es dicamento, al no ser metabolizado en el citocromo 10,5%, comparado con 12,6% y 7,3% en los P450, no altera la farmacocinética de varios me- grupos de bupropion y placebo, respectivamen- dicamentos (TRN, bupropión, warfarina, digo- xina, cimetidina, y metformina) convirtiéndolo Además se ha observado un aumento de peso en un medicamento seguro35.
de 2,89 kg en promedio, versus un 1,8 y 3,1 kg en los grupos de bupropion y placebo respecti- vamente39. Estos resultados sugieren que el au- • Tasa de abstinencia mento de peso es consecuencia de dejar de fu- La eficacia de la terapia de 12 semanas con mar, más que este relacionado con vareniclina vareniclina 1 mg 2 veces al día para el trata- per se.
miento del tabaquismo, fue comparada con bupropion 150 mg 2 veces al día y placebo en Recomendaciones de uso
2 estudios randomizados, multicéntricos, en fase La dosis recomendada es 1 mg dos veces al día, después de las comidas. El tratamiento de- En ambos estudios, a las 12 semanas aque- biera empezar una semana antes de la fecha llos participantes del grupo de vareniclina logra- programada para dejar de fumar. La vareniclina ron tasas de abstinencia continua significativa- debiera ser titulada durante una semana, usando mente mayor que en los otros grupos. Los re- dosis progresivamente mayores hasta lograr la sultados fueron similares en ambos trabajos con dosis objetivo. Con este esquema, la incidencia un OR de 1,9 para vareniclina versus bupropion de náuseas disminuye significativamente34.
(p < 0,001) y un OR de 3,9 para vareniclina La duración recomendada es de 12 semanas, versus placebo (p < 0,001).
y para aquellos que logran abstinencia durante A largo plazo (semana 52), la tasa de absti- ese período podrían recibir vareniclina por otras nencia fue significativamente mayor con vareni- 12 semanas extras, lo que aumentaría las proba- clina que con bupropion en uno de los estudios bilidades de mantener la abstinencia a largo pla- (OR 1,8; IC 95% 1,2-2,6; p = 0,004), pero no en el otro (OR 1,5; IC 95% 1,0-2,2, p = 0,05).
A modo de resumen, en la Tabla 3 se presen- En ambos estudios vareniclina fue superior a pla- tan los medicamentos aprobados por la FDA.
cebo (OR 3,1 y OR 2,7, ambos con p < 0,001).
IV. Otras drogas para el tratamiento del
Mantención de abstinencia Un estudio multicéntrico38 incluyó 1.210 fu- madores que recibieron vareniclina por 12 se- manas y que lograron abstinencia durante este Es un agonista α2 noradrenérgico. En un meta período. Luego fueron randomizados en 2 gru- análisis reciente de 6 ensayos clínicos randomi- pos; en uno se siguió usando vareniclina y en el zados, comparando clonidina y placebo se ob- otro placebo, durante 12 semanas más. La tasa servaron mayores tasas de cese de tabaco en el de abstinencia a las 52 semanas, fue mayor en primer grupo. Sólo uno de los estudios mostró el grupo que recibió vareniclina por 24 sema- valores estadísticamente significativos, cuyo OR nas, con un OR de 1,34 (IC 95% 1,06-1,69, es comparable con cualquier TRN (OR 1,89, IC 95%: 1,3-2,7)40.
Rev Chil Enf Respir 2008; 24: 127-137 S. BELLO S. et al.
Tabla 3. Características de los principales medicamentos para el tratamiento del tabaquismo,
aprobados por la FDA
Mecanismo de acción
OR (IC 95%)
Reducción de síntomas de privación y de efec- tos reforzantes; pro- ducción de efectos bus- cados previamente en Simula ritual oral, Mejor adherencia, Irritación local, niveles estables de trastornos del sueño Simula ritual oral, Irritación de boca y Spray nasal Simula ritual oral, Irritación local, Mediado por mecanismos noradrenérgicos y/o Insomnio, boca seca adversos, previene Agonista parcial de los 3,1 (2,0 - 4,9) y Reduce síndrome de receptores nicotínicos privación y efectos α4β2; además bloquea la reforzantes del tabaco acción de la nicotina FDA: Food and Drug Administration de EE.UU. TRN: Terapia de reemplazo de nicotina. Modificado de Keating34 Los efectos adversos más observados son Para finalizar se revisará la vacuna antinicotina sequedad de boca (25-40%), sedación (12-35%), y el rimonabant, cuyos estudios en desarrollo, hipotensión (15%) y constipación (10%)41.
podrían aportar novedades en los próximos años.
En general, la clonidina no es tan efectiva como la TRN en el tratamiento del tabaquismo y su alta tasa de efectos adversos limita su uso.
La vacuna antinicotina induce producción de anticuerpos anti-moléculas de nicotina, evitando el cruce de ésta por la barrera hematoencefálica Antidepresivo tricíclico que bloquea la recap- y disminuyendo su tasa de metabolismo. Estu- tura de noradrenalina y serotonina, mejorando dios en animales han mostrado una reducción así síntomas de privación y síntomas depresi- del 65% de la nicotina que alcanza los recepto- vos post-cesación. Distintos estudios han de- res nicotínicos cerebrales y una disminución sig- mostrado que es dos veces más efectivo que nificativa de la cantidad de dopamina producida placebo (OR = 2,79, IC 95%: 1,7-4,5)42. Sin por la estimulación por nicotina45.
embargo, un estudio comparativo reciente de Existen tres compañías que están desarro- nortriptilina y bupropion mostró superioridad sig- llando las vacunas (Xenova, Nabi y Cytos), cu- nificativa de bupropion (42 versus 31% de abs- yos estudios en fase 2 no han concluido, por lo tinencia a los 6 meses)43. Los efectos secunda- que la evidencia es limitada. Los resultados de rios más frecuentes son sequedad de boca y estudios en fase 1 sugieren que estas vacunas constipación, que se presentan en alto número son seguras, bien toleradas e inmunogénicas46.
de pacientes44.
El estudio de Cytos reportó que la eficacia de Con los avances en el conocimiento de la la vacuna dependía de la respuesta inmunogénica neurofarmacología de la nicotina en los últimos del fumador; en el grupo de vacuna versus años se están desarrollando y estudiando nue- placebo no se observaron diferencias significati- vos medicamentos de efectividad variable, algu- vas, pero al realizar un estudio por subgrupo se nos de los cuales se muestran en la Tabla 4.
encontró una alta tasa de éxito en los pacientes Rev Chil Enf Respir 2008; 24: 127-137 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL TABAQUISMO Tabla 4. Otros medicamentos en estudio para el tratamiento del tabaquismo
Pocos estudios, escasa Toxicidad hepática e hipertensión arterial 6 ensayos clínicos (mayoría Efectivo en ciertos grupos Trastornos del sueño, con fluoxetina); no conclu- (deprimidos), previene disminución líbido, náuseas Mayor tasa de abstinencia en gente con altos niveles de síntomas depresivos Más efectivo que placebo sólo en fumadores "livianos" Estudios pequeños y resul- Podría limitar ganancia de Altos efectos adversos tados inconsistentes peso y tratar policonsumo (náuseas, sedación) Un estudio pequeño Podría bloquear síndrome Seguridad a largo plazo de privación y recompensa Dos estudios pequeños, Eficacia sólo asociada a TRN ambos asociados a parche Un estudio con fumadores Efectivo en ciertos subgrupos Sólo estudiado en dependien- (alcohólicos fumadores) I-MAO: Inhibidores de la monoaminoxidasa; ISRS: Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; modificado de Schnoll & Lerman51 con respuesta inmunogénica elevada (57 versus uso de rimonabant como terapia de mantención, el aumento de peso es significativamente menor En el estudio de Nabi, se observó una tasa de que con placebo al cabo de 1 año51.
éxito del 40% en aquellos que recibieron dosis Este fármaco representaría una alternativa de 200 μg, comparado con una tasa de éxito atractiva para aquellos fumadores obesos en quie- < 10% en grupos con menores dosis o placebo48.
nes el aumento de peso al dejar de fumar es un Si bien estos resultados son alentadores, la problema mayor, pero se requieren más estu- evidencia actual es limitada y sacar conclusio- dios para demostrar su real eficacia.
nes sobre la seguridad y eficacia es aún prema- Una línea de trabajo promisoria a largo plazo son los estudios farmacogenéticos de las dro- gas, que permitirían predecir el efecto de los medicamentos en determinados subgrupos de Los receptores canabinoides 1 (CB1) modu- fumadores caracterizados de acuerdo a estudios lan la liberación de dopamina. Según modelos genéticos específicos. Así, medicamentos que animales, un antagonista del receptor CB1, rimo- parecieran no ser útiles en el conjunto de pa- nobant, reduce la auto-administración de nicoti- cientes, sí podrían ser beneficiosos en un sub- na y aumenta las concentraciones de serotonina, grupo de éstos52. A modo de ejemplo, reciente- dopamina y noradrenalina a nivel cortical y en el mente se publicó un estudio53 cuyo objetivo fue núcleo accumbens49. Así, el rimonabant podría evaluar la influencia genética en la respuesta al no sólo atenuar las propiedades reforzantes de tratamiento del tabaquismo con bupropion: los la nicotina, sino también reducir las recaídas.
resultados sugieren que los diferentes polimor- Clínicamente, se han observado diferencias fismos del receptor de dopamina pueden influir significativas pero discretas de rimonabant 20 en la respuesta al tratamiento con bupropion.
mg al día usado durante 10 semanas versus Nuevos estudios, con poblaciones mayores, per- placebo (27,6 versus 16,1% de abstinencia a las mitirán continuar avanzando en esta interesante 42 semanas de seguimiento)50. Además, con el línea de trabajo.
Rev Chil Enf Respir 2008; 24: 127-137 S. BELLO S. et al.
Services, 1988.
12.- AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION.
Después de analizar las alternativas terapéuti- Diagnostic and statistical manual of mental disorders.
4th ed., text revision: DSM-IV-TR. Washington, D.C.: cas existentes hoy en día y de revisar lo que American Psychiatric Association; 2000.
puede venir en los próximos años, al compren- 13.- WORLD HEALTH ORGANIZATION. International derse mejor los mecanismos psico-farmaco- Classification of Diseases, 10th Edn. Geneva, World lógicos de la adicción al tabaco, no podemos Health Organization, 1992.
sino estar muy optimistas en que hoy se pueden 14.- PONCIANO G. Bases científicas de la vareniclina. Guía para la práctica clínica: Sistema para la cesación del ofrecer más y mejores terapias que hace algu- tabaquismo. American College of Chest Physicians, nos años. Los médicos tenemos la obligación de ofrecer apoyo y tratamiento a todo fumador que 15.- FOULDS J. The neurobiological basis for partial manifieste intención de dejar de fumar. Por otra agonist treatment of nicotine dependence: varenicline.
parte, los pacientes pueden y deben solicitar di- Int J Clin Pract, May 2006; 60: 5: 571-6.
16.- GRANDA ORIVE J I. El tabaquismo como enferme- cha ayuda, habiendo hoy mejores expectativas dad adictiva crónica. En: Jiménez-Ruiz CA, Fagerström de éxito para el abandono definitivo de consumo KO (eds). Tratado de Tabaquismo, 2a edición. Madrid.
de tabaco. De esta manera se estará contribu- Ergon 2007; 99-119.
yendo a disminuir en forma significativa las ta- 17.- GUIDELINE PANEL, STAFF AND CONSORTIUM REPRESENTATIVES. The tobacco use and depen- sas de mortalidad producidas por el tabaquismo dence clinical practice guideline. A clinical practice en nuestro país y en el mundo.
guideline for treating tobacco use and dependence. US Public Health Service Report. JAMA 2000; 283: 3244- 18.- HENNINGFIELD J E. Nicotine medications for smo- king cessation. N Engl Med, 1995; 333: 1196-203.
19.- BARTOLOMÉ MORENO B, PÉREZ TRULLÉN A, 1.- MINISTERIO DE SALUD. Departamento de Estadís- CLEMENTE JIMÉNEZ M L. Tratamiento farma- ticas e Información en Salud. 2006. http://deis.minsal.
cológico del tabaquismo: terapia sustitutiva con nico- tina. En: Jiménez-Ruiz CA, Fagerström KO (eds). Tra- 2.- MINISTERIO DE SALUD. Departamento de Epi- tado de Tabaquismo, 2a edición. Madrid. Ergon 2007; demiología y Departamento de Promoción de la Sa- lud. Encuesta Nacional de Calidad de Vida. Octubre, 20.- FIORE MC, BAILEY WC, COHEN SJ et al. Treating Tobacco Use and Dependence. Clinical Practice 3.- MINISTERIO DE SALUD. Departamento de Epi- Guideline. Rockville, MD: U.S. Department of Health demiología. Encuesta Nacional de Salud. Mayo, 2004.
and Human Services, Public Health Service; 2000.
21.- RUSSELL M A H, RAW M, JARVIS M J. Clinical use 4.- CONSEJO NACIONAL PARA EL CONTROL DE ES- of nicotine chewing gum. BMJ 1980; 280: 1599-602.
TUPEFACIENTES (CONACE). Ministerio del Inte- 22.- HURT R D. Treating Tobacco Dependence in a Medical rior. Gobierno de Chile. Sexto Estudio Nacional de Setting: Best Practices. Nicotine Dependence Center, Drogas en Población General de Chile. 1994-2004.
The Mayo Clinic, 2006.
5.- CONSEJO NACIONAL PARA EL CONTROL DE ES- 23.- SHIFFMAN S, ELASH C A, PATON S M, et al.
TUPEFACIENTES (CONACE). Ministerio del Inte- Comparative efficacy of 24-hour and 16-hour rior. Gobierno de Chile. Sexto Estudio Nacional de transdermal nicotine patches for relief of morning Drogas en Población Escolar de Chile 2005. Santiago craving. Addiction 2000; 96: 1185-95.
de Chile. Julio de 2006.
24.- SCHNEIDER N G, LUNELL E, OLMSTEAD R E, 6.- Primer informe Encuesta Mundial sobre tabaquismo FAGERSTROM K O. Clinical pharmacokinetics of nasal en Jóvenes (EMTA JOVEN). Santiago de Chile. 2001.
nicotine delivery. A review and comparison to other Universidad de Chile. Facultad de Medicina. Escuela de nicotine systems. Clin Pharmacokinet 1996; 31: 65- 25.- NIAURA R, SAYETTE M A, SHIFFMAN S, et al.
7.- MINISTERIO DE SALUD. Objetivos Sanitarios y Mo- Comparative efficacy of rapid-release nicotine gum vs delo de Salud para la década 2000-2010. Enero, 2002.
Nicorette in relieving smoking cue-provoked craving.
8.- US DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN (Resumen). Annual Meeting of the Society for Research SERVICES. The health consequences of smoking: A on Nicotine and Tobacco: February 19-22, 2003; New report of the Surgeon General, 2004. www.cdc.gov/ Orleans, LA.
26.- FAGERSTROM K O, SCHNEIDER N G, LUNELL E.
9.- EZZATI M, LÓPEZ A D. Estimates of global Effectiveness of nicotine patch and nicotine gum as mortality attributable to smoking in 2000. Lancet individual versus combined treatments for tobacco 2003; 362: 847-52.
withdrawal symptoms. Psychopharmacology 1993; 10.- DOLL R, PETO R, BOREHAM J, SUTHERLAND I.
Mortality in relation to smoking: 50 years obser- 27.- KORNITZER M, BOUTSEN M, DRAMAIX M, vations on male British doctors. BMJ 2004; 328: THIJS J, GUSTAVSSON G. Combined use of nicotine patch and gum in smoking cessation: a placebo- 11.- US DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN controlled clinical trial. Prev Med 1995; 24: 41-7.
SERVICES. Nicotine addiction: A report of the Surgeon 28.- FAGERSTROM K O, HUGHES J R. Nicotine con- General. Rockville, US Dept. of Health and Human centrations with concurrent use of cigarretes and Rev Chil Enf Respir 2008; 24: 127-137 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL TABAQUISMO nicotine replacement: a review. Nicotine Tob Res 2002; 4 (Suppl 2): S73-9.
42.- PROCHAZKA A V, WEAVER M J, KELLER R T, 29.- CARRERAS J M. Tratamiento farmacológico no FRYER G E, LICARI P A, LOFASO D. A randomized nicotínico del tabaquismo. En: Calvo JR, López A (eds).
trial of nortryptiline for smoking cessation. Arch Intern El Tabaquismo. Madrid. Cometa. 2003.
Med 1998; 158: 2035-9.
30.- RAMOS PINEDO A, OTEEN B. Tratamiento 43.- HAGGSTRÄM F M, CHATKIN J M, SUSSENBACH- farmacológico del tabaquismo: bupropion. En: Jiménez- VAZ E, CESARI D H, FAM C F, FRITSCHER C C. A Ruiz CA, Fagerström KO (eds). Tratado de Tabaquis- controlled trial of nortriptyline, sustained-release mo, 2a edición. Madrid. Ergon 2007; 369-79.
bupropion and placebo for smoking cessation: 31.- WU P, WILSON K, DIMOULAS P, MILLS E J.
preliminary results. Pulm Pharmacol Ther 2006; 19: Efectiveness of smoking cessation therapies: a systematic review and meta-analysis. BMC Public 44.- WAGENA E J, KNIPSCHILD P, ZEEGERS M P.
Health 2006; 6: 300.
Should nortriptyline be used as a first-line aid to help 32.- HENNINGFIELD J E, FANT R V, BUCHHALTER A smokers quit? Results from a systematic review and R, STITZER M L. Pharmacotherapy for Nicotine meta-analysis. Addiction 2005; 100: 317-26.
Dependence. CA Cancer J Clin 2005; 55: 281-99.
45.- MAURER P, JENNINGS G T, WILLERS J, ROHNER 33.- HUGHES J, STEAD L, LANCASTER T. Antide- F, LINDMAN Y, ROUBICEK K, et al. A therapeutic pressants for smoking cessation. Cochrane Database vaccine for nicotine dependence: preclinical efficacy, Syst Rev 2007: CD000031.
and Phase I safety and immunogenicity. Eur J 34.- KEATING G M, SIDDIQUI M A A. Varenicline: a Inmmunol 2005; 35: 2031-40.
review of its use as and aid to smoking cessation 46.- DE GRANDA ORIVE J I. When will the nicotine therapy. CNS Drugs 2006; 20: 945-60.
vaccine be ready? Arch Bronconeumol 2005; 41: 2-4.
35.- POTTS L A, GARWOOD C L. Varenicline: the newest 47.- CORNUZ J, KILINGLER K, MUELLER P. A agent for smoking cessation. Am J Health Syst Pharm.
therapeutic vaccine for nicotine dependence: results 2007; 64: 1381-4.
of Phase I and a randomized Phase II study. Presented 36.- GONZÁLES D, RENNARD S I, NIDES M, ONCKEN at: The American Society of Clinical Oncology.
C, AZOULAY S, BILLING C B, et al. Varenicline, an Orlando, Florida, USA; 2005.
α4β2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, 48.- HATSUKAMI D K, RENNARD S, JORENBY D, vs sustained release bupropion and placebo for smo- FIORE M, KOOPMEINERS J, DE VOS A, et al. Safety king cessation: an randomized controlled trial. JAMA and immunogenicity of a nicotine conjugate vaccine 2006; 296: 47-55.
in current smokers. Clin Pharmacol Ther 2005; 78: 37.- JORENBY D E, HAYS J T, RIGOTTI N A, AZOULAY S, WATSKY E J, WILLIAMS K E, et al. Efficacy of 49.- COHEN C, KODAS E, GRIEBEL G. CB1 receptor varenicline, an α4αβ2 nicotinic acetylcholine recep- antagonists for the treatment of nicotine addiction.
tor partial agonist, vs placebo or sustained-release Pharmacol Biochem Behav 2005; 81: 387-95.
bupropion for smoking cessation:a randomized 50.- DALE L, ANTHENELLI R. Rimonabant as an aid to controlled trial. JAMA 2006; 296: 56-63.
smoking cessation in smokers motivated to quit: results 38.- TONSTAD S, TØNNESEN P, HAJEK P, WILLIAMS from a US multicenter study-STRATUS-US trial.
K E, BILLING C B, REEVES K R, et al. Effect of American College of Cardiology, New Orleáns, USA, maintenance therapy with varenicline on smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 51.- CAHILL K, USSHER M. Cannabinoid type 1 receptor antagonists (rimonabant) for smoking cessation.
39.- ONCKEN C, GONZÁLES D, NIDES M, RENNARD Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul 18; (3): S, WATSKY E, BILLING C B, et al. Efficacy and safety of the novel selective nicotinic acetylcholine 52.- SCHNOLL R A, LERMAN C. Current and emerging receptor partial agonist, varenicline, for smoking pharmacotherapies for treating tobacco dependence.
cessation. Arch Intern Med 2006; 166: 1571-7.
Expert Opin. Emerging Drugs 2006; 11 (3).
40.- GOURLAY S G. Clonidine for smoking cessation 53.- DAVID S P, BROWN R A, PAPANDONATOS G D, (Review). The Cochrane Collaboration. Wiley KAHLER C W, LLOYD-RICHARDSON E E, Publishers (2006): 1-10.
MUNAFÓ M R, et al. Pharmacogenetic clinical trial 41.- GOURLAY S G, BENOWITZ N L. Is clonidine an of sustained-release bupropion for smoking cessation.
effective smoking cessation therapy? Drugs 1995; 50: Nicotine & Tobacco Research 2007; 9, 8: 821-33.
Correspondencia a: Dr. Sergio Bello S.
Instituto Nacional del Tórax JM Infante 717, Providencia E-mail: sbello@torax.cl Rev Chil Enf Respir 2008; 24: 127-137

Source: http://www.serchile.cl/sitio/images/stories/noticiasprensa/farmacotabaquismo.pdf

Jewish american and holocaust literature

ALAN L. BERGER AND New beginnings always occasion reflection on the past. This inexo- rable rule of human behavior applies especially to the cultural realm whereinnovation is in constant, and frequently creative, tension with what hasgone before. Thus, the dawn of the new millennium is an appropriate momentto view two related literary genres, which have to a large extent shapedtwentieth-century literature. Jewish American and Holocaust literature to-gether have confronted, and reflected on, the meaning of being human, theplace of tradition in modernity, the content of Jewish identity, the issue ofmemory, the nature of evil, and the role of God in history. Further, thequestions raised by these genres have both particular and universal reso-nance. Composed against a tumultuous background of great cultural transi-tion and unprecedented state-sponsored systematic murder, this literatureaddresses the concerns of human existence in extremis.

Microsoft word - 1desarrollo-fisico.doc

Selección de lecturas sobre Fisiología del desarrollo Humano Recopilado por: Msc. Leticia Moreno Álvarez Lic. Marlene Escobar Peraza 1. Desarrollo físico. Dr. Gilberto García Batista. 2. Características del desarrollo físico en las diferentes etapas de la vida. Dr. Gilberto García Batista. 3. Procedimientos para la evaluación del desarrollo físico en el escolar